5.12.2.1 buccale toediening
buccale toediening is bedoeld voor het toedienen van geneesmiddelen binnen/via de buccale mucosa om een lokaal of systemisch effect te bereiken. Deze route is bijzonder aantrekkelijk omdat stoffen die worden geabsorbeerd door de buccale mucosa bypass gastro-intestinale enzymatische afbraak en het hepatische first-pass effect. De mond heeft een relatief groot gebied voor medicijntoepassing en goede toegankelijkheid in vergelijking met de neus, rectum en vagina.3 bovendien is het slijmvlies bestand tegen beschadiging of irritatie door de snelle celomloop4 en frequente blootstelling aan voedsel. Het buccale mucosa bestaat uit een oppervlaktelaag van gelaagd plaveiselepitheel verbonden met het onderliggende bindweefsel (lamina propria en submucosa) door een basale lamina. In het bindweefsel is een netwerk van bloedcapillairen aanwezig waar geneesmiddelen die door het epitheel zijn doordrongen, de systemische circulatie kunnen binnendringen. De oppervlaktelagen van het epitheel (ongeveer de bovenste 25-30%) zijn naar verluidt de belangrijkste barrière voor het binnendringen van stoffen.5,6 cel lagen van de buccale mucosa bevatten membraan-coating korrels (mcg ‘ s), die sferische of ovale organellen, 100-300 nm in diameter. Mcg ‘ s lijken te fuseren met celmembranen en extruderen hun inhoud, voornamelijk lipiden, in de intercellulaire ruimte. Door middel van confocale laserscanning microscopie werd het gebied dat overeenkomt met MCG in porcine buccal epitheel gevisualiseerd als de snelheidsbeperkende laag voor diffusie van hydrofiele fluoresceïne isothiocyanaat.7 de intercellulaire lipiden geëxtrudeerd door MCG (150-200 µm diep) vertegenwoordigen de permeabiliteit barrière voor hydrofiele verbindingen. Een recent artikel stelde een dubbellaags diffusiemodel voor om de relatieve bijdragen van epitheel en bindweefsel aan de permeatiebarrière voor 2′,3’-dideoxycytidine kwantitatief te beschrijven.Er werd aangetoond dat de basale laminelaag in het buccale epitheel als een belangrijke barrière voor drugpermeatie fungeerde.
de transportwegen van het geneesmiddel over buccale mucosa kunnen zowel transcellulair als paracellulair zijn, maar voor veel hydrofiele geneesmiddelen is de permeatie voornamelijk te wijten aan passieve diffusie via de paracellulaire route. De meeste transbuccale permeatiestudies zijn uitgevoerd in vitro9 met behulp van verschillende diffusiecellen (doorstroomcellen, verticale Franz-cel, horizontale cellen, Ussing-kamer). Een schematische weergave van een gemeenschappelijke verticale Franz diffusiecel is weergegeven in Figuur 1.
figuur 1. Schematische weergave van een geassembleerde verticale Franz diffusiecel: D, donorcompartiment; M, membraan; SP, bemonsteringspoort; R, receptorcompartiment; MB, magnetische bar; WJ, watermantel.
porcine buccal mucosa is de meest voorkomende modelbarrière voor in vitro experimenten. De anatomie en het metabolisme van dit niet-gekeratiniseerde epitheel zijn vergelijkbaar met dat van menselijke buccale mucosa. In het algemeen wordt buccale mucosa van de volledige dikte gebruikt in permeatiestudies. Technisch gezien wordt buccaal varkensweefsel (Wang) uit een slachthuis verkregen en in koude Krebs-buffer naar het laboratorium getransporteerd (pH 7,4). Het buccale mucosa, samen met een deel van de submucosa, wordt zorgvuldig gescheiden van vet en spieren met behulp van een scalpel. Vervolgens wordt door middel van een elektrodermatoom het epitheel (inclusief slijmlaag en basale lamina) geïsoleerd van het onderliggende weefsel. De gemiddelde dikte van de monsters is ongeveer 500 µm. Vanwege de tijdsafhankelijke levensvatbaarheid moet het buccale epitheel binnen 2 uur na verwijdering worden gebruikt. Het slijmvlies is bijvoorbeeld gemonteerd op een Ussing kamer met de mucosale kant naar het donorcompartiment. Donor-en acceptorcompartimenten zijn gevuld met Krebs-buffer (pH 7,4). Carbogeengas (95% O2, 5% CO2) wordt door beide compartimenten gecirculeerd om de levensvatbaarheid van het weefsel te behouden en voor een adequate menging te zorgen. Elektrofysiologische parameters worden bepaald voor het beoordelen van de integriteit en levensvatbaarheid van het biologische monster. Na een equilibratieperiode van 1 uur bij 34±0,5 °C wordt de receptor vervangen door verse Krebs-buffer en wordt de donorzijde gevuld met de donoroplossing. Een verzadigde oplossing van geneesmiddel wordt gebruikt als donor om de permeabiliteitscoëfficiënt te meten. Diffusie-experimenten worden uitgevoerd gedurende 3 uur. bij de bepaling van het concentratieprofiel van het geneesmiddel binnen het buccale epitheel is de dunne-slicing techniek toegepast na de transportexperimenten.10 buccale mucosa-monsters werden ook snap-frozen in vloeibare stikstof en bewaard bij -85 °C gedurende perioden van maximaal 6 maanden. Bevroren monsters werden vervolgens gebruikt voor permeabiliteitsstudies: er werd vastgesteld dat de permeabiliteitskenmerken van het slijmvlies niet nadelig werden beïnvloed door invriezen en opslag.11
