asymptomatische uitscheiding van Herpes Simplex Virus 1 en 2: implicaties voor preventie van overdracht

Het is contra-intuïtief dat seksuele overdracht van herpes simplex virus (HSV) vaker het gevolg is van contact tijdens een korte episode van asymptomatische uitscheiding dan van contact met laesies. De virustiters zijn immers veel hoger en de gemiddelde duur van de uitscheiding is veel langer wanneer er laesies aanwezig zijn , en het risico van overdracht na een enkel contact met laesies is ongetwijfeld veel hoger dan een enkel contact met asymptomatische uitscheiding. Meer dan 2 decennia geleden, werd de rol van asymptomatische afscheiding in transmissie van HSV gesuggereerd door evaluatie van recente sekspartners die betrokken zijn bij transmissie van genitale herpes en door evaluatie van moeders die HSV op pasgeborenen overgaven maar nog een geschiedenis van genitale herpes ontbraken .

in een studie die in 1985 werd gepubliceerd, werden recente sekspartners van personen met genitale herpes van de eerste episode geïnterviewd en geëvalueerd met klinisch onderzoek, virale kweek en herpes antilichaam testen om de bron van seksuele overdracht te bepalen en of de bronpartner symptomen had en bekend was dat hij genitale herpes had op het moment van overdracht . Van de 66 recente sekspartners die als bronpartner zijn geïdentificeerd, gaven slechts 29 (44%) een voorgeschiedenis van recent seksueel contact wanneer laesies aanwezig waren. Overdracht van genitale herpes bij de meeste proefpersonen (37 ) bleek het gevolg te zijn van seksueel contact zonder laesies of symptomen, en 23 van de 66 broncontacten, waaronder 2 van wie HSV-2 werd geïsoleerd uit de baarmoederhals, hadden geen voorgeschiedenis van orale of genitale herpes.

hoewel deze studie aanleiding gaf tot bezorgdheid over het potentiële risico van overdracht tijdens asymptomatische uitscheiding, was er gegronde bezorgdheid dat de door de bronpartners verstrekte geschiedenissen bevooroordeeld zouden kunnen zijn. Het was ook moeilijk voor te stellen dat asymptomatische uitscheiding verantwoordelijk zou kunnen zijn voor meer dan de helft van de seksuele overdracht van HSV, toen de gegevens die beschikbaar waren in de jaren tachtig, die gebaseerd waren op viruscultuur, suggereerden dat asymptomatische uitscheiding van HSV-2 slechts zelden voorkwam als 1% van de dagen bij vrouwen en bij mannen moeilijk te detecteren was . Er was geen manier om het risico van overdracht tijdens perioden van asymptomatische uitscheiding in te schatten, en er konden geen interventies met bewezen werkzaamheid worden aanbevolen zonder onthouding. Er waren geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van routinematig condoomgebruik tussen symptomatische episodes, en een voorlopig rapport suggereerde zelfs dat antivirale therapie de frequentie van asymptomatische uitscheiding niet zou kunnen verminderen .

de bezorgdheid over recall bias door de bronpartners werd grotendeels weggenomen in een prospectieve studie bij 144 heteroseksuele paren met 1 symptomatische partner met genitale herpes en 1 asymptomatische partner zonder een voorgeschiedenis van genitale herpes en zonder detecteerbaar HSV-2 antilichaam bij inclusie in de studie . In dit onderzoek hielden beide partners dagboeken bij waarin elk seksueel contact werd vastgelegd, evenals de aanwezigheid of afwezigheid van symptomen of laesies bij de symptomatische partner. Transmissie vond plaats bij 14 (9,7%) van de paren, waaronder 13 waarin dagboeken werden bijgehouden gedurende de periode waarin transmissie plaatsvond. Hoewel 4 paren (31%) seksueel contact meldden tijdens het prodrome (1 geval) of binnen enkele uren voordat laesies voor het eerst werden opgemerkt door de symptomatische partner (3 gevallen), was in 9 gevallen (69%) overdracht het gevolg van seksueel contact wanneer de bronpartner geen symptomen of laesies meldde.

De frequentie van asymptomatische uitscheiding werd verduidelijkt in een reeks prospectieve studies gebaseerd op de detectie van virale uitscheiding door polymerasekettingreactie (PCR) amplificatie van viraal DNA, dat veel gevoeliger is dan viruscultuur . In deze studies werd asymptomatische uitscheiding van anogenitale plaatsen gedocumenteerd bij 80% -90% van de seropositieve mannen en vrouwen, was aanwezig op ~20% van de dagen met dagelijkse bemonstering, en was aanwezig met een nog hogere frequentie gedurende de eerste 3 maanden na verwerving van genitale herpes van de eerste episode . Behandeling met oraal acyclovir, valacyclovir of famciclovir verminderde significant de frequentie van asymptomatische uitscheiding, en dagelijkse suppressieve therapie met valacyclovir verminderde zowel de frequentie van asymptomatische uitscheiding als het risico op overdracht van genitale HSV-infectie . Daarnaast werd ook aangetoond dat routinematig condoomgebruik tussen episodes het risico op overdracht van genitale herpes vermindert .

