Mottakelighetsmarkører og kliniske anvendelser
vurderingen av endometrial mottakelighet har drastisk endret seg siden etableringen Av noyes ‘ kriterier for histologisk dating i 1950 . Når den kliniske betydningen av de patologiske kriteriene ble utspurt, førte en mer detaljert forståelse av de biokjemiske veiene påvirket av steroidhormoner i menstruasjonssyklusen til nye mål for å identifisere endometriell mottakelighet . I utgangspunktet ble enkeltmolekyler analysert. Med fremkomsten av microarray-teknologi og massivt parallell, neste generasjons RNA-sekvensering, kan store mengder molekyler analyseres samtidig for å gi et mye mer komplett bilde av endometriemiljøet .Cytokiner er involvert i mange prosesser i ovarie-og endometriske sykluser og har vist seg å spille en kritisk rolle i implantasjonen. Leukemih inhibitory factor (LIF) ER ET il-6-familiemedlem, og dets uttrykk har blitt demonstrert i det humane endometriale epitelet i midten til sen-sekretorisk fase . Hos kvinner med påvist fertilitet viste endometriebiopsier AT LIF mRNA-ekspresjon økte fra dag 18 til 28, med en topp på dag 20, og viste en tilsvarende 2,2 ganger økning I lif-proteinsekresjon mellom den proliferative og sekretoriske fasen . IL-6, et annet cytokin uttrykt i endometrium, viser et regulert temporal mønster gjennom menstruasjonssyklusen med de høyeste detekterte nivåene i lutealfasen. IL – 6 mRNA-nivåene øker gradvis i midten til sen-sekretorisk fase, OG IL – 6-proteinet ble sterkt uttrykt i luminale og glandulære epitelceller under implantasjonsvinduet. Proteinet er sterkt uttalt. Benmorfogent protein 2 (BMP2), et medlem AV tgf-β superfamilien, oppdages først i stroma som omgir stedet for blastocysttilkobling i midtsekretorisk fase. BMP2 er ansett som en kritisk regulator av decidualization på grunn av sin rolle i å regulere spredning og differensiering, så vel som dens uttrykk under implantasjonsperioden .
Fostervann inneholder svært høye konsentrasjoner (~5 µ / ml) prolaktin (PRL), som produseres av decidua. Det har blitt fastslått at endometrial PRL produksjonen begynner rundt syklus dag 22, og nivåene stiger gjennom hele svangerskapet. På samme måte produseres høye NIVÅER AV IGFBP-1 og LEFTY2 av sekretorisk fase endometrium som respons på progesteron, og ekspresjon av disse kan rekapituleres in vitro. Gitt deres overflod og produksjon i menstruasjonssyklusen, tjener disse proteinene som potensielle markører for endometriell mottakelighet, selv om klinikkverktøyet ennå ikke er klart .Prostaglandiner (Pgs) har vist seg å spille en avgjørende rolle for vellykket embryoimplantasjon på grunn av deres vasoaktive egenskaper. Genereringen Av pgs fra membranbundet arakidonsyre oppnås ved cytosolisk fosfolipase A2 (cPLA2) og cyklooksygenase (COX). Studier i kvinnelige mus mangler cpla2or COX-2 enzymer har vist den viktige rollen Som PGs i implantasjon. Pge2 og Pgf2auttrykk ble påvist i humant endometrium gjennom alle stadier av menstruasjonssyklusen, men ble nedregulert i sen-sekretorisk fase .
Flere integriner har blitt identifisert som mulige markører for livmorreseptivitet og har blitt observert å gjennomgå endringer i epitel og decidua under implantasjon. Samuttrykket av α1 hryvnias1, ανβ3 og α4 hryvnias1 heterodimere markerer perioden for endometriell mottakelighet ved å formidle fast tilknytning mellom embryo og endometrium. Det regulerte uttrykket av sekretoriske faseintegriner antyder at steroidhormoner sannsynligvis spiller en rolle i deres nærvær; for eksempel tyder en progesteronindusert oppregulering på et uttrykk for endometrialepitel i sekretorisk fase på at det foreligger progesteronindusert oppregulering. Det faste vedlegget formidlet av integriner genererer også andre integrin-tilknyttede ligander. OPN, en ligand for ανβ 3, er signifikant oppregulering i endometriale epitelceller og medierer cellulær adhesjon og migrasjon under embryoimplantasjon. Kalsitonin, en kjent upregulator av ανβ3, produseres forbigående i livmorepitelet i løpet av implantasjonsperioden. Det nedregulerer e-cadherin-uttrykk og fremmer utveksten av trofoblaster i livmoren .Et annet kritisk endometrisk glykoprotein, MUC1, er en faktor som forstyrrer cellulær adhesjon. MUC1 er sannsynligvis det første livmormolekylet som blastocysten møter under apposisjonsfasen, hvor det antas å avvise embryoet til tid og sted er ideelt for fast vedlegg. Dette bekreftes av den tilsynelatende lokale nedreguleringen AV MUC1 ved progesteron før implantasjon i mottakelig endometrium hos mus. Det reduserte uttrykket letter embryo-epiteliale interaksjoner ved å avdekke celleadhesjonsmolekyler på endometrialoverflaten . NÅR DET ble målt hos mennesker, VISTE MUC1 økt generalisert ekspresjon under peri-implantasjonsperioden, noe som motsatte seg studiene hos andre arter.
