L-Arginine and Hypertension

Abstract

hypertensie is een belangrijk gezondheidsprobleem bij bijna 50 miljoen mensen in de Verenigde Staten. Ondanks de sterke causale associatie met cardiovasculaire ziektecomplicaties, waaronder myocardinfarct, hartfalen en beroerte, bereikt de meerderheid van de patiënten met hypertensie geen optimale bloeddrukcontrole. De prevalentie van hypertensie zal naar verwachting toenemen met de vergrijzing van de bevolking, groeiende obesitas epidemie, en stijgende incidentie van metabool syndroom. Endotheliale disfunctie en verminderde stikstofmonoxide (NO) bioactiviteit vertegenwoordigen prominente pathofysiologische afwijkingen geassocieerd met hypertensieve cardiovasculaire aandoeningen. Personen met hypertensie vertonen botte epicardiale en resistente vasculaire dilatatie tegen endotheel-afgeleide stikstofmonoxide (EDNO) – agonisten in de perifere en coronaire circulatie die waarschijnlijk bijdraagt aan mechanismen van veranderde vasculaire tonus bij hypertensie. Het aminozuur L-arginine dient als het belangrijkste substraat voor vasculaire geen productie. Talrijke studies, hoewel niet uniform, tonen een gunstig effect van scherpe en chronische L-arginine suppletie op EDNO productie en endothelial functie aan, en L-arginine is getoond om systemische bloeddruk in sommige vormen van experimentele hypertensie te verminderen. Dit korte overzicht bespreekt de potentiële rol van L-arginine in hypertensie, en bespreekt mogelijke mechanismen van L-arginine actie met inbegrip van modulatie van Edno productie, wijziging van asymmetrische dimethylarginine (ADMA):L-arginine balans, en mogelijke verbetering van insulinegevoeligheid. Gezien de stijgende prevalentie van hypertensie, kunnen gerandomiseerde humane klinische studies die de potentiële therapeutische rol van L-arginine onderzoeken, gerechtvaardigd zijn.

Ongeveer 50 miljoen personen in de Verenigde Staten zijn hypertensief zoals gedefinieerd door een verhoogde systolische bloeddruk ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) of diastolische bloeddruk ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Hypertensie is direct verbonden met cardiovasculaire complicaties, waaronder coronaire hartziekte, linkerventrikelhypertrofie en hartfalen. Het vertegenwoordigt de gemeenschappelijkste risicofactor voor slag, en is een belangrijke bijdrager aan de ontwikkeling van nierontoereikendheid en eindstadium nierziekte. Gegevens verzameld uit het National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study en het zevende rapport van het Joint National Committee (JNC-7) geven aan dat de meeste individuen hypertensie zullen ontwikkelen tijdens hun leven (2). Geschat wordt dat bij elke bloeddrukstijging van 20/10-mm Hg (2,7/1,3-kPa) het risico op cardiovasculaire sterfte verdubbelt. Naar verwachting zal het aantal hypertensieve patiënten groeien door de progressieve vergrijzing van de bevolking. Bij jongere personen, de obesitas epidemie die momenteel teistert 65% van de Amerikaanse bevolking en de link naar verhoogde bloeddruk en metabool syndroom is waarschijnlijk een onthutsende stijging van de prevalentie van hypertensie veroorzaken (3). Sterftecijfers van myocardinfarct, beroerte en andere vaatziekten dalen gestaag met effectieve antihypertensieve therapie, en behandeling van hypertensie is de tweede meest voorkomende reden voor doktersbezoeken en voorgeschreven medicatietherapie. Uit nationale onderzoeksgegevens blijkt echter dat slechts 70% van de Amerikanen zich bewust is van hun verhoogde bloeddruk en dat slechts een derde van de mensen met hypertensie adequaat wordt behandeld of een optimale bloeddrukcontrole bereikt. Aanvullende therapeutische interventies aan bestaande behandelparadigma ‘ s hebben het potentieel voor duidelijke therapeutische effecten.