in de hierboven beschreven PCR-gebaseerde afscheidingsonderzoeken werden eenmaal daags monsters genomen. Echter, recente wiskundige modellering studies suggereren dat afstoten episodes kunnen worden veroorzaakt door meerdere korte overlappende episodes in plaats van enkele reactivering, en een rapport van Zhu et al. suggereert dat persistentie van HSV-specifieke T-cellen die aan sensorische zenuwuiteinden grenzen, snel lokale reactivaties kan verwijderen. In dit nummer van het tijdschrift, Mark et al. rapporteer de resultaten van een prospectieve studie van orale shedding bij 18 gezonde HSV-1-seropositieve volwassenen en anogenitale shedding bij 25 gezonde HSV-2-seropositieve volwassenen die gedurende 60 dagen 4 maal per dag monsters verzamelden. Anogenital vergieten werd gevonden op 20% van 962 dagen en de mediane duur was 13 h. Mondelinge vergieten werd gevonden op 12% van 691 dagen, waarin alle 4 de monsters werden verzameld, en de mediane duur van het afwerpen van 24 uur. Opmerkelijk is dat >20% van anogenital en mondelinge opflakkeringen duurde ⩽6 uur en 49% van anogenital opflakkeringen en 39% van de orale opflakkeringen duurde ⩽12 uur. Samengevat 84% van de proefpersonen het verzamelen van genitale swabs en 83% van de mensen die het verzamelen van mondelinge swabs had ⩾1 monster positief met PCR.

een belangrijke conclusie die kan worden getrokken uit de resultaten van de studie door Mark et al. uit de vorige PCR-studies en het eenmaal daagse valacyclovir-transmissieonderzoek is gebleken dat er nu voldoende gegevens zijn om de op PCR gebaseerde meting van asymptomatische shedding rates te beschouwen als een surrogaatmarker voor het transmissierisico. Suppressieve antivirale therapie met één van de HSV DNA-polymeraseremmers (d.w.z., acyclovir, valacyclovir of famciclovir) vermindert de frequentie aanzienlijk, maar onderdrukt niet volledig, en een eenmaal daagse behandeling met valacyclovir vermindert het risico van overdracht met ~50% bij personen met een voorgeschiedenis van maximaal 9 episodes per jaar . Daarom moeten andere strategieën worden onderzocht om de frequentie van asymptomatische uitscheiding en het risico van overdracht verder te verminderen. Of de strategie nu gebruik maakt van een therapeutisch vaccin, een immuunmodulator zoals resiquimod toegepast op laesies , een antivirale medicatie met een ander doel zoals een helicase-primase remmer , of ⩾1 van deze in combinatie met een van de momenteel goedgekeurde HSV DNA polymerase remmers, lijkt het verstandig om eerst het regime te evalueren in een kleine, PCR-gebaseerde shedding studie en pas een andere grootschalige transmissie studie te overwegen wanneer meer volledige onderdrukking kan worden aangetoond.

hoewel de studie door Mark et al. is beperkt tot immunocompetente volwassenen, hun resultaten kunnen ook bijdragen aan ons begrip van de interactie van HSV-2 en HIV bij de verwerving en overdracht van HIV-1 infectie. Het risico op het oplopen van HIV-infectie wordt verhoogd door HSV-2-infectie , met name wanneer de acquisitie van HSV-2 recent is . Hoewel acyclovir 400 mg tweemaal daags via de mond de incidentie van HIV-infectie bij vrouwen in Tanzania niet verminderde, was therapietrouw op basis van het aantal pillen suboptimaal en was er geen significante afname van de asymptomatische genitale uitscheiding van HSV-2 bij de acyclovir-ontvangers .

bij HIV-geïnfecteerde personen leidt co-infectie met HSV-2 tot activering van latent HIV en tot verhoogde hoeveelheden HIV-RNA in genitale secreties en plasma , en asymptomatische uitscheiding van HSV-2 wordt geassocieerd met een hogere frequentie en hoeveelheid HIV-1 RNA in genitale secreties . In sommige studies die werden uitgevoerd vóór de beschikbaarheid van hoogactieve antiretrovirale therapie, verlengde de toevoeging van acyclovir aan antiretrovirale therapie met mono – of dualnucleosideremmers de overleving en de behandeling met hoge doses oraal acyclovir tot een daling van de plasma-HIV-1 RNA-spiegels . In 2 recente studies onder mannen en vrouwen die gelijktijdig waren geïnfecteerd met HIV en HSV-2 en die geen antiretrovirale therapie kregen, resulteerde behandeling met valacyclovir 500 mg 2 maal daags in een afname van de gemiddelde plasma HIV-1 RNA–belasting van 0,33-0,53 log10 kopieën/mL . Lopende onderzoeken moeten bepalen of deze afname van de hiv-belasting leidt tot een verminderde overdracht of resulteert in een vertraging van de ziekteprogressie.

ten slotte, wat moeten we onze patiënten vertellen over asymptomatische uitscheiding en het risico van overdracht? Patenten met genitale herpes moeten worden geadviseerd dat het eenvoudig vermijden van seksueel contact wanneer laesies aanwezig zijn niet voldoende is om overdracht te voorkomen en dat asymptomatische uitscheiding frequent is en het meest voorkomende mechanisme van overdracht aan sekspartners is. Patiënten kunnen ook worden geadviseerd dat, hoewel niets minder dan onthouding volledige bescherming kan bieden, het risico van overdracht aanzienlijk kan worden verminderd door zowel onderdrukkende antivirale therapie als regelmatig gebruik van condooms.