gegevensanalyse voor de bepaling van de permeabiliteitscoëfficiënt door het slijmvlies wordt gewoonlijk uitgevoerd in de steady-state transportperiode.8 voor eendimensionale diffusie kan de permeabiliteit van een diffusant door een vast membraan worden berekend als:
waarbij Pe de permeabiliteitscoëfficiënt van de diffusant (cm s−1) is, ΔC het concentratieverschil tussen de twee oppervlakken van het membraan en JSS de flux bij steady state (mg s−1 cm−2).
De steady-state flux wordt gegeven met de volgende vergelijking:
waarbij ΔM de hoeveelheid diffusant is die door het membraan wordt getransporteerd gedurende de intervaltijd Δt bij steady-state, en A het diffusiegebied is.
buccale geneesmiddelabsorptiestudies werden in vitro en in vivo uitgevoerd met porcine buccale mucosa.12 de distributie van fluoresceïne isothiocyanate (FITC)-geëtiketteerde dextrans in het epitheel gebruikend confocal laserscanning microscopie stond de permeatiewegen toe om te worden gevisualiseerd. Bij molecuulgewichten lager dan 20 kDa werd de passage van hydrofiele FITC-dextrans belemmerd. De paracellulaire route werd gevonden om de belangrijkste weg voor deze molecules te zijn. Een in vivo toedieningssysteem, bestaande uit een toepassingskamer met een oplossing van met FITC gelabeld dextran 4400 (FD4) of Busereline, werd gedurende 4 uur met een kleefstof aan het buccale mucosa bevestigd. Steady-state plasmaspiegels werden snel bereikt. Gelijktijdige toediening van 10 mM natriumglycodeoxycholaat, een absorptieversterker, verhoogde de absolute biologische beschikbaarheid van FD4.
in een meer recente studie 13 liet de in vitro permeabiliteit van buccale mucosa van varkens consistent lagere waarden zien met verschillende markers (arecoline, 17β-estradiol, water en vasopressine) in vergelijking met porcine mondvloerslijmvlies. Porcine mouth floor mucosa was een goed model van menselijke buccale mucosa met behulp van een continue flow-through perfusie systeem (20 °C, 24 uur).
om in vitro onderzoek naar irritatie, orale pathologieën en fundamentele verschijnselen van de mondholte mogelijk te maken, zijn Epiorale en Epigingivale weefselmodellen beschikbaar, bestaande uit Normale, van mensen afgeleide epitheliale cellen (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). De cellen zijn gecultiveerd om meerlaagse, hoogst gedifferentieerde modellen van de menselijke buccale en tandvleesfenotypen te vormen.
de toediening van thiocolchicoside, een spierverslapper, via orale mucosa werd bestudeerd door de in vitro permeatie ervan via orale mucosa van varkens en in vivo buccaal transport bij mensen te onderzoeken.Een bioadhesieve schijf en een snel oplossende schijf voor respectievelijk buccale en sublinguale toediening werden getest. De in vitro permeatie van thiocolchicoside via porcine buccale mucosa uit deze doseringsvormen werd vergeleken met de in vivo geneesmiddelabsorptie bij mensen. De buccale absorptietest werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers in overeenstemming met Rathbone.14 voor elke toediening wasten de vrijwilligers hun mond met 100 mL gedestilleerd water. De doseringsvorm (4 mg thiocolchicoside) werd vervolgens onder de tong (snel oplossende schijf) of in contact gebracht met het tandvleeslijmvlies (bioadhesieve schijf) en op zijn plaats gehouden waarbij slikken gedurende een bepaalde periode werd vermeden. Het residu van de doseringsvorm werd vervolgens verwijderd en de mond werd gespoeld met water. Het residu van doseringsvorm en de wasoplossingen werden gecombineerd en geanalyseerd voor het residugehalte van het geneesmiddel. De snel oplossende vorm (sublinguaal) resulteerde in een snelle opname van 0.5 mg thiocolchicoside binnen 15 minuten, terwijl met de bioadhesieve buccale vorm dezelfde dosis over een langere periode kan worden geabsorbeerd. Ondanks de variabiliteit van de in vivo resultaten werd voor beide doseringsvormen een interessante correlatie gevonden tussen in vitro (varkens) en in vivo (mensen) gegevens.
