leukotriënen activeren het immuunsysteem na infectie, letsel of contact met allergenen. Hoewel hun rol in ontstekingsprocessen gunstig is om ziekten te helpen bestrijden, kunnen hogere niveaus van deze chemische producten bijdragen aan voorwaarden zoals astma, artritis en allergische reacties. Lees verder voor meer informatie over leukotriënen en hun functie.
Wat zijn leukotriënen?
leukotriënen zijn chemische boodschappers die de immuunrespons krachtig activeren. Deze moleculen worden gevormd door de afbraak van arachidonzuur (AA), Een vetzuurcomponent van celmembranen die fungeert als een voorloper voor een verscheidenheid aan ontstekingschemicaliën.
meer specifiek zet het enzym 5-lipoxygenase (5-LOX) arachidonzuur om in leukotrieen A4 (LTA4) in witte bloedcellen.
afhankelijk van de enzymen die in de cel aanwezig zijn, wordt LTA4 vervolgens omgezet in twee belangrijke typen leukotriënen:
- leukotrieen B4 (LTB4): dit type wordt gevormd in immuuncellen met het enzym LTA4H (neutrofielen en monocyten). Zijn belangrijkste functie is om ontsteking te bevorderen door de productie van ontstekingscellen (neutrofielen) en molecules (cytokines) te activeren, en de cellen aan specifieke weefsels te rekruteren .
- cysteïnylleukotriënen (CysLT): in immuuncellen met het enzym LTC4 synthase (mestcellen en eosinofielen) wordt LTA4 omgezet in leukotrieen C4. Buiten de cellen wordt leukotrieen C4 omgezet in leukotriënen D4 en E4. Deze soorten leukotriënen spannen de luchtwegspieren aan en produceren overtollig slijm tijdens allergische reacties .
Leukotrieenproductie
tijdens ontsteking of weefselletsel wordt arachidonzuur door het enzym cPLA2 uit de celmembranen afgegeven .
het vrije arachidonzuur kan vervolgens worden afgebroken voor de productie van leukotriënen of prostaglandinen .
bron:
Lipoxygenaseroute
De 5-Lipoxygenaseroute
functies van leukotrieen B4 (LTB4)
leukotrieen B4 heeft verschillende functies tijdens ontsteking en immuunafweer.
1) bevordert de migratie van witte bloedcellen
leukotrieen B4 werft witte bloedcellen (neutrofielen, CD4+ T-cellen en CD8+ T-cellen) aan op plaatsen met ontsteking en letsel door binding aan zijn receptor (BLT1) op deze cellen .
als reactie op infecties en allergische reacties geven immuuncellen (mestcellen) leukotriënen af, die witte bloedcellen (neutrofielen en CD8+ T-cellen) aantrekken naar de getroffen gebieden .
2) stimuleert de antimicrobiële afweer
in humane witte bloedcellen stimuleert leukotrieen B4 de aanmaak van moleculen met krachtige antimicrobiële effecten (bijv. α-defensines).
naast het opruimen van bacteriën en virussen, verhogen deze moleculen ook de productie van leukotrieen B4 .
bij muizen die geïnfecteerd waren met influenza A-virus, verminderde leukotrieen B4 significant de hoeveelheid van het virus in de longen door het stimuleren van de afgifte van antimicrobiële eiwitten .
in een klinische studie met 23 gezonde personen verhoogde de toediening van leukotrieen B4 in de neus na 4 uur de aanmaak van myeloperoxidase (MPO) en andere antimicrobiële eiwitten .
bovendien, in celgebaseerde studies, doodden witte bloedcellen (neutrofielen) geactiveerd door leukotrieen B4 effectief verschillende virussen .
in een ander klinisch onderzoek bij 18 gezonde mensen die geïnfecteerd waren met het virus HRV-16, slaagde leukotrieen B4 er echter niet in om de incidentie van verkoudheid en de symptomen ervan na 6 dagen te verminderen .
leukotrieen B4 kan ook fagocytose versterken, of het overspoelen van bacteriën en andere ziekteverwekkende micro-organismen door witte bloedcellen (bijv. macrofagen). Het doet dit door aan zijn receptor op deze cellen te binden en cellulaire signalen te activeren die het proces in werking stellen .
op hun beurt trekken de geactiveerde immuuncellen meer cellen aan die leukotrieen B4 produceren, wat resulteert in meer geactiveerde immuuncellen .
leukotrieen B4 onderdrukt ook de werking van een andere fat messenger (PGE2) bij het blokkeren van fagocytose .
