grenzen in neurowetenschappen

introductie

in de negentiende eeuw, ≈80 jaar na de ontdekking van lactaat (La−) door Scheele (Kompanje et al. Louis Pasteur merkte op dat facultatieve gistcellen meer groeiden onder aërobe dan anaërobe omstandigheden, maar dat de consumptie van suiker daalde en de fermentatie naar alcohol minder was onder aërobe omstandigheden (Pasteur, 1861). Eerder had Pasteur (1858) erkend dat sommige soorten gist gefermenteerd suiker La− onder anaerobe, maar niet aërobe omstandigheden. Dit fenomeen (zowel voor alcohol als voor La− fermentatie) wordt het Pasteur-Effect genoemd (Barnett and Entian, 2005). Een parallel fenomeen werd ontdekt in skeletspieren en hele dieren. Voor skeletspieren rapporteerden Fletcher and Hopkins (1907) dat La− zich ophield in anaërobe kikkerspieren in rust. Tijdens stimulatie nam de La− concentratie () snel toe in anaërobe amfibiespieren, maar verdween toen deze vermoeide spieren mochten herstellen in een zuurstofrijke omgeving (O2). Vervolgens toonde Meyerhof overtuigend aan dat glycogeen de voorloper was van LA− in geïsoleerde spieren, en de volledige glycolytische route werd in de vroege jaren 1940 opgehelderd (Meyerhof, 1942; Brooks and Gladden, 2003). Het traditionele dogma werd gebouwd op dit kader en ander onderzoek naar hypoxie: Pyruvaat is het eindproduct van glycolyse onder aërobe omstandigheden en La-is het eindproduct wanneer O2 onvoldoende is. Schurr (2006) besprak dit dogma vanuit het oogpunt van het hersenmetabolisme.

Het wordt algemeen aanvaard dat intracellulaire PO2-waarden van ≈0,5 Torr of minder resulteren in O2-beperkte oxidatieve fosforylering, een aandoening die dysoxie wordt genoemd (Connett et al.(1990), met als gevolg La-productie en accumulatie. Nochtans, rapporteerden Stainsby en Welch (1966) la− efflux van een ogenschijnlijk goed-oxygenated contracterende spier. Vervolgens, jöbsis en Stainsby (1968) waargenomen La− productie en vrijgave van een contracterende hond skeletspier terwijl de nad+/NADH redox paar werd steeds meer geoxideerd, een indicatie van voldoende O2 levering. Met behulp van een andere aanpak, myoglobine cryomicrospectroscopie, om PO2 te bepalen bij hond gracilis spier contracting in progressief snellere tarieven, Connett et al. (1986) vond toenemende la− efflux zonder bewijs van dysoxie; de laagste PO2-waarden lagen over het algemeen in de Orde van grootte van 2 Torr. Richardson et al. (1998) gebruikte Proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) om myoglobine verzadiging (en daarmee intracellular PO2) in mensen tijdens gesorteerde oefening te bepalen. In parallelle experimenten met hetzelfde type oefening werd la-efflux bepaald via arterioveneuze concentratieverschillen en doorbloeding. Zij vonden la-efflux in aanwezigheid van intracellular PO2 niveaus (~3 Torr) die oxidatieve phosphorylation niet zouden moeten beperken. Véga et al. (1998) ook gemeld dat geïsoleerd, gestimuleerd zenuwweefsel releases lactaat tijdens aërobe omstandigheden.

Deze bevindingen, samen met ander overvloedig indirect bewijs,wijzen erop dat netto La− productie en efflux uit cellen onder aërobe omstandigheden kunnen voorkomen (Gladden, 2004a, b). In feite stelde Brooks (2000) voor dat “lactaat de hele tijd werd geproduceerd in volledig zuurstofrijke cellen en weefsels.”Schurr (2006) besprak deze stelling in detail en stelde voor dat “glycolyse altijd doorgaat naar zijn laatste stap, de LDH-reactie en de vorming van lactaat” in hersenweefsel, maar hoogstwaarschijnlijk ook in veel andere weefsels. Vervolgens leverden Schurr and Payne (2007) en Schurr and Gozal (2012) ondersteunend experimenteel bewijs voor dit postulaat in hippocampale hersenplakken. Hier omarmen we dit concept en stellen voor dat zelfs bij afwezigheid van netto la− accumulatie, en in de aanwezigheid van overvloedig O2, La− Het natuurlijke eindproduct is van glycolyse. Belangrijk is dat we basis biochemische principes gebruiken om dit concept te onderbouwen en de Cytosol-naar-Mitochondrialactaat Shuttle opnieuw te introduceren.