endotheliale disfunctie bij hypertensie

Met relevantie voor de stikstofmonoxide / L-arginine route, wordt erkend dat het endotheel de vasculaire tonus moduleert door de synthese en uitwerking van vaatverwijdende mediatoren, waaronder NO (4). Endotheel-afgeleide stikstofmonoxide (EDNO) reguleert de arteriële tonus door een dilatatorwerking op vasculaire gladde spiercellen die afhankelijk is van oplosbare guanylylcyclase-activering en de daaruit voortvloeiende toename van intracellulair cyclisch 3’5′ – guanosine monofospaat (cGMP). Studies waaruit een verhoogde bloeddruk blijkt bij dieren zonder endotheliaal stikstofmonoxide synthase (NOS), wijzen op een rol van NO bij de regulering van de arteriële druk (5). Farmacologisch bewijs ter ondersteuning van deze stelling wordt geleverd door de observatie dat infusie van NOS-remmers zoals NG-monomethyl-L-arginine (l-NMMA) acute bloeddrukverhoging bij dieren veroorzaakt, en langdurige nos-remming leidt tot chronische arteriële hypertensie (6). Humane studies van klinische hypertensie die vasomotorische reacties onderzocht, leveren ook bewijs voor verlies van geen bioactie in deze ziektestatus. Coronaire vasculaire dilatatie tot EDNO-agonisten is verminderd bij patiënten met essentiële hypertensie, en vergelijkbare bevindingen worden gemeld in de meeste (7,8), maar niet alle (9), klinische studies van onderarmcirculatie. l-NMMA vermindert de rust bloedstroom minder bij patiënten met hypertensie, wat wijst op een ontregeling in basale en gestimuleerde afgifte van EDNO bij hypertensie (10). Verminderde NO-synthese of verhoogde inactivatie kunnen een belangrijke rol spelen bij veranderingen van de vasculaire tonus die bijdragen tot verhoogde arteriële resistentie. In sommige studies wordt de vasculaire relaxatie aan nitroglycerine ook afgeremd (11), wat wijst op geassocieerde veranderingen in de vasculaire gladde spierrespons op NO afgeleid van het endotheel of een exogene bron bij gevorderde hypertensie.

stikstofmonoxide-inactivatie als gevolg van een overmatige aanmaak van reactieve zuurstofsoorten, een verhoogde productie van endogene vasoconstrictoren zoals angiotensine-2 en endotheline, een verminderde biologische beschikbaarheid van l-arginine en defecten in intracellulaire transductieroutes zijn verschillende voorgestelde mechanismen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van hypertensie (12). Naast functionele afwijkingen in de systemische vasculatuur, geven dierstudies van hypertensie ook informatie over de mechanismen van verminderde Edno-werking in de renale regulering van plasmavolume en hemodynamiek, hoewel de bevindingen sterk afhankelijk zijn van het experimentele model. Bijvoorbeeld, in Dahl zoutgevoelige ratten, veroorzaakt het laden van natriumchloride endothelial dysfunctie en hypertensie, terwijl de bloeddruk en vasodilatatorreacties normaal blijven wanneer deze dieren een zoutarm dieet consumeren. In dit model voorkomt l-arginine de ontwikkeling van hypertensie en dit effect kan worden overwonnen door een remmer van NOS (13). Het is nu duidelijk dat renovasculaire NO-productie de zout-en waterexcretie moduleert en dat zoutgevoelige hypertensie kan duiden op een verminderde werking (14). In tegenstelling, bij spontaan hypertensieve ratten, voorkomt l-arginine de ontwikkeling van verhoogde bloeddruk niet, met als argument een absolute of relatieve deficiëntie van NOS-substraat in sommige mechanismen van hypertensie.

of endotheliale dysfunctie zich ontwikkelt als gevolg van chronisch verhoogde bloeddruk of betrokken is bij de pathogenese van hypertensie zelf blijft onduidelijk. Bij ratten veroorzaakt blokkade van NO-synthese door chronische toediening van l-NMMA ernstige hypertensie (15), en muizen met een tekort aan het endothelial NOS-gen zijn hypertensief (5,16). Normotensieve nakomelingen van patiënten met essentiële hypertensie vertonen een afgestompte acetylcholine-gemedieerde ontspanning die verbeterd kan worden door toediening van l-arginine, wat een primaire afwijking of genetische basis impliceert voor een defect in NO-activiteit bij sommige vormen van hypertensie (17). Studies die aantonen dat acute hypertensie de microvasculaire responsen aantast en antihypertensieve behandeling de werking van EDNO kan herstellen, wijzen er daarentegen op dat vasomotorische disfunctie een secundair fenomeen kan zijn (18).