3) bepaalt de duur van de ontstekingsreacties
PPARa is een eiwit dat de aanmaak bevordert van enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van vetzuren en derivaten daarvan, zoals leukotrieen B4. Omdat leukotrieen B4 PPARa activeert, controleert de interactie met dit eiwit de ontstekingsreactie door de duur ervan te verkorten .
4) activeert de immuunrespons
leukotrieen B4 bindt aan zijn receptor (BLT1) op dendritische cellen (witte bloedcellen die vreemde stoffen vangen en verteren). Dit leidt tot de verhoogde productie van IL-12, die nodig is voor de ontwikkeling van th1-immuniteit .
functies van Cysteinylleukotriënen (CysLT)
cysteinylleukotriënen (leukotriënen C4, D4 en E4) zijn vooral bekend om hun krachtige vermogen om de luchtwegen te vernauwen, de slijmproductie te verhogen en zwelling en ontsteking in de longen te bevorderen, wat astmasymptomen verergert.
1) rekruut witte bloedcellen
inhaleren van leukotrieen E4 verhoogde het aantal witte bloedcellen (eosinofielen en neutrofielen) in de slijmvliezen van de luchtwegen na 4 uur bij patiënten met astma .
in een celgebaseerd onderzoek verhoogden de cytokines IL-4 en IL-13 de productie van cysteïnylleukotrieenreceptoren (CysLT1) in menselijke monocyten en longmacrofagen (witte bloedcellen die vreemde en schadelijke stoffen vangen en “Eten”).
receptoren voor cysteïnylleukotriënen zijn ook sterk geconcentreerd in witte bloedcellen (eosinofielen en mestcellen) uit neusweefsels van patiënten met hooikoorts en neusontsteking .
evenzo is de productie van cysteïnylleukotrieenreceptoren (CysLT1) verhoogd in witte bloedcellen van mensen met aspirinegevoelige chronische neusontsteking (rhinosinusitis) .
2) Trigger cytokineproductie
leukotriënen D4 en E4 trigger de afgifte van IL-4 door eosinofielen (witte bloedcellen die virale en parasitaire infecties bestrijden en allergische symptomen veroorzaken). Moleculen die cysteinylreceptoren blokkeren (CysLT1) verhinderen de productie van dit cytokine .
mestcellen (witte bloedcellen die betrokken zijn bij allergische reacties) geven ook verschillende cytokines af, waaronder IL-5 en TNF-α als reactie op leukotrieen C4 en E4 stimulatie .
3) nodig voor het transport en de functie van immuuncellen
leukotriënen C4 en D4 herstelden de migratie van dendritische cellen (witte bloedcellen die vreemde stoffen wegvagen) bij muizen zonder een eiwit dat leukotrieen C4 na synthese buiten de cel transporteert .
bij astmatische muizen veroorzaakte cysteïnylleukotriënen een Th2-respons in de longen door de IL-5-productie uit dendritische cellen te verhogen .
4) bevordert de lekkage van bloedvaten
bij muizen met een tekort aan het enzym dat cysteïnylleukotriënen (LTC4S) maakt of aan receptoren voor cysteïnylleukotriënen (CysLT1), werd de lekkage van bloedvaten met 50% verminderd. Deze resultaten wijzen op de betrokkenheid van cysteïnylleukotriënen bij toenemende lekkage van bloedvaten .
andere functies van leukotriënen
1) versterken de vorming van witte bloedcellen
door binding aan cysteïnylleukotrieenreceptoren (CysLT1) op bloed-en beenmergcellen, stimuleert leukotrieen D4 de vorming van eosinofielen (witte bloedcellen betrokken bij parasitaire en allergische reacties).
bij muizen herstelde de toevoeging van leukotriënen B4, C4 en D4 aan beenmergcellen die eerder werden behandeld met blokkers van de leukotriëenproductie de vorming van verschillende soorten witte bloedcellen .
Cysteïnylleukotriënen kunnen ook de remming van de productie van witte bloedcellen (eosinofielen) door andere ontstekingsmoleculen (prostaglandine E2) neutraliseren .
2) botverlies
botmassa wordt gehandhaafd door een evenwicht tussen botvorming en botverlies. Tijdens botverlies breken cellen die osteoclasten worden genoemd botweefsel af en geven de mineralen, waaronder calcium, af in het bloed. In op cellen gebaseerde studies verhoogde de toevoeging van leukotriënen B4 en D4 aan osteoclasten van vogels de botverliesactiviteit van deze cellen .
bovendien bevorderde leukotrieen B4 de productie van functionele osteoclasten in menselijke witte bloedcellen .
leukotriënen van alle typen waren ook betrokken bij de werving en productie van osteoclasten tijdens botverliesactiviteit bij muizen .
leukotriënen en gezondheid
wanneer ze excessief of ongepast worden gevormd, kunnen leukotriënen betrokken zijn bij het ontstaan of de instandhouding van chronische ontstekingsziekten.