De LDH Reactie is een Buurt Evenwicht Reactie

La− wordt gevormd in de volgende reactie die wordt gekatalyseerd door het enzym lactaat dehydrogenase (LDH):

Het evenwicht constant is sterk in het voordeel van La− (1.62 × 1011 M−1) (Lambeth en Kushmerick, 2002), en de LDH-activiteit is hoog in vergelijking met de vermeende regulerende enzymen in de glycolytic pad in de skeletspieren (Connett en Sahlin, 2011), de lever, de nieren, de hartspier, de milt, en vet (Shonk en Boxer, 1964), de hersenen (Iwangoff et al., 1980; Morland et al., 2007), en zowel maligne als goedaardige borsttumoren (Larner and Rutherford, 1978; Balinsky et al., 1984). Belangrijk, LDH activiteit is ook hoog in vergelijking met de vermeende regelgevende enzymen van pyruvaat oxidatie; zie Spriet et al. (2000) for skeletal muscle, Morland et al. (2007) voor brain, en Marie and Shinjo (2011) voor hersenkanker. Terwijl metingen van weefsel La-tot pyruvaat verhoudingen schaars zijn, zijn sommige voorbeeldwaarden ≈7: 1 Voor lever (Liaw et al., 1985), ≈10-13:1 voor rustende skeletspieren (Sahlin et al., 1976; Liaw et al., 1985), en waarden zo hoog als 159:1 in skeletspieren onmiddellijk na uitputtende dynamische oefening (Sahlin et al., 1976). Referentiewaarden voor de La-pyruvaatverhouding in de hersenen, met behulp van microdialysesondes, gemiddelde 23: 1 (Reinstrup et al., 2000; Sahuquillo et al., 2014). Typisch, de verhouding stijgt na traumatisch hersenletsel, zelfs in de afwezigheid van ischemie of laag weefsel PO2 {≥ 25(Sahuquillo et al., 2014); ≥40 (Vespa et al., 2005)}. Ondanks standaardisatie van technieken, weerspiegelen microdialysewaarden niet noodzakelijk de reële weefselconcentraties (Sahuquillo et al., 2014). Niettemin zijn deze La− to pyruvaat microdialysewaarden voor de menselijke hersenen niet ver verwijderd van waarden (≈13:1) verkregen op Rath brain homogenates (Ponten et al., 1973). Over het geheel genomen versterkt de hoge verhouding tot zelfs met voldoende O2− toevoer de rol van LDH-activiteit bij het bepalen van het La-uiterlijk. De hoge LDH activiteit en la-leunende evenwichtsconstante van de LDH reactie zijn belangrijke elementen in de stelling dat La− is het belangrijkste eindproduct van glycolyse onder in wezen alle metabolische omstandigheden. Simpel gezegd, elke keer glycolyse is werkzaam, ongeacht de lokale zuurstofspanning, La-wordt gevormd in de meeste soorten weefsels. Echter, de hoeveelheid La-geproduceerd en daadwerkelijk geaccumuleerd (dat wil zeggen, een verhoogd) kan worden veranderd door factoren zoals O2 spanning, stofwisseling, beschikbare mitochondriale activiteit, en andere factoren.

het lot van pyruvaat

Het potentiële lot van pyruvaat wordt hieronder vermeld. We stellen voor dat geen van deze processen plaatsvindt met een snelheid die overeenkomt met de initiële omzetting van pyruvaat in La−, waardoor ervoor wordt gezorgd dat La− altijd het eindproduct van glycolyse is.

1. Efflux uit de cel voornamelijk via monocarboxylaattransporteiwitten (MCT ‘ s). La-is echter altijd aanwezig in een hogere concentratie dan pyruvaat en zal cellen sneller verlaten dan pyruvaat.

2. Conversie naar alanine via de bijna-evenwicht alanine aminotransferasereactie die een evenwichtsconstante van ongeveer 1 heeft (Tiidus et al., 2012), zodat zou de alanineconcentratie pyruvaatconcentratie moeten benaderen en de omzetting van pyruvaat aan alanine zou niet van de omzetting van pyruvaat aan La−moeten afdoen.

