heeft deze patiënt methanolintoxicatie?
beschrijving van het probleem
Methanol is een zeer giftige alcohol die wordt aangetroffen in een verscheidenheid van commerciële producten, waaronder antivries, ruitenwisservloeistof, sommige raceauto-brandstoffen, verfverdunner en ingeblikte vaste brandstof voor het warm houden van voedsel. Er werden in 2009 10 sterfgevallen gemeld als gevolg van blootstelling aan methanol in 1958 (figuur 1). De geschatte minimale letale dosis voor volwassenen is ongeveer 15-30 ml. Er zijn ook meldingen van patiënten die een opname van meer dan 400 ml overleven zonder gevolgen.
figuur 1.
blootstellingen en sterfgevallen die grotendeels verwijderbaar zijn met extracorporale technieken.
tekenen en symptomen
Figuur 2 geeft een overzicht van de belangrijke bevindingen bij methanolintoxicatie. De meeste klinische effecten van methanolintoxicatie zijn te wijten aan de accumulatie van formiaat. Voordat het wordt gemetaboliseerd, is het belangrijkste effect van methanol om depressie van het centrale zenuwstelsel te veroorzaken. Dit is van korte duur en wordt gevolgd door een latente periode. De latente periode, die 14 tot 18 uur duurt, is te wijten aan de tijd die nodig is voor alcoholdehydrogenase om methanol te metaboliseren om te formeren en voor formaat om te accumuleren. De latente periode zal worden verlengd met ethanol co-inname of met fomepizol behandeling.
Figuur 2.
klinische effecten van methanolintoxicatie.
de latente periode wordt gevolgd door een aantal systemische bevindingen naarmate het formaat zich ophoopt. De prognose bij methanolintoxicatie hangt af van het bestaan van de effecten van de accumulatie van het formiaat en patiënten die zich presenteren met ernstige acidose, convulsies of coma als gevolg van het formiaat hebben een verhoogde mortaliteit in vergelijking met patiënten zonder deze symptomen op de presentatie. Metabole acidose kan ernstig zijn en een pH < 7.0 blijkt de sterkste voorspeller van sterfte te zijn. Patiënten met een pH < 7,0 hebben 20 keer de mortaliteit vergeleken met patiënten met pH > 7,0.
centraal zenuwstelsel (CZS) effecten in dit stadium kunnen hoofdpijn, lethargie, convulsies, delirium en coma zijn. Autopsiestudies bij patiënten die sterven aan methanolintoxicatie tonen aan dat het centrale zenuwstelsel zeer gevoelig is voor het toxische effect van methanol. Pathologische veranderingen gevonden bij autopsie omvatten cerebraal oedeem, cerebrale bloeding en hemorragische necrose werden gevonden bij een meerderheid van de patiënten. Patiënten met epileptische aanvallen of coma hebben meer dan 10 keer de mortaliteit als patiënten zonder deze symptomen. Serummethanolspiegels hebben zeer weinig prognostische waarde voor permanente visuele veranderingen of overlijden.
het grootste deel van de langdurige morbiditeit als gevolg van methanolintoxicatie is gerelateerd aan het toxische effect op het netvlies en het CZS. Deze pathologische veranderingen hebben de neiging om lang na de toxische inname aan te houden. De oculaire bevindingen kunnen prominent zijn en kunnen fotofobie, centraal scotoom, gezichtsvelddefecten, vaste pupillen en moeilijkheid met lichtaanpassing omvatten. De disfunctie van de pupillen is ook getoond om een sterke voorspeller van mortaliteit te zijn.
de effecten op het CZS kunnen bilaterale hemorragische necrose van de putamen met blindheid, coma of overlijden omvatten. Plotselinge dood is opgetreden als gevolg van cerebraal oedeem na bloeding en een aantal auteurs hebben voorgesteld dat heparine gebruikt bij dialyse dit risico kan verhogen. Patiënten die overleven kunnen een Parkinsonachtig syndroom of een polyneuropathie ontwikkelen als een laat gevolg van de intoxicatie en deze gevolgen van intoxicatie zullen waarschijnlijk op lange termijn aanhouden. Andere systemische bevindingen kunnen misselijkheid, braken, diaforese en buikpijn. De buikpijn kan te wijten zijn aan pancreatitis.
welke tests moeten worden uitgevoerd?
