Roller av aminoacyl-tRNA syntetaser i immunregulering og immunsykdommer

Som nevnt ovenfor fungerer ARSs som regulatorer og signalmolekyler i immuncelleutvikling. Det er ikke vanskelig å forestille Seg At ARSs også fungerer som pleiotrope molekyler som regulerer ulike biologiske prosesser i immunsykdommer som autoimmune sykdommer, smittsomme sykdommer og tumorimmunitet.

ARSs og autoimmune sykdommer

det er velkjent At ARSs ofte er involvert i utviklingen AV ASSD som spesifikke autoantigener. Denne sykdommen er en heterogen gruppe autoimmun sykdom preget av interstitial lungesykdom (ILD), myosit, mekanikerens hender, Raynauds fenomen og artritt61. Hittil er det hovedsakelig åtte anti-ARS autoantistoffer, inkludert anti-histidyl (anti-Jo-1), anti-alanyl (anti-Pl-12), anti-treonyl (anti-PL-7), anti-asparaginyl (anti-KS), anti-glykyl (anti-EJ), anti-fenylalanyl (anti-Zo), anti-tyrosyl (anti-Ha) og anti-isoleucyl (anti-Oj) I ASSD62, 63. Blant dem er anti-Jo-1 antistoff det vanligste. En tidligere studie Av Stone et al.64 fant at nivåene av anti-Jo-1 autoantistoff var beskjeden korrelert med idiopatisk inflammatorisk myopati aktivitet. Påfallende var anti-ARS autoantistoffspesifikiteten relatert til kliniske egenskaper, sykdoms alvorlighetsgrad og til og med overlevelse AV ASSD-pasienter 65, 66,67, 68. Hamaguchi et al.69 oppdaget at anti-ars autoantistoffer generelt var gjensidig utelukkende, noe som betyr at to eller flere antistoffer sjelden dukket opp i SAMME ASSD-pasient. Enda viktigere fant de at den kliniske diagnosen anti-Jo-1, anti-EJ og anti-pl-7 var for det meste polymyositis eller dermatomyositis; den kliniske diagnosen anti-Pl-12 var for det meste klinisk amyopatisk dermatomyositis eller ILD; og den kliniske diagnosen anti-KS og anti-OJ var for det meste ILD. I mellomtiden vil pasienter med anti-PL-7, anti-EJ og anti-Jo-1 autoantistoffer utvikle myosit senere hvis de bare viste ILD ved utbruddet. Sammenlignet med pasienter uten anti-PL-7, Hadde Kinesiske ASSD-pasienter med anti-PL-7 større sannsynlighet for å utvikle RASKT progressiv ILD, og deres overlevelsesrate sank raskere på tidlig stadium av langtidsoppfølging70. Videre, ved å analysere log-rank test og cox proporsjonal hazard ratio, viste forskerne at ikke-jo-1 autoantistoff pasienter hadde verre overlevelse sammenlignet med Jo-1-positive pasienter71.faktisk har suksessiv forskning forsøkt å definere forholdet MELLOM ars autoantigener og medfødte og adaptive immunresponser (Fig. 2). Howard et al. viste at histidyl-tRNA syntetase (HisRS) og AsnRS kunne fungere som kjemoattraktanter for leukocytter, mens andre ARSs uten antigenaktivitet ikke hadde lignende kjemotaktisk aktivitet72. Spesielt induserte disse to myositis autoantigenene selektivt migrasjon av lymfocytter, aktiverte monocytter og umodne DCs. Videre induserte HISRS CC chemokine receptor 5 (CCR5)-transfiserte celler til å migrere, mens AsnRS induserte CCR3-transfiserte celler til å migrere. Nylig har det unike N-terminale forlengelsesdomenet til humane AsnRS vist seg å være assosiert MED CCR3-mediert kjemotaktisk aktivitet73. Fernandez et al.74 observerte at rekombinante HisRS provoserte myositt hos mus via multippelt myeloid differensiering primærresponsgen 88 (MyD88)-avhengige TLRs. Det Vil Si At HisRS-stimulerte TLR2 og TLR4 dobbeltknockout-mus viste en signifikant reduksjon i muskelbetennelse, mens TLR2 og TLR4 single-knockout-mus fortsatt viste lymfocytisk infiltrasjon av muskelvev. Natural killer (NK) – celler fra ASSD-pasienter hadde unormal fenotypisk karakterisering, som økt ekspresjon av inhibitorisk reseptor Ig-lignende transkripsjon 2 (ILT2) og differensieringsrelatert reseptor CD57, samt redusert ekspresjon Av aktiverende reseptor NKp3075. I mellomtiden var syntesen AV IFN-γ i IL-12 pluss IL-18-stimulerende nk-celler signifikant svekket, noe som indikerte at cellefunksjonen også var unormal. Spesielt var infiltrasjonene AV nk-celler i lungevevvet hos ASSD-pasienter tette og diffuse. Disse funnene tyder på AT nk-celler kan bidra til UTVIKLING og progresjon AV ASSD.