To cytoskelettrelaterte proteiner, stathmin 1 og anneksin A2, har motstridende regulering i det mottakelige versus pre-mottakelige endometrium. Stathmin 1 er et fosfoprotein som regulerer mikrotubuledynamikk under cellesyklusprogresjon, spesielt på embryoimplantasjonsstedet. I mottakelig humant endometrium støtter nedregulering av stathmin 1 decidualisering. Annexin A2, et apikalt overflatemolekyl i mottakelig humant endometrium, er involvert i celledifferensiering, regulering av prolaktinsekresjon og prostaglandindannelse. Annexin A2-uttrykk er høyest i midten til sen-sekretorisk fase og redusert i pre-mottakelig fase. Dette mønsteret av uttrykk, sammen med in vitro effekter på embryo adhesiveness, antyder anneks A2 spiller en rolle i implantasjon .
BCL6, en transkripsjonell repressor mutert i noen lymfomer, er forbundet med betennelse og signifikant forhøyede verdier ses i sekretorisk fase hos pasienter med endometriose og ellers uforklarlig infertilitet. Data tyder PÅ AT BCL6 er assosiert med progesteronresistens, noe som fører til implantasjonsdefekter og økte IVF-feil . Det utvikles som en diagnostisk biomarkør for endometriose.Ionekanaler og gapkryss i endometrium har nylig vist en rolle i regulering av endometrial mottakelighet og embryoimplantasjon. Volumet av elektrolyttholdig væske i livmor lumen svinger gjennom menstruasjonssyklusen under påvirkning av eggstokkhormoner og reduseres betydelig i midtsekretorisk fase, oppmuntrende blastocyst-endometrisk apposisjon. Dette tyder på en netto væskeabsorpsjon over endometriumet i den mottakelige fasen. Cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR) medierer Cl-effluks, som er avgjørende for epitelvæskesekresjon. Endometrialepitelet er kjent for å inneholde CFTR, som spiller en aktiv rolle i endometrial Cl – og væskesekresjon. Nedregulering AV CFTR med progesteron i sekretorisk fase bidrar til reduksjon i væskevolum, noe som bidrar til embryoimplantasjon. Den epiteliale natriumkanalen (ENaC) er også tilstede i endometriumet som etablerer en natriumgradient og gir en drivkraft for vannabsorpsjon. CFTR har en hemmende effekt På ENaC, slik AT nedreguleringen AV CFTR i sekretorisk fase øker den absorberende aktiviteten til endometrialepitelet. Enac er oppregulert av progesteron, fremme absorptive egenskapene til endometrial epitel i sekretorisk fase. Andre ionekanaler Som K + Og Ca2 + og iontransportører, SLC4 OG SLC26, fremstår som viktige aktører i å regulere visse prosesser for embryoimplantasjon . Connexin 43 gap veikryss synes også å formidle vann og lite molekyl (<1.2 nm stokes radius) transport og decidual differensiering .Mikroarray analyse av endometrievev muliggjør vurdering av hundrevis til tusenvis av molekyler samtidig. Genomiske og proteomiske analyser har identifisert varierende nivåer av gener og proteiner som er involvert i et bredt spekter av aktiviteter under decidualisering. Mottakelighetsmarkører måles i kliniske innstillinger for å unngå implantasjonssvikt og forhåpentligvis gi et gunstigere resultat for pasienter som bruker ART. Selv om noen av de nevnte biomarkørene bare nylig har blitt oppdaget som sentrale aktører i det menneskelige mottakelige endometrium, viser disse funnene løfte om bedre å forstå de komplekse interaksjonene gjennom sekretorisk fase og implantasjonsvindu.Aspirasjon og vurdering av utskilte livmorvæsker, kalt secretomics, som i stor grad ser på protein-og lipidnivåer, muliggjør høy gjennomstrømningsanalyse av endometriale sekresjoner i sekretorisk fase uten behov for biopsier. Selv om vår forståelse av microarray-teknologi som den er relatert til infertilitet, utvikler seg fortsatt, vil nåværende og fremtidige produkter på markedet trolig finne klinisk nytte og diskuteres mer detaljert senere i kapitlet .