laboratoriumafwijkingen
Fundoscopische verschijnselen kunnen hyperemie, schijfoedeem en optische atrofie omvatten. De oculaire bevindingen zijn te wijten aan het directe cytotoxische effect van formiaat op het netvlies
Anion gap
De meest opvallende laboratoriumafwijking bij methanolintoxicatie is een anion gap acidose. De acidose is het gevolg van de accumulatie van formiaat door het metabolisme van methanol en een toename van de productie van lactaat (zie Figuur 3). Zoals hierboven vermeld, wijst een ernstige acidose (d.w.z. pH < 7.0) op een late voorstelling van een potentieel dodelijke inname en is de sterkste voorspeller van mortaliteit. Een patiënt die zich vroeg na een inname of later na een co-inname met ethanol presenteert, kan weinig of geen acidose hebben waardoor de diagnose van methanolintoxicatie veel moeilijker wordt. Deze zelfde patiënten krijgen het meeste voordeel van alcohol dehydrogenase remming aangezien de ingenomen methanol nog moet worden gemetaboliseerd om te formeren om zijn toxische effect te hebben. Deze patiënten hebben de neiging om een veel betere prognose.
Figuur 3.
metabolisme van methanol tot toxische tussenproducten.
osmolaire gap
Methanol produceert ook een osmolaire gap. Een serumconcentratie van 32 mg / dL verhoogt de gemeten serum-osmolariteit met 10 mOsm/kg en het serum-methanolgehalte kan worden geschat door de osmolaire kloof met 3,2 te vermenigvuldigen (Figuur 4). Een hoog methanolgehalte in serum moet daarom een kloof veroorzaken tussen de berekende serum-osmolariteit en de gemeten osmolariteit door vriespunt-depressie.
echter, patiënten met methanolintoxicatie kunnen een normale gap hebben (< 10 mOsm/kg) als zij laat na inname aanwezig zijn en de methanol is omgezet in formiaat. Formiaat draagt niet bij aan de serum-osmolariteit omdat het wordt gebalanceerd door natrium, dat is opgenomen in de berekende osmolariteit. Om deze reden zou de osmolariteitskloof moeten worden gebruikt om de diagnose van methanolintoxicatie te ondersteunen, maar het is niet gevoelig genoeg om intoxicatie uit te sluiten wanneer er geen kloof is.
Figuur 4.
osmolaire bijdrage van verschillende toxinen en geneesmiddelen.
hoe moeten patiënten met methanolintoxicatie worden behandeld?
diagnose
het schatten van de serumconcentraties in methanolintoxicatie
zoals hierboven besproken, zullen de alcoholen een osmolaire gap veroorzaken wanneer zij in significante hoeveelheden in het serum aanwezig zijn. Hoewel er enkele waarschuwingen zijn die bij het gebruik ervan moeten worden opgemerkt, kan de osmolaire kloof worden gebruikt om de serumconcentratie van de alcoholen te schatten. Als men in gedachten houdt dat de osmolaire kloof vrij lage specificiteit en gevoeligheid voor de opsporing van alcoholintoxicatie kan hebben toe te schrijven aan variaties in de normale kloof in de algemene bevolking, kan het nuttig zijn als een snelle manier om de serumniveaus van het bedwelmende middel te schatten. Het mag niet als enige criteria worden gebruikt om een behandelingsstrategie te bepalen in geval van een mogelijke intoxicatie met een van de alcoholen, maar het kan nuttig zijn wanneer andere klinische gegevens de diagnose ondersteunen Figuur 4 beschrijft het gebruik van de osmolaire kloof om het serumniveau van het alcoholintoxicant te schatten. Een toename van de osmolaire kloof van 10 mOsm/L zou naar verwachting worden veroorzaakt door een concentratie van het geneesmiddel in de tabel. Als methanol bijvoorbeeld een toename van de osmolaire kloof met 10 mOsm/L zou veroorzaken, dan zou de verwachte concentratie methanol 32 mg/dL zijn. Om de concentratie van het vermelde agens te schatten, wordt de osmolaire gap gedeeld door 10 vermenigvuldigd met de in de tabel voor de specifieke alcohol vermelde factor.