3. Gluconeogene / Glyconeogene reacties. In gluconeogenic weefsels, kan pyruvate in oxaloacetate in een reactie worden omgezet die door pyruvate carboxylase (Pascoe en Gladden, 1996) wordt gekatalyseerd. In de glyconeogenese van de skeletspieren kan pyruvaat worden omgezet in malaat met katalyse door appelzuurenzym (Pascoe en Gladden, 1996) of meer waarschijnlijk fosfoenolpyruvaat via omkering van de pyruvaatkinasereactie (Donovan en Pagliassotti, 2000). Deze reacties vertegenwoordigen “omkering” van glycolyse en ze beginnen met La−, het natuurlijke eindproduct van glycolyse. In de hersenen is glycogeen het meest aanwezig in astrocyten en schaars tot verwaarloosbaar in neuronen (Cataldo and Broadwell, 1986). Hoewel pyruvaatcarboxylase wordt uitgedrukt in gekweekte astrogliale cellen, oligodendrocyten, microgliale cellen en ependymocyten (Murin et al., 2009), zijn we ons niet bewust van enige informatie over het vermogen van een van deze cellen om glycogeen te synthetiseren uit La−.

4. Transport over het mitochondriale binnenmembraan met daaropvolgende omzetting in Acetyl-CoA via de pyruvaatdehydrogenase (PDH) reactie gevolgd door ingang in de tricarbonzuurcyclus en oxidatie. Pyruvaat kruist de binnenste mitochondriale membraan via eenvoudige diffusie en vergemakkelijkt diffusie; de transporters zijn een MCT (Hashimoto et al., 2006) en de mitochondriale pyruvaatdrager (Divakaruni en Murphy, 2012). Voor aan de gang zijnde oxidatie van pyruvate, is NADH shuttling in de mitochondrial matrix door de malaat-aspartaat en glycerol fosfaat shuttles even belangrijk als pyruvate transport.

de constante aanwezigheid van La− en de accumulatie ervan tijdens perioden van glycolytische stimulatie is bewijs dat de LDH-reactie overheerst over deze alternatieve lotgevallen van pyruvaat.figuur 1 illustreert een model van intracellulair metabolisme dat we de “Cytosol-to-Mitochondrialactaat Shuttle” noemen; de oorsprong ervan kan worden getraceerd naar een overzicht van La− metabolisme door Stainsby and Brooks (1990). Vanwege de hoge LDH activiteit en een evenwichtsconstante ver in de richting van La−, La− is altijd het overheersende resultaat van glycolyse. De vorming van La− is echter niet synoniem met La-accumulatie en toegenomen . Mitochondriën vormen een gootsteen voor pyruvaat en onder omstandigheden van langzame glycolytische activiteit met voldoende O2, is de oxidatie in de meeste cellen voldoende om de productie door glycolyse nauw aan te passen; transmembrane La− flux zal variëren tussen langzame afgifte en langzame opname, waarbij afgifte de meer typische voorwaarde is. Op een manier analoog aan creatine kinase en de Phosphocreatine Shuttle, houdt LDH pyruvaat en La− In evenwicht door de cel cytosol. In dit scenario, La-is de primaire soort die reist naar de buurt van het mitochondriale reticulum, het meest waarschijnlijk om de intermembrane ruimte waar LDH is bevestigd aan de buitenzijde van het binnenste mitochondriale membraan (Hashimoto et al., 2006; Gladden, 2008). Hier, La-wordt omgezet in pyruvaat voor binnenkomst in de mitochondriën, gezien de relatieve “sink” voor pyruvaat. Tegelijkertijd, wordt NADH geregenereerd van de omkering van de LDH reactie en zijn paar elektronen wordt shuttled over het binnenste mitochondrial membraan door de malaat-aspartaat en glycerol fosfaat shuttles. Een belangrijk verschil met de Phosphocreatine Shuttle is dat twee belangrijke componenten, La – en pyruvaat, in tegenstelling tot phosphocreatine, het plasmamembraan kunnen passeren en de cel kunnen verlaten.

