overzicht van renale anatomie en renale transportsystemen
omdat kennis van de renale anatomie en renale epitheliale celtransportsystemen een eerste vereiste is om te begrijpen hoe geneesmiddelen de renale excretiefunctie beïnvloeden, is het de moeite waard om deze aspecten van de nierfysiologie te herzien alvorens het onderwerp van renale farmacologie aan te snijden. Voor meer informatie over elementaire nierbiologie zie artikelen Niercirculatie; glomerulaire Filtratiebarrière: van moleculaire biologie tot regulatiemechanismen; De moleculaire Basis van renale Kaliumuitscheiding.
voor een bepaalde stof is het vermogen om de inname plus productiesnelheid te matchen met de eliminatiesnelheid essentieel om de lichaamsvochtsamenstelling binnen strikte grenzen te houden en is daarom van cruciaal belang voor de overleving. De rol van de nier in deze taak is van het grootste belang. De nierfilters, door een proces genaamd glomerulaire filtratie, enorme hoeveelheden water en opgeloste opgeloste opgeloste stoffen, reabsorbeert het grootste deel van wat wordt gefilterd, maar laat achter en scheidt in het urinaire compartiment precies de juiste hoeveelheid van elke stof om homeostase te handhaven. Bij gezonde, jonge volwassenen produceren de twee nieren samen ongeveer 120 ml min−1 filtraat (de normale glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)); echter, slechts ongeveer 1 ml min−1 urine wordt uitgescheiden. Zo wordt meer dan 99% van het filtraatvolume opnieuw geabsorbeerd. Dit proces is energie-intensief; dienovereenkomstig, ondanks het feit dat de nieren slechts 0,5% van het lichaamsgewicht uitmaken, verbruiken ze 7% van de totale zuurstofopname in het lichaam.
bloed dat door de filtereenheden van de nier moet worden verwerkt, wordt aan elke nier geleverd via een belangrijke nierslagader die vertakt wordt in segmentale slagaders die verder vertakt worden in interlobale slagaders. Aan de grens van de niermerg (binnenste deel van de nier) en cortex (buitenste deel van de nier), interlobale slagaders curve te vormen boogvormige slagaders, die op hun beurt ontkiemen loodrechte takken genoemd interlobulaire slagaders. Interlobulaire slagaders komen in de nierschors en leveren bloed aan afferente arteriolen. Het nefron is de urinevormende structuur van de nier (een menselijke nier bevat ongeveer een miljoen nefronen), en bestaat uit een nierlichaampje (dat de glomerulus bevat) verbonden met een uitgebreide buisstructuur (figuur 1, middenpaneel). Een enkele afferente arteriole komt elke glomerulus en takken om de glomerulaire haarvaten te vormen (Figuur 2). Deze takken recombineren dan om de efferent arteriole te vormen, die bloed uit de glomerulus voert (Figuur 2). Efferent arterioles dan vertakt in peritubulaire capillairen die buisvormige structuren in de nierschors omringen of dalen af in de medulla om de Vasa recta te vormen, die bloed aan medullaire capillairen levert.
figuur 1. Illustratie samenvattingen van de belangrijkste structuren van het nefron en waar en hoe diuretica nefronfunctie beïnvloeden.
Figuur 2. Het nierlichaampje bevat een bundel haarvaten genaamd de glomerulus. De glomerulus ontvangt bloed via een afferente arteriole en bloed verlaat de glomerulus via de efferente arteriole. Ultrafiltraat wordt door de glomerulaire capillairen van de glomerulus naar Bowman ‘ s ruimte gedwongen en komt in de proximale tubulus voor ultieme verwerking om urine te produceren.
in de glomerulaire capillairen wordt plasmawater door hydrostatische druk geforceerd door een ultrafilter dat bestaat uit drie componenten in seriege fenestreerde endotheelcellen, een niet – cellulair keldermembraan en spleetdiafragma ‘ s gevormd door speciale epitheliale cellen, podocyten genaamd, die de glomerulaire capillairen strak omringen. De’ operationele ‘gemiddelde diameter van de glomerulaire’ porie ‘ bedraagt ongeveer 4 nm. Als gevolg hiervan worden moleculen met een effectieve diameter >4 nm steeds meer behouden naarmate de effectieve diameter van het molecuul toeneemt. Zo komen atomen en moleculen met een laag moleculair gewicht met gefilterd water in Bowman ‘ s ruimte (Figuur 2); terwijl in een gezonde nier cellulaire elementen en macromoleculen met een hoog moleculair gewicht in het bloed meestal door het filter uit het urinekompartiment worden uitgesloten. Zo wordt de gefilterde vloeistof aangeduid als een ultrafiltraat.
