Viral myokarditt og dilatert kardiomyopati: mekanismer, manifestasjoner og ledelse/Postgraduate Medical Journal

Etiologi og patofysiologi

VIRUS SOM FORÅRSAKER MYOKARDITT

Virus som er kjent for å forårsake myokarditt er oppført i boks 1. HIV er en viktig årsak til hjerte muskel sykdom, men en full gjennomgang er utenfor rammen av denne artikkelen (For en gjennomgang, se Barbaro5). Coxsackie b-virus er oftest forbundet med myokarditt. Det er et medlem av picornavirus familien og enterovirus slekten, og er nært beslektet med andre enterovirus som echovirus, poliovirus og rhinovirus. De fleste voksne har på en gang blitt smittet med dette kardiotropiske viruset. I en serie friske voksne ble nøytraliserende antistoff mot to serotyper av coxsackie B påvist i sera fra 86% av de testede.6

patogenese

det undersøkelse av mekanismer for viral myokardskade, vår forståelse av myokarditt og dens progresjon til utvidet kardiomyopati har økt betydelig. En klar forståelse av patofysiologien av progresjon av hjertemuskelskader og utvikling av utvidet kardiomyopati er viktig i styringen av denne ofte svingende sykdommen.Det er sannsynlig at både immunmedierte og direkte virale cytotoksiske mekanismer for ødeleggelse av myokardvev er viktige i patogenesen av viral hjertesykdom (For vurderinger Se Kawai7 Og Knowlton og Bardorff8).

IMMUNMEKANISMER FOR MYOKARDSKADE

hos den immunkompetente pasienten begrenser immunresponsen stimulert av virale proteiner viral replikasjon, og hos de fleste pasienter fjerner viruset fra verten. Imidlertid kan immunresponsen i seg selv forårsake skade på myokardiet, og balansen mellom gunstige og skadelige effekter av responsen påvirker signifikant omfanget av hjertecelletap.

etter viral invasjon av myokardiet består den første bølgen av infiltrerende immunceller av naturlige killer (NK) celler. NK-celler antas å ha en kardioprotektiv effekt ved å begrense virusreplikasjon. Det er bevis i murine modeller av myokarditt at mus mangelfull I nk celle responser har en mer alvorlig myokarditt.9 nk celleinfiltrasjon ledsages av produksjon av ulike cytokiner inkludert interleukin (IL)-1Β, tumor nekrosefaktor α (TNFa), γ interferon og IL-2Β. Disse cytokinene kan ha både gunstige og skadelige effekter på myokardfunksjonen (For gjennomgang, Se Matsumori10). Eksperimentelle studier har rapportert gunstige effekter AV IL-10 på overlevelse og påfølgende myokardfunksjon i en murin modell av myokarditt,11 og det er overbevisende data som viser en skadelig effekt Av TNFa i myokarditt.12 det er også nyere data som viser at vasokonstriktorstoffet endotelin spiller en rolle i patogenesen av myokarditt.13

samtidig med den første bølgen AV nk-celler, er DET OGSÅ NK-lignende celler, som, i motsetning TIL NK-celler, forårsaker myokardskade ved frigjøring av perforinmolekyler. Disse danner sirkulære porelignende lesjoner på membranoverflaten av hjerte myocytter, og bidrar til myokardial cytoskeletal forstyrrelse.14

den andre bølgen av celler sett i myokardiet er T-lymfocytter, som topp på 7-14 dager etter virusinokulering. Dette sammenfaller med den mest alvorlige fasen av myokardskade.15 t-celler antas å spille en viktig rolle i både viral clearance og immunmediert hjerteskade. T-celler har vist seg å være i stand til å ødelegge virusinfiserte kardiocytter in vitro.16 det har blitt foreslått at disse cellene kan skade viralt infiserte myocytter på grunn av molekylær etterligning—det vil si myokardiale antigener som har likheter med virusprotein, forårsaker T-lymfocytter som opprinnelig var rettet mot viruset for å krysse reagere med vertsantigen og produsere myocyttskader. Produktene av hjertecelledestruksjon selv kan da stimulere ytterligere cellelyse Av T-celler.17

balansen mellom de gunstige og skadelige effektene av immunresponsen hos mennesker er mindre klar. En stor studie av immunsuppressiv behandling hos pasienter med myokarditt viste ikke en gunstig effekt hos pasienter som fikk immunsuppresjon.18 Men i en mindre studie var det en gunstig effekt av å gi immunglobulin til pasienter med myokarditt.19

en nylig studie har kastet lys over denne dikotomy20 (For en gjennomgang, se Knowlton og Bardorff8). I coxsackie b-virusinfiserte knockout-mus som mangler forskjellige komponenter i det cellulære immunsystemet, Viste Opavsky et al at aktiviteten til forskjellige t-celleundertyper var en viktig determinant for myokardskade.20 de viste at fraværet av BÅDE CD4+ OG CD8 + t-lymfocytter markant reduserte cellulær betennelse og dødelighet forårsaket av coxsackie b-infeksjon. Derfor kan selektiv behandling rettet mot undergrupper av immunceller være en mer effektiv intervensjon i akutt viral hjertesykdom. Tidspunktet for enhver behandling er også sannsynlig å være en viktig determinant for effekt.