Het is belangrijk te onthouden dat een lage gap niet altijd een laag risico op intoxicatie inhoudt. Ten eerste zal de kloof de serumspiegels onderschatten bij sommige mensen die beginnen met een lage serum-osmolariteit. Ten tweede zal de kloof dalen als de alcohol wordt gemetaboliseerd en in het geval van ethyleenglycol en methanol, zijn de metabolieten toxisch en daarom kan een patiënt met een lage kloof nog steeds een indicatie hebben voor agressieve therapie met inbegrip van dialyse.
noodbehandeling
ondersteunende behandeling
ondersteunende behandeling formethanolintoxicatie omvat bescherming van de luchtwegen, ondersteuning van de bloedsomloop,correctie van metabole afwijkingen en controle van aanvallen.Bicarbonaat is geïndiceerd voor patiënten met een pH < 7,3. Het gebruik van offolaat is niet rigoureus bestudeerd bij mensen, maar het is aangetoond dat het metabolisme van formiaat wordt verhoogd tot kooldioxide en waterdichte dieren. Het kan worden gegeven als een intraveneuze dosis van 50 mg om de 4 uur voor 5dosen dan eenmaal per dag. Symptomatische patiënten moeten één dosis van 1 mg/kg folinezuur intraveneus krijgen.
Bicarbonaattherapie
op bicarbonaat gebaseerde intraveneuze vloeistoffen moeten worden toegediend aan alle patiënten met acidose als gevolg van methanolintoxicatie, tenzij er een contra-indicatie is voor het volume. Het gebruik van vloeistoffen op basis van bicarbonaat kan patiënten op twee manieren helpen. Vaak zullen patiënten zich presenteren met een zekere mate van volumedepletie en volumevervanging zal helpen de nierfunctie te behouden en zorgen voor renale klaring van methanol en formiaat. Bicarbonaat is ook geïndiceerd voor patiënten met pH < 7.3 om de acidose te helpen corrigeren.
de correctie van de acidose zal de verhouding tussen mierenzuur en formiaat verlagen. Mierenzuur heeft waarschijnlijk het grotere toxische effect op mitochondriale cytochroom-oxidase dan formiaat. Daarom draagt bij acidose de verhoogde Verhouding van mierenzuur tot folaat bij tot de daling van de serum-pH door de lactaatproductie te bevorderen. In vergelijking met formiate, heeft mierenzuur ook een groter toxisch effect op CNS en oculair weefsel toe te schrijven aan zijn capaciteit om het celmembraan te kruisen. Enkele studies hebben een correlatie gezien tussen verbetering van de oculaire en CZS toxiciteit en correctie van de acidose bij methanolintoxicatie.
behandeling
Ethanol
Ethanol wordt al 50 jaar gebruikt als remmer van alcoholdehydrogenase in methanolintoxicatie, maar is niet goedgekeurd door de FDA. De standaard oplaaddosis ethanol is 0,6 g/kg, gevolgd door een constante infusie om het ethanolgehalte in het bloed tussen 100 en 200 mg / dl te houden. De gemiddelde onderhoudsdosis ethanol is 100 mg / kg / uur, maar is aanzienlijk hoger voor alcoholisten en moet ook worden verhoogd terwijl de patiënt dialyse ondergaat. Het ethanolgehalte in het bloed moet om de 1-2 uur worden gecontroleerd totdat een steady state is bereikt en vervolgens om de 2-4 uur (Figuur 6). De mogelijke nadelige effecten van ethanol omvatten depressie van het centrale zenuwstelsel, hypoglykemie, ademhalingsdepressie en aspiratie.
Figuur 5.
indicaties voor fomepizol-of ethanoltherapie in methanol-of ethyleenglycolintoxicatie.
Figure 6.
Ethanol dosing in methanol and ethylene glycol intoxication.
Fomepizole
Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizol moet worden voortgezet totdat de serummethanolspiegel < 20 mg / dl is en de patiënt asymptomatisch is met een normale serum pH. Fomepizol wordt verwijderd met dialyse en moet daarom tijdens de dialyse om de 4 uur worden gedoseerd (Figuur 7).
conclusies
Figuur 7.
fomepizol dosering in methanol en ethyleenglycol intoxicaties.
remming van alcoholdehydrogenase – ethanol en fomepizol
Het hoofddoel van de behandeling van methanolintoxicatie is het beperken van de accumulatie van formaatintoxicatie. Dit wordt bereikt door alcoholdehydrogenase te verbieden metethanol of fomepizol. Van beide is aangetoond dat ze hetmetabolisme van methanol vertragen om te formeren. Een van deze twee antidota moet zo snel mogelijk worden gebruikt om de productie van formiaat te voorkomen.Indicaties voor het gebruik van ethanol of fomepizol zijn onder meer een serumlevel > 20 mg/dL, een hoge osmolaire gap na inname van methanol of een hoge index van verdenking op methanolintoxicatie bij een ernstig zieke patiënt (Figuur 5).
de dosis van beide remmers van alcoholdehydrogenase moet tijdens de dialyse worden verhoogd.
