bronnen van blootstelling
in dit artikel is de verdeling van Gd binnen corticaal botweefsel aangetoond, en de correlatie met de andere gedetecteerde elementen. Het is bekend uit de geschiedenis van de patiënt, dat MRI werd uitgevoerd 8 maanden voorafgaand aan de biopsie, maar het blijft onbekend of een contrastmiddel werd gebruikt. Daarom kunnen we niet beweren dat het GD-signaal afkomstig is van retentie van deze enkele belichtingsgebeurtenis. Het is eerlijk om op te merken, dat andere dan CE-MRI bronnen van blootstelling aan Gd mogelijk zijn29,30.
winning en verwerking van zeldzame aardmetalen (Ree) kunnen in dit verband worden vermeld, hoewel de rapporten over de beroepsmatige blootstelling die gepaard gaat met andere negatieve gezondheidsuitkomsten dan pneumoconiose sporadisch zijn. Li et al. bij blootgestelde werknemers die te maken hadden met ultrafijne deeltjes en nanodeeltjes van Ce-en La-oxiden in vergelijking met niet-blootgestelde stof31 werden hogere urinespiegels van La, Nd, Ce en Gd vastgesteld, maar het volgende artikel uit de groep (vermoedelijk over dezelfde proefpersonen), over voor creatinine gecorrigeerde urinespiegels van REEs, toonde geen significant verschil in gadoliniumspiegels32. We konden geen rapporten vinden over depositie van gadolinium bij beroepsmatige blootgestelde personen.
de laatste jaren werd de antropogene Gd-verontreiniging, met name in aquatische systemen, een onderwerp van uitgebreid onderzoek33,34,35. Wij betwijfelen echter of de lage concentraties van Gd in leidingwater kunnen leiden tot de gevonden accumulatie in botweefsel; en gezien de beroepsverleden van de vermoedelijke proefpersoon is de kans op vermoedelijke beroepsmatige blootstelling aan verhoogde concentraties gadolinium gering.
onze hypothese is dat de waarnemingen in deze studie over het algemeen karakteristiek kunnen zijn voor de opname van Gd door bot, ongeacht de bron. Beeldvormingsexperimenten op een groter aantal biopten van patiënten met een bekende voorgeschiedenis van blootstelling aan Gd zijn nodig om systematisch de accumulatie/retentie van Gd ten opzichte van de bron te bepalen en zijn gepland om te worden uitgevoerd na deze pioneer-studie.
analyse ex vivo, localisatie binnen bot
tot op heden werd de retentie van Gd in Bot in bulk onderzocht en in veel gevallen werden ICP-gebaseerde technieken gebruikt voor de analyse16, 17, 36 en 37. Onderzoek uitgevoerd door inductief gekoppelde plasma atomaire emissie spectroscopie (ICP-AES) en ICP-MS vergeleek lineaire GBCA (OmniScan) met macrocyclische (ProHanse) en toonde hogere niveaus van retentie in Bot in het geval van lineair contrastagent36,37. Uit een onderzoek waarbij SEM-EDS voor de analyse werd gebruikt, bleek dat er geen Gd in het bot werd gevonden. Dit kan te wijten zijn aan de detectiegrenzen van de gekozen methode of aan de voorafgaande monstervoorbereiding, aangezien het monster ontkalkt is14. Terwijl de detectielimieten van EDS meestal rond 0 liggen.5 wt%, SR-XRF spectrometrie (zoals aangewend in de huidige studie) kenmerkt een veel hogere gevoeligheid neer aan sub-ppm24, waardoor deze methode geschikter voor de lokale analyse van spoorelementen zoals Gd wordt gemaakt. De verwachte Gd-concentraties in het bot na blootstelling aan GBCA liggen binnen enkele ppm, wat wordt ondersteund door de bulkmetingen (tot 1,77 µg GD/g beender37) en in vivo-experimenten (gemiddeld 1,19 µg GD/g beender19).
aangezien de concentratie van gadolinium in de gedetecteerde structuren van groot belang is, hebben we geprobeerd het lokale Gd-gehalte te kwantificeren-en hebben we de maximale waarden verkregen in het bereik van 70-270 µg / g (lokaal gedetecteerde maximale concentratie, indicatief, niet te verwarren met bovengenoemde bulkwaarden!)- de gedetailleerde procedure wordt beschreven in aanvullend materiaal. Dit correleert goed met de resultaten verkregen in een vergelijkbaar elemental imaging experiment met behulp van huidbiopsie, waar de hot spot concentraties in gd kaarten hoger zijn dan 100 µg/g38.
