klinische farmacologie
werkingsmechanisme
het werkingsmechanisme van mesalamine (5-ASA) is onbekend,maar lijkt eerder lokaal te zijn voor het darmslijmvlies dan systemisch. Mucosalproductie van arachidonic zure metabolites, zowel door cyclooxygenasepathways, d.w.z., prostanoids, en door de lipoxygenasewegen, d.w.z.het is mogelijk dat 5-ASA ontstekingen vermindert door de aanmaak van arachidonzuurmetabolieten te blokkeren.
farmacokinetiek
absorptie
De farmacokinetiek van 5-ASA en zijn metaboliet,N-acetyl-5-aminosalicylzuur (n-Ac-5-ASA), werd bestudeerd na een enkele en meerdere orale doses van 1,5 g APRISO in een cross-over studie bij gezonde proefpersonen onder nuchtere omstandigheden. In de periode van meervoudige doses ontving elke patiënt een riso van 1,5 g (4 x 0.375 g capsules) om de 24 uur (QD) gedurende 7 opeenvolgende dagen.Op basis van dalconcentraties werd de Steady state bereikt op DAG 6 van de QD dosering.
na enkelvoudige en meervoudige doses APRISO werden piekplasmaconcentraties ongeveer 4 uur na de dosis waargenomen. Bij steady state werden matige toenames (1,5-voudig en 1,7-voudig) in systemische blootstelling (AUC0-24) Aan 5-ASA en N-Ac-5-ASA waargenomen in vergelijking met een enkelvoudige dosis APRISO.
farmacokinetische parameters na een enkelvoudige dosis van 1,5 gAPRISO en bij steady-state bij gezonde proefpersonen in nuchtere toestand worden opnieuw weergegeven in Tabel 2.
Tabel 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bharmonisch gemiddelde (pseudo SD); cafter 7 dagen behandeling |
in een afzonderlijke studie (n = 30) werd waargenomen dat onderhoudende omstandigheden ongeveer 32% ± 11% (gemiddelde ± SD) van de toegediende dosis systemisch werd geabsorbeerd op basis van de gecombineerde cumulatieve urinaire excretie van 5-ASA en N-ac-5-ASA gedurende 96 uur na toediening.
het effect van een vetrijke maaltijd op de absorptie vanmesalaminegranulaat (hetzelfde granulaat in apriso capsules) werd geëvalueerd bij 30 gezonde proefpersonen. Proefpersonen ontvangen 1.6 g sachet mesalamine granulesine (2 x 0,8 g) na een overnachting snel of een vetrijke maaltijd in acrossover studie. Onder gevoede omstandigheden werd de tmax voor zowel 5-ASA als N-Ac-5-ASA met respectievelijk 4 en 2 uur verlengd. Een vetrijke maaltijd had geen invloed op Cmaxfor 5-ASA, maar een toename van 27% in de cumulatieve urinaire excretie van 5-ASA werd waargenomen met een vetrijke maaltijd. De totale mate van absorptie van N-Ac-5-Asawordt niet beïnvloed door een vetrijke maaltijd. Aangezien APRISO en mesalaminekorrels insachet bio-equivalent waren, kan APRISO worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.
distributie
in een in vitro onderzoek worden bij 2,5 µg / mL mesalamine en AC-5-ASA respectievelijk 43 ± 6% en 78 ± 1% gebonden aan plasma-eiwitten.Eiwitbinding van n-Ac-5-ASA lijkt niet concentratieafhankelijk te zijn bij concentraties variërend van 1 tot 10 µg/mL.
metabolisme
de belangrijkste metaboliet van mesalamine isN-acetyl-5-aminosalicylzuur (n-Ac-5-ASA). Het wordt gevormd door N-acetyltransferaseactiviteit in de lever en intestinale mucosa.
eliminatie
na enkelvoudige en meervoudige doses APRISO waren de gemiddelde halfwaardetijd 9 tot 10 uur voor 5-ASA en 12 tot 14 uur voor N-Ac-5-ASA. Van de ongeveer 32% van de geabsorbeerde dosis werd ongeveer 2% van de dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, tegenover ongeveer 30% van de dosis uitgescheiden als n-Ac-5-ASA.
in Vitro Geneesmiddelinteractiestudie
in een in vitro onderzoek met humane levermicrosomen bleek 5-ASA en zijn metaboliet, n-Ac-5-ASA, de belangrijkste beoordeelde CYP-enzymen (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) niet te remmen. Daarom wordt niet verwacht dat Mesalamine en zijn metaboliet het metabolisme remmen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4.