Fomepizol kan het beste antidotum zijn bij methanolintoxicatie omdat de concentraties niet hoeven te worden gevolgd, het minder bijwerkingen heeft, geen verdere sedatie veroorzaakt en het een veel eenvoudiger doseringsschema heeft, zowel met als zonder gelijktijdige dialyse. Ten slotte hebben sommige patiënten die met fomepizol worden behandeld vanwege het lage bijwerkingenprofiel mogelijk geen observatie nodig op een intensive care-afdeling als ze verder stabiel zijn zonder significante acidose. Andere studies hebben een verhoging van de kosten met het gebruik van fomepizol gevonden en adviseren het gebruik van ethanol wanneer haalbaar. Met beide antidotum moet de behandeling worden voortgezet totdat het methanolgehalte niet detecteerbaar is of beide symptomen en acidose zijn verdwenen en het gehalte < 20 mg/dL is.
hemodialyse
Methanol net als de rest van de alcoholen (bijv. ethylalcohol, ethyleenglycol en isopropylalcohol) hebben alle eigenschappen van het geneesmiddel die een snelle verwijdering met hemodialyse mogelijk maken. Ze hebben allemaal een laag molecuulgewicht, zijn hydrofiel, hebben kleine Vd en equilibreren snel met de intravasculaire ruimte. De drugkarakteristieken van deze verbindingen zijn vermeld in Figuur 8. Ethanoltoxiciteit vereist meestal geen hemodialyse omdat de meeste patiënten alleen met ondersteunende maatregelen zullen herstellen.
Figuur 8.
kenmerken van geneesmiddelen en toxinen die vatbaar zijn voor verwijdering met extracorporale therapie.
Het schatten van de dialysetijd
net als alle alcoholen heeft methanol een kleine Vd en een snelle equilibratie met de vasculaire ruimte; de eliminatie ervan volgt daarom nauw de eerste orde kinetiek tijdens de dialyse.
de eliminatie van alle alcoholen volgt de formule voor de eerste orde kinetiek:
C1/C0 = e-kt/V
als we een uiteindelijke concentratie C1 bepalen die we willen bereiken, kunnen we de tijd die nodig is voor dialyse oplossen om deze uiteindelijke concentratie te bereiken:
t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (L/min)
als voorbeeld, als een 100 Kg mens een methanol inname met een niveau van 80 mg/dL en we willen dialyse uitvoeren met een membraan dat een K = 0,3 l/min kan leveren tot zijn niveau lager is dan 20 mg/dL dan
t = – Ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/min = 277 min = 4 uur 37 min
Het is belangrijk op te merken dat deze schatting geen rekening houdt met de endogene klaring van de alcohol en daarom de tijd overschat die nodig is als de patiënt een significante renale klaring heeft.
indicaties
hemodialyse zal zowel methanol als mierenzuur efficiënt verwijderen en zal helpen de acidose bij methanolintoxicatie te corrigeren. Dit dient overwogen te worden bij elke patiënt met ernstige acidose of andere refractaire metabole stoornissen, hoge formaatspiegels, toevallen, visusveranderingen, fundoscopische afwijkingen of veranderingen in de mentale toestand (figuur 9). De traditionele indicatie voor dialyse was een methanolgehalte > 50 mg/dL. Met de beschikbaarheid van fomepizol, een minder toxisch antidotum in vergelijking met ethanol en omdat het serummethanolgehalte niet in verband is gebracht met permanente visuele veranderingen of overlijden, hebben sommige auteurs echter betoogd dat een hoog methanolgehalte alleen niet langer een indicatie voor dialyse is als er geen andere indicatie voor dialyse aanwezig is. Het stopzetten van de dialyse bij patiënten met een hoog methanolgehalte mag alleen worden overwogen als aan alle volgende voorwaarden is voldaan:
figuur 9.
indicaties voor dialyse bij patiënten met ethyleenglycolintoxicatie.