eenmaal gevormd stroomt het ultrafiltraat in de proximale tubulus (PT), die grenst aan Bowman ‘ s ruimte (Figuur 2). De PT neemt een ingewikkeld pad in de nierschors tot uiteindelijk het vormen van een recht gedeelte dat het niermerg binnenkomt (figuur 1, middenpaneel). De PT is verantwoordelijk voor het grootste deel van de reabsorptie, bijvoorbeeld ongeveer 65% van gefilterde Na+ wordt hier opnieuw geabsorbeerd; omdat de PT is sterk doorlaatbaar voor water, water wordt opnieuw geabsorbeerd samen met elektrolyten.
vervolgens verandert de PT de morfologie en vormt het descending thin limb (DTL). De DTL duikt diep in de medulla en maakt een haarspeldbocht om de stijgende dunne ledemaat (ATL) te worden. In het niermerg verandert de ATL de morfologie om de dikke opgaande ledemaat (TAL) te worden (figuur 1, middenpaneel). Samen vormt het rechte deel van de PT samen met de DTL, ATL en TAL een U-vormstructuur genaamd de lus van Henle. De TAL heeft een grote reabsorptiecapaciteit en is verantwoordelijk voor het opvangen van ongeveer 25% gefilterd Na+.
belangrijk is dat de TAL tussen de afferente en efferente arteriolen passeert, die de TAL ideaal positioneert om chemische signalen naar de afferente arteriole van hetzelfde nefron te sturen (figuren 1 en 2, middenpaneel). In dit opzicht controleert een plaque van gespecialiseerde epitheliale cellen in de TAL, genaamd de macula densa, de concentratie van NaCl die de lus van Henle verlaat. Als deze concentratie grenzen overschrijdt, stuurt de macula densa chemische signalen naar de afferente arteriole. Deze signalen vernauwen de afferente arteriole, die de hydrostatische druk in de overeenkomstige glomerulus vermindert en zo de belasting van ultrafiltraat vermindert die het nefron moet verwerken. Dit homeostatische mechanisme wordt tubuloglomerular feedback (TGF) genoemd. Naast TGF reguleert de macula densa de renineafgifte van juxtaglomerulaire cellen die zich in de wand van afferente arteriolen bevinden (Figuur 2). Stijgingen en dalingen van NaCl-afgifte aan de macula densa remmen en stimuleren respectievelijk de afgifte van renine. Renine werkt op angiotensinogeen om angiotensine I te genereren; en angiotensin converting enzyme (ACE) transformeert angiotensine I in angiotensine II. omdat angiotensine II een breed effect heeft op het cardiovasculaire, autonome zenuwstelsel en de nieren, kan het macula densa-mechanisme de homeostase diepgaand beïnvloeden.
alleen distaal ten opzichte van de macula densa verandert de tubulus opnieuw van morfologie om de distale ingewikkelde tubulus (DCT) te vormen (figuur 1, middenpaneel). Net als bij de TAL transporteert de DCT actief NaCl, maar is niet doorlatend voor water. Hierdoor kunnen zowel de TAL als DCT een verdunde urine produceren. DCT ‘ s van verschillende nefrons legen via verbindende buisjes in het opvangkanaal (figuur 1, middenpaneel). Via een samenspel van ingewikkelde mechanismen zorgen de opvangkanalen voor een nauwkeurige modulatie van ultrafiltraat samenstelling en volume. Het is hier dat aldosteron (een bijniersteroïde) en vasopressine (ook wel antidiuretisch hormoon genoemd) respectievelijk elektrolyt en wateruitscheiding regelen.