het Cytosol-tot-Mitochondriumparadigma stelt dat La-altijd wordt gevormd tijdens de glycolyse, zelfs als La-niet accumuleert en stabiel is. Natuurlijk, als O2 zo laag is dat de oxidatieve phosphorylation wordt geremd, dan zal La− productie het tarief overschrijden waarbij het oxidatieve metabolisme pyruvate en NADH kan gebruiken, veroorzakend en la− efflux om te stijgen. Ook, als de glycolytische activiteit zelfs met ruime O2 niveaus toeneemt, zoals in skeletspieren samentrekken met een matige intensiteit of misschien in geactiveerde astrocyten (Pellerin en Magistretti, 2011), zal de la− productie niet worden geëvenaard door pyruvaatoxidatie en zal stijgen evenals het transport van La− uit de cel. Evenzo, als de glycolytische enzymactiviteit wordt versterkt en / of de mitochondriale functie (oxidatieve enzymactiviteit) zodanig wordt verlaagd dat de glycolyse wordt begunstigd boven oxidatie, zal er een voortdurende mismatch zijn tussen La− productie en daaropvolgende pyruvaat− en NADH-oxidatie, resulterend in verhoogde en la-efflux. Deze laatste situatie wordt waargenomen bij” Warburg ” kankercellen (Semenza, 2008) en bij COPD-patiënten tijdens lichaamsbeweging in vivo (Maltais et al., 1996).

bij uithoudingstraining neemt het mitochondriale gehalte aan skeletspieren toe (Holloszy en Coyle, 1984) en is er nu een grotere spoelbak voor pyruvaat. De verhoogde mitochondrial oxydatieve activiteit vereist lagere niveaus van stimulators (b. v., ADP) voor een bepaalde oxydatieve phosphorylation tarief; deze zelfde stimuli zijn allosteric stimulators van zeer belangrijke glycolytische enzymen zodat glycolyse wordt verminderd. Bovendien, als La-membraan transport wordt geremd, met name in cellen die al een mismatch waarin glycolyse wordt begunstigd boven oxidatieve metabolisme, is het waarschijnlijk dat cellulair zal stijgen met potentieel schadelijke effecten op de cel (Le Floch et al., 2011). Verder moet een sterke remming van de totale LDH− activiteit in glycolytische cellen het evenwicht voorkomen en daardoor de la-productie, accumulatie en efflux verminderen (Fantin et al., 2006). Echter, het effect van het veranderen van het LDH isozym patroon onafhankelijk van remming of vermindering van de totale LDH activiteit is nog steeds niet volledig opgelost (Downer et al., 2006).

toekomstige richtingen: invloed van LDH isovorm en toepassingen op Tumormetabolisme

welke impact heeft LDH isovorm en hoe kan deze kennis worden toegepast op de behandeling van ziekten met een veranderd metabolisme, zoals kanker?

ten eerste is LDH een tetramerisch enzym dat bestaat uit twee eiwitsubeenheden die in totaal ongeveer 135 kDa (Cahn et al., 1962). Het tetrameer kan als vijf afzonderlijke isozymen worden samengesteld door alle combinaties van de M (spier) vorm (product van het LDH-a gen) of de H (hart) vorm (product van het LDH-B gen) te vormen die: M4 (= A4 = LDH5), M3h1 (= A3B1 = LDH4), M2H2 (= A2B2 = LDH3), M1H3 (= A1B3 = LDH2), en H4 (= B4 = LDH1) produceren. Resultaten van in vitro onderzoeken wijzen op verschillende kinetische eigenschappen met betrekking tot substraataffiniteit en remming tussen deze isozymen. De M-gedomineerde isozymes hebben 3,5-7 keer hogere Km-waarden voor pyruvate en La− dan de H-gedomineerde vormen. Verder worden de H4-typen geremd door pyruvaat bij concentraties boven ~ 0,2 mM, terwijl de M4-typen weinig worden beïnvloed door pyruvaatconcentraties zo hoog als 5 mM (Plagemann et al., 1960; Stambaugh and Post, 1966; Quistorff and Grunnet, 2011b). H4 isozyme wordt geremd door boven 20-40 mM terwijl M4 isozyme door hoog minder geremd is (Stambaugh en Post, 1966). Deze punten zijn aangeboden als bewijs voor functionele verschillen in cellulair metabolisme van verschillende weefsels met de hartvormen bevorderen oxidatie terwijl de spiervormen vergemakkelijken vorming van La – (Cahn et al., 1962). De distributie van LDH isozymen die in de natuur wordt aangetroffen, past bij deze in vitro bepaalde kenmerken. Bijvoorbeeld, hebben de snel-twitch, glycolytic, type II skeletspiervezels een groter aandeel van M-type LDH isozyme terwijl de langzame-twitch, oxidatieve, type I skeletspieren evenals hartspier een groter aandeel van H-type LDH isozyme hebben (Van Hall, 2000). Congruently, uithoudingstraining vermindert het aandeel van het M-type LDH isozym in de getrainde spieren (van Hall, 2000). In de hersenen hebben astrocyten (die verondersteld worden een hoger glycolytisch metabolisme te hebben) een groter deel van het M-type LDH isozym, terwijl neuronen (waarvan beweerd wordt dat ze een hoger oxidatief metabolisme hebben) een groter deel van het H-type LDH isozym hebben (Schurr, 2006; Pellerin en Magistretti, 2011). In tumors, hebben glycolytic “Warburg-type” cellen een groter aandeel van M-type LDH isozyme terwijl meer oxydatieve kankercellen een groter aandeel van H-type LDH isozyme hebben (Semenza, 2008). Zo, valt het indirecte bewijs van de distributiepatronen van LDH isozyme samen met de waargenomen functie van de LDH isozymen zoals bepaald in vitro.