recente longitudinale studies tonen aan dat het verlies van endotheliale homeostase bij hypertensie een sleutelrol speelt bij myocardiale, cerebrale en renale complicaties geassocieerd met het ziekteproces. Ter ondersteuning hiervan, Perticone et al. (19) onderzocht vasculaire responsen op acetylcholine bij patiënten met onbehandelde hypertensie en meldde na een follow-up periode van 31 maanden een duidelijke toename van cardiovasculaire bijwerkingen bij patiënten met endotheliale dysfunctie. Ook belangrijk, een recente studie van Modena et al. (20) dat de stroomgemedieerde dilatatie van de brachiale arterie onderzocht bij 400 opeenvolgende postmenopauzale vrouwen met lichte tot matige hypertensie, levert bewijs dat het herstellen van de endotheliale homeostase een kritische determinant kan zijn van de algehele cardiovasculaire uitkomst bij hypertensieve patiënten. In die prospectieve studie voorspelde het niet verbeteren van de endotheliale functie binnen een periode van 6 maanden van farmacologische therapie een slechte cardiovasculaire uitkomst, onafhankelijk van de behandelingsmethode of de grootte van de bloeddrukverlaging. Al met al suggereren deze complementaire klinische onderzoeken dat omkering van endotheliale dysfunctie een belangrijk therapeutisch doel kan zijn bij hypertensieve vasculaire aandoeningen.

l-Arginine, vasomotorische functie en hypertensie

omdat verlies van geen bioactiviteit een centraal kenmerk is van endotheliale dysfunctie bij hypertensie, mits supplementair substraat ter versterking van de werking, is er geen productie voorgesteld als een rationele behandelingsbenadering. Toediening van L-arginine verbeterde endotheel-afhankelijke vasodilatatie in een aantal humane klinische studies van hypercholesterolemie en atherosclerose (21,22). Nochtans, hebben slechts enkele studies het effect van L-arginine op vasomotorische functie specifiek bij hypertensie onderzocht, en de resultaten zijn gemengd. Bij 14 proefpersonen met verhoogde bloeddruk verhoogde de L-arginine-infusie bijvoorbeeld de door acetylcholine gemedieerde onderarmbloedstroom niet, hetgeen een absolute of relatieve deficiëntie van het NOS-substraat tegensprak (23). Daarentegen verbeterde 6 g oraal l-arginine acuut de stroomgemedieerde dilatatie van de brachiale arterie bij patiënten met essentiële hypertensie, maar verbeterde dilatatorrespons ging niet gepaard met een verminderde arteriële druk (24). Er is ook een gebrek aan informatie met betrekking tot de rol van l-arginine in het moduleren van de hemodynamiek, specifiek bij hypertensieve patiënten, hoewel verschillende aanwijzingen een bescheiden bloeddrukverlagend effect bij behandeling aantonen. In een rapport over patiënten met nieuw gediagnosticeerde lichte tot matige hypertensie, oraal L-arginine (2 g t.i.d.) verminderde arteriële druk en verbeterde endotheliale functie na 1 wk behandeling (25). Bij patiënten met lichte hypertensie verlaagde de infusie met L-arginine (500 mg/kg gedurende 30 min) de gemiddelde bloeddruk met 8% en verminderde de renovasculaire resistentie (26). l-Arginine vermindert endotheline-1 en angiotensine II in serum, wat een rol kan spelen bij het hypotensieve effect (27,28). L-arginine induceerde daarentegen geen hypotensie bij volwassenen met versnelde maligne hypertensie, wat erop wijst dat de duur van de ziekte, de ernst en de onderliggende mate van endotheliale dysfunctie belangrijke factoren kunnen zijn in de respons op de behandeling (29). Hemodynamische effecten van l-arginine zijn ook duidelijk bij normale proefpersonen, die een dosisafhankelijke verlaging van de arteriële druk vertonen bij toenemende doses tot 30 g l-arginine (30). Bij normotensieve volwassenen verminderde een infusie van 30 minuten met L-arginine (500 mg/kg) De gemiddelde arteriële druk met ∼9%, en dit hypotensieve effect werd geassocieerd met verhoogde verlopen NO en plasma-L-citrulline, hetgeen bewijs levert voor verhoogde endogene no-productie (31). Deze bevindingen strekken zich uit tot normotensieve kinderen, die een sterke daling van de gemiddelde systemische druk vertonen als reactie op l-arginine (500 mg/kg i.v. gedurende 30 minuten) die nauw correleert met veranderingen in plasma l-citrulline (32).