door het correleren van elementaire kaarten verkregen bij Anka synchrotron en qBEI beelden, konden we de histologische structuren toewijzen, die gevoelig lijken te zijn voor GD accumulatie, namelijk (i) cementlijnen en (ii) vasculaire poriewanden (interface met haversian/Volkmann kanalen). Denkbaar, afzetting binnen de wanden van kanalen is te wijten aan de directe nabijheid van de bloedvaten die de belangrijkste levering weg van Gd na blootstelling voorzien. De cementlijnen markeren de osteongrenzen, ze zijn mineraalrijk en collageen deficiënt (in vergelijking met de gemineraliseerde matrix van de osteon), en bevatten ook niet-collageneuze eiwitten, zoals osteopontine, glycosaminoglycanen, osteocalcine en bot sialoproteïne39. De cementlijnen worden gelegd in de omkeringsfase van de osteonvorming (d.w.z. vóór de vorming van de nieuwe sequentiële lamellen)40. In de veronderstelling dat de voorbijgaande blootstelling aan Gd plaatsvond in deze fase van osteonvorming, is het aannemelijk dat Gd kan worden opgenomen in de samenstelling van de cementlijn en de aangrenzende lamellen.
correlatie met andere elementen, mogelijke retentiemechanismen
De correlatie van Gd met andere elementen kan licht werpen op de chemische omgeving van Gd binnen de accumulaties en op het retentiemechanisme. Beschikbare gegevens over GD afzettingen in de huid suggereren een colokalisatie met elementen als Ca, P en Zn. Abraham et al. waargenomen Gd in combinatie met Ca door SIMS10. Birka et al. gebruikte LA-ICP-MS en concludeerde dat overeenkomende GD-en P-distributies wijzen op de aanwezigheid van onoplosbare afzettingen van GdPO4 in de weefselsectie; de correlatie tussen Gd en Ca zou kunnen suggereren dat Gd calciumhoudende afzettingen veroorzaakt, die calcificatie11 veroorzaken. George et al. onderzocht GD accumulatie in huid aangetast door NSF met behulp van SR-XRF, en vond een duidelijke correlatie tussen Gd, Ca en P distributies, en het gebruik van extended absorption fine structure spectroscopy (EXAFS) verder toegestaan om GD aanwezigheid in de vorm van GdPO4-achtige structuren aan te nemen13. Een inhomogene Zn-verdeling werd ook gevonden in de GD-en Ca-afzettingen, hoewel werd geconcludeerd dat Zn geen eenvoudige correlatie vertoont met die elementen in de huid. Tegelijkertijd, High et al. ook met het gebruik van SR-XRF waargenomen colokalisatie van GD, Ca en Zn in huidweefsel en veronderstelde dat Ca en Zn verplaatsing van Gd van de chelaatvormende Agent faciliteren 12. Interessante resultaten werden verkregen door Clases et al., die niet alleen de huid, maar ook de hersenafzettingen onderzochten, waarbij gebruik werd gemaakt van La-ICP-MS bij de elementaire verdeling van de huid van Gd, P, Ca en Zn gecorreleerd in plaats en vorm, wijzend op de overvloed van onoplosbare fosfaatsoorten, terwijl in de hersenen correlaties en co-lokalisatie van Gd met P, Ca, Zn en Fe werden waargenomen38.
ondanks alle lopende onderzoeken blijft het mechanisme van de opname van Gd in het bot echter onbepaald en is de vorm waarin het wordt afgezet niet bekend. Het onderzoek van de ruimtelijke verdeling van Gd binnen been kan instrumenteel in het begrijpen zijn dat, en dergelijke studies worden geroepen for41. Hoewel het afzetting mechanisme van de huid kan verschillen van de accumulatie in bot, vonden we ook Gd in verkalkte gebieden. Darrah et al. voorgesteld, dat Ionische GD3 + vrijkomt uit GD-chelaten vervolgens wordt opgenomen in de koolzuurhoudende calciumhydroxyapatiet mineraalfase van been17. Een dergelijk proces, zogenaamde” transmetallatie”, waarbij het molecuul van GBCA zogenaamd ondergaat in een in vivo omgeving, verwijst naar de concurrentie tussen endogene kationen (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+, enz.) en Gd3+, evenals tussen endogene anionen (carbonaat, hydroxide, Fosfaat, enz.) en de ligand. De CA-transmetallatie wordt ondersteund door GD gelijkenis met Ca, de Ionische stralen van de ionen zijn 107,8 pm voor GD en 114 pm voor calcium. In dit verband willen we onze vorige studie over SR incorporatie in bot vermelden, aangezien Sr ook chemisch vergelijkbaar is met Ca. Bij patiënten die SR ranelaat kregen voor de behandeling van osteoporose, werd Sr voornamelijk aangetroffen in de nieuw gevormde botmatrix (gevormd in de periode van verhoogde SR-serumspiegels) en werd het opgenomen in de hydroxyapatietkristallen die het kristalrooster constant veranderden/verhoogden 42,43. Daarom kunnen we veronderstellen dat het behoud van Gd van dezelfde aard is, wat verder kan worden beoordeeld door speciatieanalyse.