hemodialyse kan het behoud van adequate ethanolniveaus belemmeren en een aantal auteurs hebben het gebruik van met ethanol verrijkte dialysaatoplossingen beschreven. Hemodialyse dient te worden voortgezet totdat de serummethanolspiegel niet detecteerbaar is of de patiënt een normale serum pH en een waarde < 20 mg/dL heeft. Als er geen snelle methode voor het bepalen van het methanolgehalte beschikbaar is, kan de osmolaire kloof als surrogaatspiegel worden gebruikt en in dat geval moet de dialyse worden uitgevoerd totdat de kloof normaal is.
in geval van zeer hoge methanolspiegels die worden behandeld met een hoogrenderende dialyse, kan er een kleine rebound optreden (< 20 mg / dL). Daarom moet de alcoholdehydrogenaseremmer gedurende enkele uren na beëindiging van de dialyse worden voortgezet en moet het methanolgehalte opnieuw worden gecontroleerd. Zie schatting dialysetijd voor alcoholintoxicatie hierboven voor een voorbeeld van hoe de benodigde dialysetijd te benaderen.
1. De patiënt krijgt fomepizol.
2. De patiënt is klinisch stabiel, wakker en alert.
3. De patiënt heeft een normale nierfunctie.
4. Het serumbicarbonaat en anion gap zijn normaal.
5. Er is geen bewijs van schade aan het einde van het orgaan, zoals visuele of fundiscopische veranderingen.
patiënten met een hoog methanolgehalte die niet met dialyse worden behandeld, moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden op het ontwikkelen van acidose of veranderingen in het gezichtsvermogen die wijzen op de noodzaak van dringende dialyse.
Details over het dialysevoorschrift
Klaringsconstanten met hoogrenderende membranen waren zo hoog als 250 ml / min voor zowel formiaat als methanol. De dosis van zowel ethanol als fomepizol moet tijdens hemodialyse worden verhoogd.
complicaties
Er zijn enkele belangrijke mogelijke complicaties van hemodialyse bij methanolintoxicatie. De meest drastische complicatie is hersenbloeding. Dit risico kan te wijten zijn aan de combinatie van de bilaterale cerebrale ischemie van de basale ganglia die kan voortvloeien uit formaattoxiciteit en het gebruik van heparine tijdens dialyse. Het is niet duidelijk of het vermijden van heparine tijdens de dialyse het risico op hersenbloeding zou verminderen, maar voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van heparine bij methanolintoxicatie.
hypofosfatemie is een vrij vaak voorkomende complicatie van langdurige hemodialyse voor methanolintoxicatie. Fosfaat kan perifeer worden toegediend of een met fosfaat verrijkt dialysaat kan worden gebruikt. Zoals hierboven vermeld, kan hemodialyse leiden tot onvoldoende alcohol dehydrogenase inhibitor niveaus als de dosis van het antidotum niet wordt verhoogd tijdens de behandeling.
Wat is het bewijs?
Abramson, s, Singh, AK. “Treatment of the alcohol intoxications: ethyleenglycol, methanol and isopropanol”. . vol. 9. 2000. PP. 695-701.
Kraut, Ja, Kurtz, I. “Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management”. . vol. 3. 2008. PP. 208-225.
Lynd, LD, Richardson, KJ, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. “An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning”. . vol. 8. 2008. 5
Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D. “Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialyse in methanol poisoning”. . vol. 40. 2006. PP. 70-74. Singh, A, Samson, R, Girdha, A. “Portrait of a methanol-intoxicated brain”. . vol. 124. 2011. PP. 125-127.
Barceloux, DG, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, h, Vale, JA. “The American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee on the Treatment Guidelines for Methanol, P: American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning”. . vol. 40. 2002. blz. 415-446.
Brent, J. “Fomepizol for ethyleenglycol and methanol poisoning”. New England Journal of Medicine. vol. 360 . 2009. PP. 2216-2223. Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, J, Rumack, BH, Heard, SE. “2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS)”. Clin Toxicol (Phila). vol. 45. 2009. PP. 815-917.
Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, N, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. “risicofactoren gerelateerd aan slechte uitkomst na methanol vergiftiging en de relatie tussen uitkomst en antidotes–a multicenter study”. Clinical Toxicology: the public Journal of the American Academy of Clinical Toxicology & European Association of Poisons Centres & Clinical Toxicologists. vol. 50. 2012. pp. 823-31. Een recenter overzicht van gevallen met ernstige methanolintoxicatie waarbij de risicofactoren voor een slechte uitkomst werden onderzocht. Het ondersteunde eerdere studies dat een lage serum pH de marker blijft met de sterkste correlatie met morbiditeit en mortaliteit.