in dierexperimenten met systemische hypertensie lijkt orale l-argininebehandeling de hemodynamiek te reguleren en de renovasculaire homeostase te herstellen, hoewel dit effect, zoals eerder vermeld, specifiek blijkt te zijn voor zoutgevoelige modellen. Bij Dahl zoutgevoelige dieren voorkomt l-arginine de ontwikkeling van hypertensie en corrigeert het de bloeddrukstijging bij ratten die worden blootgesteld aan een zoutrijk dieet (13). Deze fysiologische effecten gaan gepaard met een toename van de urinaire excretie van cGMP en nitraat, wat de hypothese ondersteunt dat l-arginine een rol speelt bij het moduleren van renovasculaire no-productie. L-arginine heeft daarentegen geen invloed op de arteriële druk bij spontaan hypertensieve ratten, maar vermindert de drukgeïnduceerde cardiale hypertrofie bij deze ratten (33). Bij mensen is de daling van de druk met L-argininebehandeling meer uitgesproken bij zoutgevoelige proefpersonen (34). Vanuit klinisch perspectief roepen deze bevindingen de vraag op of l-arginine een groter therapeutisch effect zou hebben bij patiënten die gevoelig zijn voor zoutgevoelige mechanismen van hypertensie.

asymmetrisch dimethylarginine

hoewel een overtuigend aantal studies een gunstig effect van l-arginine op de vasculaire functie en de biologische beschikbaarheid van EDNO aantonen, blijven de precieze mechanismen waarmee l-arginine de vasomotorische tonus moduleert onvolledig bekend. (Verschillende voorgestelde mechanismen zijn vermeld in Tabel 1.) Onder normale fysiologische omstandigheden lijkt de beschikbaarheid van L-arginine als substraat voor endotheliaal geen synthase (eNOS) en geen productie niet snelheidsbeperkend te zijn, omdat intracellulaire arginineconcentraties in de omgeving zich in het millimolaire gebied bevinden, terwijl Km eNOS voor substraat zich in het micromolaire gebied bevindt (35). In een observationele studie bij Finse mannen van middelbare leeftijd correleerden kwintielen met een inname van L-arginine in de voeding tot 6 g / dag niet met bloeddruk of cardiovasculair risico (36). Ook vertoonde een patiënt met een genetische metabole deficiëntie geassocieerd met een duidelijk verminderde plasma-l-arginineconcentratie geen hypertensie (37). Het is moeilijk om een relatieve deficiëntie van biologisch beschikbaar substraat als dominant mechanisme te verklaren, en alternatieve acties van L-arginine actie verdienen overweging. Het is mogelijk dat onder ziekteomstandigheden kinetische constanten in vitro Niet van toepassing zijn op gecompartimenteerde in vivo condities. Andere factoren zoals verminderde intracellulaire l-arginineopname en veranderde of ontkoppelde endotheliale geen synthase-activiteit kunnen van belang zijn. Bovendien wijst een groeiend aantal aanwijzingen erop dat in vivo accumulatie van endogene competitieve nos-remmers onder pathologische aandoeningen voldoende hoge concentraties kunnen bereiken om het enzymatische milieu dat l-arginine tot een fysiologische factor maakt, te verschuiven. Een dergelijke remmer, asymmetrische dimethylarginine (ADMA), heeft veel aandacht gekregen. De fysiologische betekenis van ADMA werd aanvankelijk beschreven door Vallance et al. (38), die verhoogde plasmaspiegels van ADMA bij patiënten met eindstadium nierziekte gemeld. In hypercholesterolemische patiënten, verhoogde ADMA wordt geassocieerd met endothelial dysfunctie die door L-argininebehandeling wordt omgekeerd. Verhoogde Adma-spiegels correleren met de ernst van de ziekte bij patiënten met een perifere arteriële aandoening en houden verband met een verhoogd cardiovasculair risico (39,40).