Diertoxicologie en/of farmacologie
niertoxiciteit
dierstudies met mesalamine (13 weken en 26 weken oraltoxiciteitsstudies bij ratten, en 26 weken en 52 weken orale toxiciteitsstudies indogs) hebben aangetoond dat de nier het belangrijkste doelorgaan van mesalaminetoxiciteit is.Orale doses van 40 mg / kg / dag (ongeveer 0.20 keer de menselijke dosis, op basis van lichaamsoppervlakte) produceerde minimale tot lichte tubulaire verwonding, en dosissen 160mg/kg/dag (ongeveer 0,90 keer de menselijke dosis,op basis van lichaamsoppervlakte)of hoger in ratten produceerden nierletsels met inbegrip van tubulaire degeneratie, tubulaire mineralisatie, en papillaire necrose. Orale doses van 60 mg / kg / dag (ongeveer 1,1 maal de dosis bij de mens, op basis van het lichaamsoppervlak) of hogere honden veroorzaakten ook nierlaesies, waaronder tubulaire atrofie, interstitialcell infiltratie, chronische nefritis en papillaire necrose.
overdosering
eenmalige orale doses van 800 mg/kg (ongeveer 2,2 maal de aanbevolen dosis bij de mens, op basis van het lichaamsoppervlak) en 1800 mg / kg(ongeveer 9,7 maal de aanbevolen dosis bij de mens, op basis van het lichaamsoppervlak)mesalamine waren respectievelijk dodelijk voor muizen en ratten en resulteerden in gastro-intestinale en renale toxiciteit.
klinische Studies
colitis ulcerosa
twee soortgelijke, gerandomiseerde, dubbelblinde,placebogecontroleerde, multicenter studies werden uitgevoerd bij in totaal 562 volwassen patiënten in remissie van colitis ulcerosa. De studiepopulaties hadden een gemiddelde leeftijd van 46 jaar (11% leeftijd 65 jaar of ouder), waren 53% vrouw en waren primair blank (92%).
de activiteit van de colitis ulcerosa werd beoordeeld aan de hand van de amodified Sutherland Disease Activity Index1 (DAI), een som van vier subscores op basis van de frequentie van de ontlasting, rectale bloeding, mucosaal uiterlijk opendoscopie en de beoordeling door de arts van de activiteit van de ziekte. Elke subscore kan variëren van 0 tot 3, voor een totaal mogelijke DAI score van 12.
bij aanvang had ongeveer 80% van de patiënten een totale score van 0 of 1,0. Patiënten werden gerandomiseerd 2:1 om gedurende zes maanden eenmaal daags APRISO1, 5 g of placebo te krijgen. Patiënten werden beoordeeld op baseline, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden in de kliniek, met endoscopie uitgevoerd op baseline, aan het einde van de studie, of indien klinische symptomen zich ontwikkelden.Recidief werd gedefinieerd als een rectale bloeding subschaal score van 1 of meer en amucosaal uiterlijk subschaal score van 2 of meer met behulp van de DAI. De analyse van de intent-to-treat-populatie was een vergelijking van het percentage patiënten dat na zes maanden behandeling terugvalvrij bleef. Voor de onderstaande tabel (tabel 3) werden alle patiënten die zich voortijdig uit de studie voor anyreason terugtrokken, geteld als relapsen.
in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat na zes maanden relapsevrij bleef groter voor APRISO dan voor placebo.
Tabel 3: Percentage van de Patiënten een Recidief-Vrij* through6 Maanden in APRISO Onderhoud Studies
| APRISO 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
onderzoek naar geslachtssubgroepen identificeerde geen verschil in reactie op APRISO tussen deze subgroepen. Er waren te weinig en te weinig Afro-Amerikaanse patiënten om de verschillen in effecten in die populaties adequaat te beoordelen.
het gebruik van APRISO voor de behandeling van colitis ulcerosa na zes maanden is niet geëvalueerd in gecontroleerde klinische studies.