buccale toedieningssystemen omvatten mondwater, sprays, kauwgom, bioadhesieve tabletten, gels en pleisters. Transbuccale afgifteapparatuur kan eenvoudig worden aangebracht en verwijderd. Medicamenteuze behandeling in de mondholte wordt echter onderworpen aan een snelle eliminatie van het geneesmiddel als gevolg van het spoelen van speeksel, en kan herhaalde en frequente doses vereisen. Dit aspect kan de inter-patiënt variabiliteit beà nvloeden en is waarschijnlijk sterk afhankelijk van de systeemtechnologie die wordt gebruikt voor het houden van het geneesmiddel in contact met het absorberende mucosa. In feite wordt significante absorptie verkregen door een langdurige blootstelling van het medicijn aan het mucosale oppervlak. Lectinen of bioadhesieve stoffen zijn voorgesteld om de verblijftijd van het systeem te verlengen en de absorptie van geneesmiddelen door het mondslijmvlies te verbeteren.Een tablet voor sublinguaal gebruik voor snelle geneesmiddelabsorptie op basis van mengsels van dragerdeeltjes die gedeeltelijk bedekt zijn met fijne geneesmiddeldeeltjes werd onderzocht voor de buccale afgifte van fentanylcitraat.Plasmaconcentraties van fentanyl werden binnen 10 minuten bereikt, zonder een tweede piek. De bioadhesieve component voorkwam dat de fentanyl werd ingeslikt, zonder de afgifte en absorptie ervan te belemmeren. Chimera agglomeraten, een formulering in poedervorm op basis van primaire deeltjes die in zachte en poreuze clusters worden geagglomereerd, vormen een nieuwe doseringsvorm voor buccale insufflatie.17 deze vrijstromende poeders kunnen worden gebruikt voor het genereren van een mondaërosol of voor directe introductie in de tandvleesruimte om bioadhesion en snelle of vertraagde oplossing te bereiken. De juiste keuze van de formulering van het geneesmiddel en de wijze van toepassing kan de reproduceerbaarheid van de toediening en van de respons verbeteren. Er moet echter aan worden herinnerd dat de doses die kunnen worden toegepast in de Orde van enkele tienden milligram blijven en de lipideoplosbaarheid van het medicijn verbetert de betrouwbaarheid van de toediening. Dit laatste aspect werd ondersteund door de goede absorptie van fentanyl in vergelijking met de meer hydrofiele morfine.Buccale immunisatie met films geladen met plasmide-DNA (CMV-beta-gal) of bèta-galactosidase-eiwit is ook onderzocht.Er werden 19 tweelagige Folies ontwikkeld met verschillende polymeren als mucoadhesive laag en een farmaceutische was als de ondoordringbare steunlaag. Deze films werden toegepast op de buccale buidel van konijnen en de immuunrespons op beta-gal werd bepaald. Alle konijnen werden geïmmuniseerd met plasmide-DNA toegediend via de buccale route, terwijl geen enkele via subcutane injectie van het antigeeneiwit werd toegediend. Verschillende mucoadhesive films op basis van chitosan hydrochloride en polyacrylzuur natriumzout toonden de mogelijkheid om buccale absorptie van problematische geneesmiddelen zoals acyclovir te bereiken.
ten slotte werd een andere benadering van de buccale toediening gebaseerd op een bioadhesive hulpmiddel als methode voor het controleren van de toediening van cyanocobalamine aan het maagdarmkanaal bij mannelijke beagle-honden.De nieuwigheid was in het gebruik van bioadhesive gecontroleerde levering in de mond voor het verbeteren van de gastro-intestinale absorptie van dit actief getransporteerde geneesmiddel. Significant hogere biologische beschikbaarheid werd waargenomen met het buccale bioadhesive hulpmiddel dan met de capsule met directe orale afgifte.