fibraten
fibraten zijn een klasse van geneesmiddelen, afgeleid van fibrinezuur, bestaande uit vijf geneesmiddelen: clofibraat, gemfibrozil, bezafibraat, ciprofibraat en fenofibraat (tabel 23-6). Behandeling met een fibraat verlaagt LDL-cholesterol met 5% tot 20%, verhoogt HDL-cholesterol met 10% tot 15% en verlaagt triglyceriden met 20% tot 50%.168 dit profiel maakt ze aantrekkelijk voor de behandeling van gemengde dyslipidemie. Er wordt nu algemeen aangenomen dat fibraten werken als agonisten van PPARa. Klinische studies hebben een vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en atherosclerotische progressie met behulp van deze middelen aangetoond.Fibraten zijn effectief in het verlagen van triglyceriden en hebben een bewezen rol in de behandeling van ernstige hypertriglyceridemie bij het verminderen van het risico op pancreatitis. Fibraten zijn geschikt in combinatie met statines en galzuurbindende harsen. De bijwerkingen van fibrate therapie omvatten myopathie, verhoging van levertransaminasen, cholelithiasis, en pancreatitis. Ze kunnen ook worden gebruikt om pancreatitis bij ernstige hypertriglyceridemie te voorkomen. Controle van de leverfunctietesten om de 3 maanden gedurende het eerste jaar van de behandeling met fibraat en daarna jaarlijks wordt geadviseerd.
myopathie en rabdomyolyse kunnen optreden bij het gebruik van alle fibraten, maar in het bijzonder met gemfibrozil.Myopathie wordt typisch gezien bij patiënten die combinatietherapie met een statine krijgen, maar kan ook worden gezien bij fibraat monotherapie met gemfibrozil of fenofibraat. Gemfibrozil interageert met statineglucuronidatie, wat niet wordt waargenomen bij fenofibraat, wat leidt tot verhogingen van statinespiegels en een verhoogd risico op myopathie. Fenofibraat interfereert niet met het metabolisme van statines, en dus kan het risico op myopathie minder zijn wanneer een statine wordt gebruikt in combinatie met dit middel.170.171 patiënten die met fibraat worden behandeld, moet worden geadviseerd medische hulp te zoeken als zij onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte ervaren. De behandeling met fibraat moet onmiddellijk worden gestopt bij alle patiënten met een verhoogde CPK. Fibraten kunnen worden gegeven met galzuurbindende harsen; ze moeten echter ten minste 2 uur vóór of meer dan 6 uur na de galzuurbindende harsen worden ingenomen.
Gemfibrozil is een gehalogeneerd fibraat, dat het chemisch onderscheidt van andere fibraten. Gemfibrozil wordt gewoonlijk toegediend in een dosis van 900 mg tot 1200 mg per dag in twee afzonderlijke doses met een maximale dagelijkse dosis van 1500 mg. Gemfibrozil heeft een significante verbetering van cardiovasculaire resultaten aangetoond, maar het mechanisme van deze verbetering is niet duidelijk. Een grote primaire preventiestudie, de Helsinki Heart Study, toonde een 34% reductie aan van gecombineerde hartdood en niet-fataal myocardinfarct met gemfibrozil bij patiënten met hypercholesterolemie met of zonder hypertriglyceridemie, waarbij een grotere reductie werd waargenomen bij patiënten met diabetes mellitus en ernstige dyslipidemie (respectievelijk 68% en 71%).172 recente langetermijngegevens bevestigden de duurzaamheid van dit voordeel.Een ander onderzoek heeft het voordeel van gemfibrozil aangetoond bij patiënten met coronaire hartziekte met een laag HDL-cholesterol (≥40 mg/dl) en een relatief normaal LDL-cholesterol (≥140 mg/dl), met een afname van 22% van het primaire eindpunt van hartdood en niet-fataal myocardinfarct.174 patiënten met een grotere toename van HDL-cholesterol vertoonden het meeste voordeel. Terwijl de gemeten LDL-cholesterol niet veranderde, toonde een volgende studie aan dat gemfibrozil de LDL-deeltjesgrootte verhoogde, wat correleerde met verbeterde cardiovasculaire uitkomsten.
fenofibraat is een fibraat met eenmaaldaagse dosering. De dosis voor het niet-gemicroniseerde preparaat is 200 tot 400 mg per dag. 67 mg van het gemicroniseerde preparaat komt overeen met 100 mg van het niet-gemicroniseerde preparaat en wordt gewoonlijk gegeven in een gebruikelijke dosisbereik van maximaal 200 mg per dag en een toegelaten maximale dosis van 267 mg per dag voor ernstige hypertriglyceridemie. Bij patiënten met hypercholesterolemie veroorzaakt fenofibraat typisch een afname van LDL-cholesterol van 20% tot 30% en een toename van HDL-cholesterol van 10% tot 30%. Bij patiënten met hypertriglyceridemie nemen de triglyceridenspiegels af met 40% tot 55%. Na verloop van tijd wordt regressie van xanthomata beschreven bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie. Bij patiënten met een hoog risico op CHD met hoge triglyceriden en een laag HDL-cholesterol, met name patiënten met diabetes mellitus of kenmerken van het metabool syndroom, vermindert fenofibraat het cardiovasculaire risico.In angiografische studies bij patiënten met diabetes mellitus verminderde fenofibraat de angiografische progressie van coronaire hartziekte.In een groot gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 liet fenofibraat geen significante afname zien van het primaire eindpunt van niet-fataal myocardinfarct en coronaire hartdood, hoewel het wel een afname vertoonde van het secundaire eindpunt van niet-fataal myocardinfarct.Fenofibraat heeft ook een licht uricosurisch effect, wat een bijkomend voordeel kan zijn bij een vijfde van de patiënten met dyslipidemie bij wie uraatverhogingen optreden. De biologische beschikbaarheid van fenofibraat wordt niet veranderd door de galzuurbindende colesevelam.178
Bezafibraat wordt ingenomen in een standaardpreparaat in een dosis van 200 mg driemaal daags of in een preparaat met gereguleerde afgifte van 400 mg eenmaal daags. Ciprofibraat heeft een profiel dat vergelijkbaar is met dat van andere fibraten van de tweede generatie en wordt ingenomen in een dosis van 100 mg per dag. Clofibraat, het prototypische fibraat, heeft een doseringsbereik van 1000 mg tot 2000 mg per dag in verdeelde doses.