epitheliale cellen in de tubuli van het nefron hebben een apicaal membraan (in contact met tubulaire vloeistof) en een basolaterale membraan (in contact met interstitiële vloeistof) (Figuur 2). Het apicale membraan vertoont microvilli (Figuur 2) die samen de ‘borstelrand worden genoemd.’De borstelrand vergroot de oppervlakte van reabsorptie van ultrafiltraat enorm. Het proces van reabsorptie wordt geïnitieerd door Na+, K+–ATPase (ook wel de na+ pomp genoemd) in het basolaterale membraan dat adenosine 5’-trifosfaat (ATP) hydrolyseert en deze chemische energie gebruikt om Na+ in de interstitiële ruimte en gelijktijdig K+ in de cel te vervoeren. Dit leidt tot een binnen-gerichte elektrochemische gradiënt voor Na + over het celmembraan, en het meeste vervoer door de nier wordt, of direct of indirect, aangedreven door deze gradiënt. In dit opzicht wordt energie in de na+ gradiënt benut door verschillende mechanismen, bijvoorbeeld door apicale transporters die cotransport oplost in het buisvormige lumen tegen hun elektrochemische gradiënten in renale epitheliale cellen. Deze cotransporters worden symporters genoemd en het proces wordt symport of cotransport genoemd. Belangrijke voorbeelden zijn symporters die na+ cotransport met glucose, na+ met H2Po4−, na+ met aminozuren, Na+ met Cl− en Na+ met zowel K+ als Cl−. Symporters bemiddelen zo beweging van Na+ en cotransported opgeloste stoffen uit het buisvormige lumen in de cel. Naast symporters kunnen apicale membranen countertransporters uitdrukken, zogenaamde antiporters, die Na+ in de cel dragen terwijl ze tegelijkertijd gerichte opgeloste stoffen in het buisvormige lumen verplaatsen voor excretie (een proces dat bekend staat als countertransport of antiport). Een goed voorbeeld is de Na+ – H + exchanger (NHE), waarvan er meerdere isovormen bestaan. Ten slotte kan de binnenwaartse na + gradiënt direct worden benut door apicale epitheliale na + kanalen( ENaCs), die voor de binnenwaartse verspreiding van luminale na+ in epitheliale cellen toestaan. Eenmaal in de cel, opnieuw geabsorbeerd Na+ verlaat het basolaterale membraan in de interstitiële ruimte. Ook dit wordt voornamelijk aangedreven door Na+ pompen, maar kan ook andere soorten transportsystemen omvatten afhankelijk van het nefronsegment; bijvoorbeeld in de PT neemt de basolaterale natriumbicarbonaat cotransporter (NBC) deel.
na+-gekoppelde symporters in apicale membranen verhogen de intracellulaire concentraties van hun co-substraten in renale epitheliale cellen. Als deze co-substraten membraan-permeabel zijn diffunderen ze eenvoudig over het basolaterale membraan in de interstitiële ruimte. Zo niet, hun beweging in de interstitiële ruimte vindt plaats via gemedieerd-transport dat specifieke symporters, antiporters, uniporters (draagt de stof zonder partner), of kanalen kan betrekken.
aangezien Na+ en andere opgeloste stoffen zich ophopen in de interstitiële ruimte, vormt zich een osmotische drukgradiënt over de epitheliale cel, en aangezien sommige epitheliale cellen doorlaatbaar zijn voor water, kan water door de cel diffunderen naar het interstitiële compartiment (transcellulaire route). In dit opzicht beweegt water door specifieke waterkanalen (aquaporinen – waarvan er vele soorten zijn) die zich zowel in de apicale als de basolaterale celmembranen bevinden. Bovendien kan in sommige nefronsegmenten water tussen epitheliale cellen (paracellulaire route) diffunderen. Als water uit het buisvormige lumen in het interstitiële compartiment verspreidt, neemt de concentratie van andere opgeloste stoffen die in de buisvormige vloeistof achterblijven toe. Dit zorgt dan voor een gradiënt voor deze stoffen om te diffunderen in de interstitiële ruimte. Opnieuw, kan dit via zowel de transcellulaire (eenvoudige diffusie, symporters, antiporters, uniporters, en kanalen) en paracellulaire wegen voorkomen; nochtans, kunnen sommige opgeloste stoffen (B. V., creatinine) noch de transcellulaire of paracellulaire wegen onderhandelen en daarom in het tubulaire lumen behouden en in de urine worden uitgescheiden. Ten slotte verhoogt de ophoping van water en opgeloste stoffen in het interstitiële compartiment de interstitiële hydrostatische druk, die het opnieuw geabsorbeerd materiaal in de peritubulaire haarvaten drijft voor herovering door het lichaam. Voor een meer gedetailleerd overzicht van renale anatomie en fysiologie zie Reilly and Jackson (2011).