Ascherman et al.76 støttet at BÅDE PBMC-avledede antigen-presenterende celler (Apc) og DCs mediert perifert blod T-celleproliferasjon utløst av full lengde human jo-1, men bare DCs støttet proliferative responser På Jo-1 fragment76. Mer grundig ble denne t-celleproliferasjonen funnet å være hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) klasse II-avhengig, noe som indikerer tilstedeværelsen Av Jo-1-spesifikke t-celleresponser hos Jo-1-positive polymyositis-pasienter. Ved å analysere de tidlige antistoffresponsene indusert av humant Eller mus Jo-1, fant forskerne At b-celle-og t-celleresponser På Jo – 1-immunisering viste signifikant artsspesifikasjon77. Merk at murine Jo-1 induserte autoreaktive B-og T-celler rettet mot sine egne epitoper, og epitopspredningen skjedde jevnt 8 uker etter den enkle immuniseringen, noe som tyder på at autoantistoff Jo-1 var i stand til å drive en vedvarende immunrespons. Når pbmcs og bronchoalveolar lavage fluid (BALF) celler FRA ASSD-pasienter ble stimulert Med HisRS eller Et hisrs-avledet peptid (HisRS11–23), ble UTTRYKKET AV CD40L I CD4+ T-celler fra de tilsvarende rom oppregulert78. SAMMENLIGNET med Pbmcer viste BALF CD4+ T-celler en bemerkelsesverdig th1-fenotype etter stimulering, slik som produksjon AV FLERE IFN-γ OG IL-2, noe som indikerer tilstedeværelse Av HisRS-spesifikke CD4+ T-celler i blod OG lunge hos PASIENTER med ASSD.I tillegg til disse mulige autoimmune responsene, utviser IMMUNSYSTEMET HOS ASSD-pasienter også andre abnormiteter. Nyere studier fant at frekvensen AV CD19 + CD27 + minne b-celler i perifert blod AV ASSD pasienter med anti-Jo-1 ble redusert, mens frekvensen AV CD19 + CD27-naive B-celler ble øket79. Videre var infiltrerende CD20 + CD27 + minne B-celler tilstede i muskelen til anti-Jo-1-pasienter, noe som indikerer At b-celle homeostase var svekket i ASSD. Sammenlignet Med jo-1-negative pasienter viste Jo-1-positive pasienter En Fc-glykanprofil med mindre bisekterte og afukosylerte glykaner, som ble ytterligere forbedret i anti-jo-1 autoimmun IgG80. Det er viktig at Fc-glykan – profilfunksjonene var korrelert med visse kliniske og diagnostiske opplysninger hos pasientene, noe som tyder på at De spesifikke IgG Fc-glykanene kan være ansvarlige for patogeniteten til anti-Jo-1 autoantistoffer.Interessant Nok var ARSs også dysregulert ved andre autoimmune sykdommer, inkludert multippel sklerose, revmatoid artritt, immun trombocytopeni og systemisk lupus erythematosus81,82,83,84. For eksempel, Narasimhan et al.85 forsøkte å forutsi synovial genuttrykk ved å analysere egenskapene til serummetabolomiske profiler hos pasienter med revmatoid artritt. De observerte at serin / glysinmetabolisme og biosyntese av aminoacyl-tRNA var relatert TIL tnf-α / CD3E og b/plasmacelle signaturer, noe som indikerer at disse veiene kan være involvert i regulering av lymfocyttfunksjoner i reumatoid synovium. Generelt er indoleamin-2,3-dioksygenase (IDO) og WRS ansvarlige for henholdsvis metabolisme og utnyttelse av tryptofan, og spiller viktige roller i immunregulering86. Forholdet mellom serum kynurenin og tryptofan var økt hos Pasienter Med Graves’ sykdom sammenlignet med friske kontroller87. Videre studier fant AT IDO-uttrykk i B-celler og DCs var høyere enn det i friske kontroller, men ikke I CD4+ T-celler. I kontrast VAR WRS-uttrykk i CD4+ T-celler høyere enn det i friske kontroller, men ikke I B-celler og DCs. De høye NIVÅENE AV WRS i CD4+ T-celler avskaffet IDO-mediert immunsuppresjon fra DCs, som kan være relatert til patogenesen Av Graves ‘ sykdom.