1) astma
mensen met astma zijn zeer gevoelig voor ademhaling in Cysteïnylleukotriënen C4, D4 en E4. Deze moleculen vernauwen de luchtwegen, verhogen de slijmproductie en bevorderen de lekkage van de bloedvaten in de longen .
bovendien rekruteren ze ontstekingscellen (eosinofielen) die betrokken zijn bij de ontwikkeling van astma in het slijmvlies van de luchtwegen .
leukotrieen B4 verergert ook astmasymptomen. Hoewel het de luchtwegen niet vernauwt, veroorzaakt leukotriene B4 vochtophoping en verhoogt slijmsecretie, waardoor de binnenbreedte van de luchtwegen wordt verminderd .
Het wordt aangetroffen in hoge concentraties in de ademmonsters van patiënten met ernstig en chronisch astma .
CD8 + T-cellen spelen een rol in de ontwikkeling van luchtwegconstrictie en ontsteking. Een subgroep van deze cellen die de leukotrieen B4-receptor (BLT1) bevatten, is geïdentificeerd in longweefsel van patiënten met astma, wat wijst op een betrokkenheid van leukotrieen B4 bij astma .
in twee klinische studies bij 50 personen verbeterde een geneesmiddel (zileuton) dat het enzym remt dat leukotriënen (5-LOX) maakt, de symptomen bij astmapatiënten .
2) allergieën
mensen met hooikoorts (allergische rhinitis) vertonen verhoogde spiegels van alle soorten leukotriënen in hun neus en adem .
bovendien produceren witte bloedcellen van astmapatiënten meer leukotrieen B4 en C4 dan die van gezonde personen .
bovendien verminderden geneesmiddelen die het enzym remmen dat leukotriënen (5-LOX) maakt bij mensen met seizoensgebonden allergieën de symptomen en leukotrieen B4-spiegels .
mensen met chronische sinusinfecties reageren ook gunstig op geneesmiddelen die cysteïnylleukotrieenreceptoren blokkeren .
beide typen leukotriënen zijn betrokken bij de ontwikkeling van eczeem. Leukotrieen B4 werft ontstekingscellen aan de huid (neutrofielen, eosinofielen en Th2-cellen) aan, terwijl cysteïnylleukotriënen littekens van de huid veroorzaken .
bovendien worden hoge niveaus van leukotrieen B4 en C4 aangetroffen in huidlaesies van mensen met eczeem .
bij muizen met eczeem veroorzaakt krabben een allergische huidontsteking, die wordt gemedieerd door de binding van leukotrieen B4 aan de receptor .
leukotrieen B4 zorgt er ook voor dat witte bloedcellen migreren naar het slijmvlies van het buitenste oog. Dit kan gedeeltelijk verklaren waarom leukotrieen B4 niveaus hoger zijn in de tranen van patiënten met seizoensgebonden allergisch roze oog .
De slijmuitscheidende cellen van het rattenoog en het menselijk oog bevatten receptoren voor cysteïnylleukotriënen. Wanneer gestimuleerd door leukotriene D4, scheiden deze cellen slijm af, dat naar het oogoppervlak wordt gedragen. Deze activiteit kan een rol spelen bij allergische oogaandoeningen .
behandelingen voor allergische conjunctivitis omvatten:
- de combinatie van histamine-H1-receptorblokkers en geneesmiddelen die enzymen blokkeren die leukotrieen B4
- leukotrieen B4 en cysteïnylleukotrieenreceptorblokkers .
bij anafylaxie, een levensbedreigende allergische reactie die optreedt na blootstelling aan een allergeen, is de toename van de lekkage van bloedvaten essentieel, aangezien dit het transport van moleculen die de reactie bevorderen (leukotriënen, prostaglandinen, histamine) bevordert .
muizen die niet over de belangrijkste receptoren voor cysteïnylleukotriënen (CysLT1) beschikten, vertoonden een verminderde lekkage van de bloedvaten tijdens allergische reacties op de huid. Deze respons werd verhoogd bij muizen die hoge concentraties van een ander type cysteïnylleukotrieenreceptor (CysLT2) produceerden .