NITROGENOKSYDENS ROLLE i PATOGENESEN av AKUTT MYOKARDITT

det har vært stor interesse nylig i rollen som nitrogenoksydsyntase (NOS) ved akutt myokarditt. I det friske hjertet modulerer nitrogenoksid avledet fra endotelceller myokardial avslapping og diastolisk funksjon2122 og Frank-Starling respons,23 og forbedrer energisk effektivitet.24 Nitrogenoksid kan også påvirke eksitasjons-kontraksjonskobling, hjertefrekvens og β adrenoseptorrespons.25 under akutt myokarditt er det signifikant ekspresjon av den induserbare isoformen AV NOS (iNOS), både i infiltrerende inflammatoriske celler25 og i hjertemyocytter, 26 som genererer store mengder nitrogenoksid og det radikale peroksynitrit.27 inos-uttrykk er sannsynligvis indusert av cytokiner som TNFa og IL-1Β.25 inos-avledet nitrogenoksid kan ha gunstige effekter på grunn av sin antivirale aktivitet.28 på den annen side kan overdreven produksjon av nitrogenoksid, spesielt i sammenheng med økt oksidativt stress, være skadelig – for eksempel ved å forårsake myokarddepresjon, apoptose og nekrose.2930 balansen mellom gunstige og skadelige effekter vil sannsynligvis avhenge av de romlige og tidsmessige mønstrene av inos-uttrykk i løpet av sykdommen.

VIRALE MEKANISMER FOR MYOKARDSKADE

de direkte effektene av virusmediert toksisitet inkluderer fokal nekrose av myocytter i fravær av en inflammatorisk celleinfiltrert innen tre dager etter infeksjon. Samtidig med nk-celler begynner beskyttende antivirale antistoffer og infiltrerende makrofager å fjerne viruset fra myokardiet, med eller uten hjelp av cytokiner. Til tross for disse forsvarsmekanismer kan akutt virusreplikasjon—avhengig av pasientens omstendigheter—forårsake rask og alvorlig hjertedekompensasjon. I eksperimentelle modeller av myokarditt øker virulensen av kardiotrope virus ved underernæring, 31 alder, 32 og trening.33 en studie av dyr tvunget til å utføre regelmessig fysisk trening etter infeksjon med et kardiotropisk virus viste en økning i hjertenekrose og dødelighet. Kjønnshormonstatus bidrar også til utfallet av virusinfeksjon i hjertet, graviditet er en spesielt potent predisponerende faktor.34-36 den viktigste faktoren er imidlertid immunstatus. Hvis den første immunresponsen er ineffektiv og viruset ikke elimineres, kan kronisk myokarditt utvikle seg, med potensiell utvikling av utvidet kardiomyopati.

mekanismene involvert i overgangen fra viral myokarditt til dilatert kardiomyopati har vært vanskelig å belyse. Inntil nylig var det uenighet om hvorvidt tilstedeværelsen av enterovirale genomer i hjertet er signifikant i etiologien av kronisk sykdom eller om de bare representerer rester av tidligere infeksjon. To studier kom til motsatte konklusjoner. Figulla et al antydet at tilstedeværelsen av enteroviralt rna i endomyokardbiopsier er en positiv prognostisk faktor med hensyn til hemodynamisk og klinisk utfall, 37 mens en prospektiv studie fra vår egen institusjon viste at tilstedeværelsen av enteroviralt RNA i myokardiet hos pasienter med myokarditt eller dilatert kardiomyopati var en uavhengig prediktor for anadverse prognose.38

Persistente enterovirale og adenovirale genomer er identifisert ved polymerasekjedereaksjon (PCR) og in situ hybridisering av hjertet. I en nylig studie viste Pauschinger et al at 22% av pasientene med venstre ventrikulær dysfunksjon og klinisk mistenkt myokarditt hadde aktiv enteroviral RNA-replikasjon i myokardiet.39 i den studien ble revers transkriptase PCR brukt til å oppdage minus strand RNA. Transkripsjon av minus strand RNA fra pluss strand enteroviral malen er viktig første trinn i enteroviral replikasjon og er en indikasjon på den aktive RNA replikasjon av enteroviral genomer.nøkkelspørsmålet var om denne replikasjonen kunne produsere nytt antigent ikke-smittsomt virusprotein tilstrekkelig til å forårsake pågående myokardskade. I et elegant in vitro-eksperiment undersøkte wesselyet al effekten av lavnivåbegrenset replikering av enterovirale genomer i isolerte hjertemyocytter, i et mønster som ligner det som observeres i hjerter med vedvarende virusinfeksjon.40 tilstedeværelsen av viralt genetisk materiale var nok til å indusere hjertefilamentforstyrrelser og andre egenskaper ved myokardskade uavhengig av vertscelleimmuneffekter. I et lignende eksperiment produserte samme gruppe overbevisende data som støtter en rolle for enteroviral proteasemediert forstyrrelse av hjertecellecytoskelettet, et anerkjent trekk ved utvidet kardiomyopati.41

Deretter viste Den samme gruppen at transgene mus med hjertespesifikt uttrykk for full lengde kopi av coxsackie b-virusgenomet utviklet morfologiske endringer og unormal eksitasjons–kontraksjonskobling lik de som ble observert i dilatert kardiomyopati. Hjertene til disse musene hadde molekylære, histologiske og funksjonelle egenskaper som ligner human dilatert kardiomyopati, med en økning i venstre ventrikulær endediastolisk og systolisk dimensjoner, og redusert venstre ventrikulær fraksjonal forkortelse. Histologisk undersøkelse avslørte myocyttfibrose og degenerasjon.42 Disse studiene gir overbevisende støtte til hypotesen om at lavt uttrykk for viralt genom – i fravær av modning av smittsomt virusavkom—kan indusere kronisk dynamisk myokardskade.