het hierboven genoemde bewijs heeft tot de conclusie geleid dat het LDH isozym patroon een causatieve factor is in het La− metabolisme. Om de rol van LDH isozyme− verdeling als coördinator van La-metabolisme verder te verduidelijken, Summermatter et al. (2013) ondernam een onderzoek om de rol van peroxisome proliferator-geactiveerde receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α) als regulator van LDH isozyme subtype expressie te testen. Van PGC-1α is bekend dat het belangrijk is voor de coördinatie van het cellulaire energiemetabolisme (Wu et al., 1999). Als reactie op een verscheidenheid aan stimuli stimuleert PGC-1α de mitochondriale biogenese, bevordert het de overgang van skeletspieren naar een meer oxidatief fenotype en draagt het bij aan een veranderd koolhydraat-en lipidenmetabolisme (Liang and Ward, 2006).

Summermatter et al. (2013) bestudeerde spier-specifieke PGC-1α transgene muizen evenals spier-specifieke PGC-1α knockout muizen en vond (1) lager bloed in de transgene dieren, en hoger bloed in de knockout dieren in reactie op uithoudingsvermogen oefening, en (2) verminderde expressie van M-type LDH in de transgene dieren en verminderde H-type LDH in de knockout dieren. Deze auteurs concludeerden, zoals hun titel beweert, dat ” skeletspieren PGC – 1 α De La-homeostase van het hele lichaam controleren door middel van oestrogeengerelateerde receptor α-afhankelijke activering van LDH B en onderdrukking van LDH A.”In hun ogen, het LDH isozyme patroon is een belangrijke speler in het hele lichaam metabolisme van La -.

Er zijn echter ondergewaardeerde waarschuwingen met betrekking tot LDH isozym functies en hun potentiële rol in het metabolisme. Ten eerste werden de bovengenoemde kinetische eigenschappen voor LDH-isovormen in vitro bepaald bij 20 of 25°C, en de Km-waarden voor pyruvaat nemen toe met de temperatuur, ongeveer verdubbeling bij 37°C in vergelijking met 25°C (Latner et al., 1966; Quistorff en Grunnet, 2011b). Eerder, Newsholme and Leech (1983), Van Hall (2000), Newsholme (2004), Gladden (2008), en Quistorff en Grunnet (2011a), hebben significante vragen gesteld over de rol van LDH isozyme profielen in La− productie vs. gebruik, opmerkend dat: (1) enzymen de evenwichtsconstante van een reactie niet veranderen; (2) de LDH reactie is in de buurt van evenwicht, het minimaliseren van allosterische effecten; (3) verschillen in LDH isozym functie in vivo zijn mogelijk vrij klein vanwege de hogere fysiologische temperaturen en binding aan structuren of andere eiwitten; (4) de concentraties van La− en pyruvaat die nodig zijn voor LDH-remming in vitro zijn veel hoger dan de hoogste concentraties die in vivo zijn waargenomen; en (5) LDH-remming in vitro kan het gevolg zijn van sporen van de enolvorm van pyruvaat die in vivo minder waarschijnlijk aanwezig zijn.