3) hartziekte
leukotrieen B4 wordt geproduceerd in plaques (opbouw van cholesterol, vet en calcium) in de slagaders .
bovendien hebben patiënten met een hartaandoening hogere concentraties leukotrieen E4 in de urine .
bovendien verhinderden deficiënties in enzymen die betrokken zijn bij de productie van leukotrieen, evenals behandeling met geneesmiddelen die deze enzymen blokkeren, de verharding van de slagader bij muizen .
de aanmaak van alle enzymen die betrokken zijn bij de leukotrieenroute is verhoogd in cellen in de arteriële wanden van patiënten met verharding van de slagaders .
bij muizen die een vetrijk dieet kregen, beschermde de deletie van het enzym dat de aanmaak van leukotriënen (5-LOX) initieert tegen een aorta-aneurysma (een uitstulping in de wand van de aorta). Deze effecten verdwenen echter onder een normaal dieet .
zowel de deletie van de leukotrieen B4-receptor (BLT1) als de behandeling met een geneesmiddel dat deze receptor blokkeert, verhinderden de vroege ontwikkeling van een aneurysma bij muizen .
de productie van cysteïnylleukotriënen is hoger in de wand van menselijke aneurysma ‘ s van de maagaorta (vergrotingen van de maagaorta). Dit veroorzaakt de versie van enzymen betrokken bij de ontwikkeling en de breuk van aneurysma ‘ s .
evenzo zijn verhoogde spiegels van cysteïnylleukotriënen waargenomen bij zowel muizen als menselijke patiënten na hersenischemie .
bij ratten beschadigde immuuncellen (macrofagen) die leukotrieen B4 produceren de bloedvaten in de longen. Dit effect werd voorkomen door blokkering van de leukotrieen B4-receptor .
hoge concentraties cysteïnylleukotriënen werden gevonden bij pasgeborenen met hoge bloeddruk in de longen. Een slecht klinisch resultaat na diagnose werd in verband gebracht met hoge leukotriënen B4, C4 en E4 .
Leukotrieenproductie wordt geactiveerd bij mensen met vernauwing van de aortaklep (stenose). De ontstekingsrol verhoogt de ernst van deze ziekte .
4) chronische obstructieve longziekte (COPD)
leukotrieen B4 is hoger in de uitgeademde ademmonsters van patiënten met COPD dan bij gezonde mensen .
de rekrutering van witte bloedcellen in de luchtwegen stijgt tijdens de progressie van COPD en neemt af tijdens het herstel .
5) metabole stoornissen
muizen met type 1 diabetes vertoonden hogere leukotrieen B4-spiegels in het bloed. Als gevolg daarvan produceerden hun witte bloedcellen (macrofagen) hogere niveaus van ontstekingscytokines. Behandelingen met insuline of leukotrieensyntheseblokkers herstelde leukotrieen B4-spiegels, waardoor ontstekingen werden verminderd .
leukotrieen B4-spiegels zijn verhoogd in vetweefsel, waar ze de aanmaak van cytokines veroorzaken en ontstekingen verergeren .
de binding van leukotrieen B4 aan zijn receptor bevordert insulineresistentie bij muizen met overgewicht .
bovendien wordt het leukotrieenproducerende enzym 5-LOX geactiveerd bij zowel muizen met insulineresistentie als in vetweefsel van patiënten met obesitas .
zijn deficiëntie vermindert leverontsteking en leverceldood bij muizen .
hoewel de producten leukotrieen B4 en D4 leverceldood kunnen veroorzaken, speelt 5-LOX ook een rol in het behoud van de pancreasfunctie .
6) kanker
leukotrieen B4-spiegels zijn verhoogd in humaan weefsel van dikke darm en prostaatkanker .
bovendien is de productie van zijn receptor hoger in menselijke pancreatumoren .
bij ratten vermindert het blokkeren van het enzym dat betrokken is bij het maken van leukotrieen B4 ook slokdarmkanker .
in celgebaseerde studies leidden hoge concentraties leukotrieen D4 tot een verhoogde productie van colon COX2, wat darmkanker bevordert .
cysteïnylleukotrieenreceptoren (CysLT1) zijn ook zeer aanwezig bij humane colon-en prostaatkanker. Hogere concentraties houden verband met een slechte overleving .
bovendien verbeteren leukotriënen van beide typen de overleving, kleverigheid en migratie van colonkankercellen .
cysteïnylleukotriënen hebben echter tegengestelde effecten bij colorectale kanker. Afhankelijk van de receptor waaraan ze binden, kunnen ze kankercelreproductie bevorderen (CysLT1) of verminderen (CysLT2).