de andere mogelijke transmetallatie concurrent is Zn, die reeds werd gesuggereerd door enkele van de ex vivo metingen van huiddeposities hierboven besproken. In 2010, S. Greenberg publiceerde een case report over een patiënt met chronische Zn vergiftiging, wijzend op mogelijke GD retentie als gevolg van GD-Zn transmetallatie44. Met onze metingen uitgevoerd bij Diamond Light Source en ESRF synchrotronen met submicrometer stralen hebben we ons gericht op de GD structuren in gemineraliseerd bot. Deze beeldvormingsexperimenten toonden een lokale overlapping van Gd en Zn aan. Hoewel hun distributiepatronen niet hetzelfde zijn, lijkt Gd alleen aanwezig te zijn in de gebieden met een hoog Zn-gehalte. Uit eerdere onderzoeken van onze groep bleek een hoog gehalte aan Zn,Pb en Sr in de cementvoeringen22. De huidige bevindingen die de onderlinge afhankelijkheid tussen Gd en Zn aantonen, zouden de transmetallatie van Gd-Zn als mechanisme van GD-retentie kunnen ondersteunen.
significantie en mogelijke toxiciteit
Gadolinium behoort tot de groep van zeldzame aardmetalen, wordt normaal niet in levende organismen aangetroffen en is zeer toxisch in zijn vrije Ionische GD3+-vorm3. Botweefsel is metabolisch actief en ondergaat voortdurend remodellering. Daarom is het waarschijnlijk dat een langzame afgifte van endogeen Gd in de bloedbaan optreedt en is het risico nog hoger bij patiënten met verhoogde botresorptie (zwangerschap, lactatie, tijdens de menopauze; bij osteoporotische patiënten)17,45. De toename van de veiligheidsproblemen met betrekking tot het gebruik van GBCAs leidde tot dieronderzoek, waarbij GD-retentie door verschillende weefsels werd onderzocht, bij eenmalige of herhaalde toediening van GBCAs bij gezonde dieren en bij geïnduceerde ziektemodellen. Jost et al. vergeleken lineaire en macrocyclische GBCAs met betrekking tot de depositie in de hersenen bij ratten na 2 weken herhaalde toediening met behulp van LA-ICP-MS46. Voorheen onbekende plaats van accumulatie van Gd werd geïdentificeerd door Delfino et al., who waargenomen GD depositie in de parodontale weefsels in muriene model met geïnduceerde nierziekte, met behulp van SR-XRF en LA-ICP-MS47. Interessante resultaten met differentiële accumulatie van Gd door verschillende botweefsels – corticaal, trabeculair bot en beenmerg bij juveniele en volwassen ratten door ICP-MS werden gepubliceerd door Fretellier et al.48. Een interessante lijn van onderzoek-gebruik van GBCAs in zwangerschap en potentieel effect van Gd op de foetus, werden onderzocht door Prola-Netto et al. bij resusapen en hoewel slechts extreem lage Gd-waarden werden gevonden in juveniele weefsels na blootstelling in utero, werd femur geïdentificeerd als een plaats van consistente GD-retentie bij alle dieren49. Tot nu toe werden echter de studies die opheldering mogelijk maakten van mechanismen van GD incorporatie in het bot, evenals het verdere lot, niet uitgevoerd, daarom zijn diermodellen en studies met menselijke biopsieën vereist50.
de kennis over depositie van GD uit GBCAs in bot is van belang, vooral in het licht van recent verkregen bewijs van het accumulatief gedrag van GD in hersenweefsel, en mogelijke risico ‘ s geassocieerd met toxiciteit van vrij Gd. Voor zover wij weten zijn deze metingen de eerste poging tot imaging van GD-accumulaties in het botweefsel, wat van uitzonderlijke waarde is voor het begrijpen van de mechanismen van GD-retentie en, verder, voor voorspellingen met betrekking tot de veiligheid van GBCAs.
Outlook
een samenvatting van de belangrijkste vragen voor het verdere onderzoek dat we voorstellen te richten op: (I) systematische analyse van biopten van patiënten met een bekende voorgeschiedenis van GBCA-inname in vergelijking met controles zonder klinische blootstelling aan Gd, (ii) dierstudies waarbij GD-aangevuld en controledieren worden vergeleken om accumulatiepatronen te onderscheiden voor continue en kortdurende blootstelling, (iii) kwantificering van GD in het bot die kan worden bereikt met matrixgeëvenaarde standaarden (de andere elementaire beeldvormingsmethoden, zoals LA-ICP-MS en SIMS kunnen ook worden toegepast); (iv) De speciatie van de gedeponeerde Gd moet worden uitgevoerd, bijv. door XANES en EXAFS om kennis te verwerven over de specifieke chemische vorm, die essentieel is voor het voorspellen van het mogelijke gevaar voor de gezondheid (toxiciteit).