hoewel Summermatter et al. (2013) staat met overtuiging dat LDH isovorm patroon is een belangrijke factor in het hele lichaam La− metabolisme, is er een fatale fout in hun ontwerp. Zij negeerden het feit dat PGC-1 α transgene muizen de mitochondriale proliferatie en oxidatieve fosforyleringsenzymen hebben verhoogd, terwijl PGC-1α knockout muizen significante verminderingen in cytochroom oxidase en citraatsynthase activiteit hebben (Arany et al., 2005). Naar onze mening, maken deze veranderingen in mitochondriale functie, de eerder opgemerkt hoge totale LDH activiteit ongeacht isozym patroon, en de bijna evenwicht aard van deze reactie de conclusies van Summermatter et al. (2013) onhoudbaar. Daarom concluderen we dat de exacte fysiologische en biochemische rollen van LDH isozymen in vivo definitief moeten worden opgehelderd.

ten slotte, met betrekking tot tumormetabolisme, is het begrijpen dat La− het eindproduct is van glycolyse van het grootste belang bij het ontwerpen van interventies om kanker te bestrijden. Kort, experimenten door Cori en Cori (1925) en door Warburg et al. (1927) toonde aan dat tumoren gretig glucose bleken te consumeren en La−produceren. Daaropvolgende dogma in tumor metabolisme heeft geoordeeld dat tumoren vertonen een “Warburg Effect,” produceren en exporteren van La -. We weten nu echter dat niet alleen verschillende tumortypen La− verschillend behandelen (sommige zijn netto producenten; sommige zijn netto consumenten), maar zelfs binnen een enkele tumor kan er shuttling zijn tussen verschillende celtypen; een cel naar cel La− shuttle (Semenza, 2008). Veel kankercellen zijn slechte consumenten van lactaat (Sonveaux et al., 2008) speculatie dat A La-beschermde hypoglykemie therapeutisch kan zijn (Nijsten en van Dam, 2009). In tegenstelling, sommige tumoren gretig gebruik La− als brandstof, en reageren op aanvullende La-met verhoogde proliferatie en vasculariteit, waarschijnlijk een direct gevolg van upregulation van vasculaire endothelial growth factor (VEGF) en hypoxia-induceerbare factor 1α (HIF-1α). In een recente studie naar een diermodel van een sarcoom, Goodwin et al. (2014) gemeld dat La− Reed sarcomagenese in de afwezigheid van hypoxie. Verbazingwekkend, ons begrip van La− metabolisme bij kanker blijft onzeker bijna 90 jaar na Warburg ‘ s eerste studies.

conclusies

ons begrip van La− formatie is drastisch veranderd sinds de ontdekking ervan. Traditioneel is pyruvaat verondersteld om het eindproduct van glycolyse te zijn wanneer O2 aanwezig is en La− het eindproduct tijdens periodes van dysoxie. In de late twintigste eeuw en het begin van de eenentwintigste eeuw werd ontdekt dat O2 niet beperkt tot oxidatieve phosphorylation onder de meeste cellulaire Voorwaarden, en La-wordt inderdaad geproduceerd, zelfs wanneer er geen beperking op het tarief van O2 levering aan mitochondria is. Verdere reflectie op de activiteit van het LDH-enzym en de evenwichtsconstante van zijn reactie bevordert de stelling dat La-Het primaire eindproduct van glycolyse is onder de meeste, zo niet alle metabolische omstandigheden in de meeste cellen. De rol van de verschillende LDH isozymen in metabolisme is niet zo duidelijk duidelijk zoals de meeste onderzoekers voorstellen, en wij concluderen dat hun nauwkeurige functie onontdekt blijft. Of we wel of niet correct zijn over de cytosol-naar-Mitochondrialactaat Shuttle zoals hier beschreven en de onzekere rol van de LDH isovormen zal moeilijk te evalueren zijn onder omstandigheden in vivo. Een benadering is modelleren in silico. Het begrijpen van de exacte mechanismen van glycolyse en la-metabolisme zal niet alleen ons begrip van metabolisme in gezonde weefsels verdiepen, maar zal ook inzicht geven in zieke of gewonde weefsels, met de meest voor de hand liggende toepassingen zijn het gestoorde koolhydraatmetabolisme aanwezig in kankercellen (Vander Heiden et al., 2009) en cerebraal metabolisme na traumatisch hersenletsel (Brooks And Martin, 2014).

belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.