7) reumatoïde artritis
leukotrieen B4 zorgt ervoor dat ontstekingsremmende witte bloedcellen (neutrofielen) aan de wanden van bloedvaten blijven plakken, wat de ontwikkeling van reumatoïde artritis bevordert door de ontstekingsreactie te activeren .
bovendien is de productie van leukotrieen B4-receptoren verhoogd in gewrichtsweefsels en-cellen van mensen met reumatoïde artritis .
de ernst van deze ziekte wordt verminderd met behandelingen die deze receptoren blokkeren .
de deletie van een eiwit dat het enzym activeert dat verantwoordelijk is voor de productie van leukotrieen (5-LOX) verminderde de ernst van reumatoïde artritis met 73% en de incidentie met 23% bij muizen .
evenzo is de aanwezigheid van functionele enzymen die leukotrieen B4 maken vereist voor muizen om de ziekte te ontwikkelen .
8) neurodegeneratieve ziekten
door de ontstekingsweg NF-kB te activeren, verhoogt leukotrieen D4 enzymen die amyloid-β produceren, waardoor uiteindelijk het risico op de ziekte van Alzheimer toeneemt .eliminatie van het enzym dat nodig is voor de productie van leukotrieen (5-LOX) vertraagt de progressie van Alzheimer bij muizen .
interessant is dat mensen met de ziekte van Alzheimer een verhoogde productie van dit enzym en leukotrieen B4-spiegels vertonen in vergelijking met gezonde personen .
evenzo was bij muizen hersencellen die met een neurotoxine werden behandeld, de productie van een enzym dat de leukotrieensynthese (5-LOX) en leukotrieen B4 initieert verhoogd, waardoor hersencelsterfte werd veroorzaakt. De toevoeging van een blokker van dit enzym bevorderde de overleving van deze hersencellen .
9) maagpijn
bij mensen met familiaire mediterrane koorts (FMF), een ontstekingsstoornis die maagpijn veroorzaakt, zijn de leukotrieen B4-spiegels in de urine hoger dan bij gezonde mensen .
bovendien worden hoge concentraties leukotriënen B4, C4 en D4 aangetroffen in de maagsappen van kinderen die besmet zijn met Helicobacter pylori, wat maagpijn veroorzaakt .
bij 5 kinderen met voedselallergieën voorkwam het blokkeren van leukotrieenreceptoren met geneesmiddelen (montelukastnatrium) maagpijn gedurende een jaar orale immunotherapie .
Deze strategie verlichtte ook symptomen van maagpijn bij andere ontstekingsziekten zoals Henoch-Schönlein purpura, mastocytose en eosinofiele gastro-enteritis .
omgekeerd was maagpijn de meest voorkomende niet-psychiatrische bijwerking die werd waargenomen bij kinderen met astma of vroege piepende ademhaling die werden behandeld met leukotrieenreceptorblokkers .
10) pijngevoeligheid
na zenuwbeschadiging zijn de spiegels van leukotrieen B4 en zijn receptor (BLT1) hoger in zenuwcellen van het ruggenmerg. Dit verhoogt de activiteit van receptoren die betrokken zijn bij pijn (NMDA), waardoor de pijngevoeligheid uiteindelijk toeneemt .
evenzo versterkt de binding van leukotrieen B4 aan zijn receptor de activiteit van een receptor die betrokken is bij ontstekingspijn (TRPV1). Terwijl de lage concentraties van dit leukotrieen dit proces teweegbrengen, staan hogere concentraties leukotrieen B4 toe om aan een andere receptor (BLT2) te binden, leidend tot een tegengesteld effect .
11) littekenvorming in longweefsel
bij muizen zonder de middelen die nodig zijn voor de productie van leukotrieen, werden chronische longontsteking en littekenvorming in weefsel verminderd .
verder lezen
- leukotriënen: Remmers & natuurlijke manieren om ze te blokkeren
afhaalmaaltijden
leukotriënen zijn verbindingen gemaakt van arachidonzuur die de immuunrespons en ontstekingsreacties activeren. Zij worden vereist voor gezonde immune reacties op pathogene microben, en zij trekken en activeren witte bloedcellen om ziekte te verhinderen en op te lossen.
overmatige leukotriënen kunnen een ongezonde ontstekingsreactie bevorderen. De mensen met astma, allergieën, hartkwaal, metabolische wanorde, en andere ontstekingsvoorwaarden neigen om hogere niveaus van leukotrienes dan gezonde individuen te hebben. Leukotriënen kunnen ook de gevoeligheid voor pijn verhogen en botverlies bevorderen.