ARSs og smittsomme sykdommer

ARSs i virusinfeksjon

Interessant Nok Har ARSs blitt viktige aktører i en rekke virusinfeksjoner(Fig. 3). Ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) er en ervervet defekt av cellulær immunitet assosiert med infeksjon av humant immunsviktvirus (HIV). Selv om denne sykdommen kan behandles, har den ingen kur og har stor innvirkning på helsen. Derfor er forebygging AV HIV-infeksjon svært viktig88. UNDER HIV-1-montering ble vertscelle tRNALys,3 som primer for revers transkripsjon selektivt pakket inn i virionet ved en spesifikk interaksjon med humane KRS, samt viral Gag polyprotein og GagPol forløper89,90,91,92 (Fig . 3a). Påfallende, andre ARSs ble ikke påvist I HIV-1, noe som tyder på AT KRS kan være spesifikt innlemmet i virale partikler 89, 93. Nylig, Duchon et al.94 observerte AT HIV – 1-infeksjon utløste frigivelsen AV KRS fra MSC for å danne et fritt basseng AV KRS, noe som kan skyldes den spesifikke fosforyleringen Av S207 I KRS (Fig. 3a). Samtidig fant forskerne at de frigjorte KRS ble delvis transportert til kjernen. Interessant nok kunne blokkering av denne banen ved tilsetning av EN MAPK/ekstracellulær signalregulert kinase (MEK)-hemmer I HIV-1-produserende celler redusere infeksjonsevnen til avkomvirioner, noe som tyder på AT HIV-1 benyttet en dynamisk MSC for å forbedre sin egen replikasjon.

faktisk var inkorporeringen av tRNALys i virionen nært knyttet til samspillet MED KRS95. NÅR KRS i de infiserte cellene ble spesifikt hemmet, viste det resulterende viruset redusert trnalys emballasje og tRNALys,3 annealing til viral RNA. Spesielt var trnalys inkorporering avhengig AV KRS evne til å binde seg til tRNALys, snarere enn dens evne til å aminoacylate tRNALys96. VIDERE er KRS bundet til et tRNA-lignende element som ligger nær primerbindingsstedet i HIV – 1 genomisk RNA, og derved letter effektiv gløding av tRNALys, 3 til viralt RNA før revers transkripsjon97,98,99 (Fig . 3a). Alle sammen, disse studiene sterkt belyse AT KRS spiller en viktig rolle I HIV-1 montering.

I Tillegg Clarke Et al.100 sammenlignet det cellulære genuttrykket etter hjerneinfeksjon med Japansk encefalittvirus (JEV) og West Nile virus (Wnv) (to virus som forårsaket sentralnervesystemet sykdom) og reovirus (et ikke-relatert neurotropisk virus) ved mikroarray analyse. I hjerner infisert med alle tre virusene ble mange gener oppregulert, for eksempel gener relatert TIL betennelse, IFN-signalering og immunsystemet, mens gener relatert til glutamatsignalering ble nedregulert. Spesielt ble 14 ARSs oppregulert i JEV eller WNV-infiserte hjerner, mens ingen av Disse Arssene ble oppregulert etter reovirusinfeksjon, noe som tyder på At ARSs kan være involvert i utviklingen AV JEV eller WNV-indusert sentralnervesystemsykdom. Et 32-nukleotid RNA-motiv ved 3 ‘ – enden av overførbart gastroenteritt coronavirus (TGEV) genom ble funnet å interagere med vert EPRS og arginyl-tRNA syntetase (RRS)101. Siden DETTE rna-motivet hadde høy homologi til gamma interferonaktivert inhibitor av oversettelse (GANGART) element, kunne det binde SEG TIL GANGKOMPLEKSET og hemme oversettelsen av en kimær mRNA som omfatter RNA-motivet. Celler infisert MED TGEV med mutasjoner i 32-nukleotid RNA-motivet viste en mer potent medfødt immunrespons mediert av melanomdifferensieringsassosiert gen 5 (MDA5) – vei, noe som indikerer at DETTE RNA-motivet muligens hemmet vertsimmunresponsen under tgev-infeksjon. Nylig, Lee et al.102 viste at virusinfeksjon spesifikt induserte fosforylering AV EPRS Ved Ser990, som senere førte til dissosiasjon AV EPRS FRA MSC (Fig. 3b). Den dissocierte EPRS interagerte med poly (rC)-bindende protein 2 (PCBP2) og blokkert PCBP2-mediert mitokondriell antiviral signalering protein (MAVS) ubiquitination, som igjen hemmet viral replikasjon. Konsekvent viste EPRS-haploide (Eprs+/−) mus omfattende immunsvikt, som mer alvorlig viremi og forsinket viral clearance.

ARSs i bakteriell infeksjon

Proteomiske studier viste at 26 proteiner var signifikant differensielt uttrykt mellom de akutte og konvaleserende faser Av Vibrio cholerae O1 infeksjon103. Gjennom gene Ontology (GO) analyse viste forskerne at disse differensielt uttrykte proteiner hovedsakelig var relatert til medfødte immunresponser, cytokinuttrykk og apoptose. Interessant nok var nivåene AV S100A8 og WRS høyere i lamina propria-cellene under det akutte stadiet av kolera, noe som tyder på at disse to proteinene kan spille en viktig rolle i den intestinale inflammatoriske responsen i tidlig stadium av kolera. Nylig, ved å analysere integrerte transcriptome og metabolome datasett, Duffy et al.104 fant at tuberkuloseprogresjon var assosiert med en immunometabolisk profil, inkludert tryptofan, kortisol, glutation og trna acyleringsnettverk. Etter infeksjon av ulike patogener, Som Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus og respiratorisk syncytialvirus, utskilles vertsmonocytter RASKT WRS105. DE utskilte WRS resulterte i produksjon av cytokiner i humane og murine makrofager og økte NIVÅER AV CD40, CD80 og CD86 på celleoverflaten, noe som indikerer AT WRS kunne aktivere makrofager. VIDERE studier fant AT WRS induserte kjemokinproduksjon og fagocytose ved binding TIL TLR4-myeloid differensieringsfaktor 2 (MD2) – komplekset på makrofager.Videre induserte shiga-toksinene produsert Av Escherichia coli KRS i makrofaglignende differensierte THP – 1-celler til å dissosiere FRA MSC og deretter utskilles i ekstracellulært rom106. De utskilte KRS kan i sin tur fremme produksjonen av proinflammatoriske cytokiner I THP-1-celler, SOM IL-8, IL-1Β og TNF-α. I motsetning Til shiga-toksiner hemmet acetyltransferasetoksiner produsert Av Salmonella Enteritidis og Typhimurium oversettelse i makrofager ved acetylering av aminoacyl-trna, og induserte Dermed Salmonella persisterdannelse under infeksjon107. Som konklusjon deltar vert ARSs ikke bare I HIV-forsamlingen, men beskytter også mot bakterielle og virale infeksjoner ved å modulere immunresponsene, noe som indikerer At ARSs spiller en viktig rolle i smittsomme sykdommer.

ARSs og tumorimmunitet

Påfallende Er ARSs nært beslektet med tumorimmunitet (Fig. 4). Ovarialkreftceller kunne utskille Thrr som respons på cellestress, og Thrr-nivåer i pasientkreftprøver var korrelert med fremvoksende sykdomsstadium og vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)108. Det var spesielt interessant å finne At Trrs var overuttrykt i infiltrerende leukocytter, inkludert nøytrofiler og plasmaceller, i ovarietumorer. Disse dataene viste at Thrr kan manipulere tumormikromiljøet ved å regulere angiogenese og immuncelleresponser, og dermed påvirke tumorprogresjon. Tilsvarende kan høy ekspresjon AV KRS være tilstede i magekreftceller og deres infiltrerende inflammatoriske celler, SOM CD4 + T-celler, makrofager / monocytter og / eller nøytrofiler109. Blant dem var pasienter med høyt KRS-uttrykk i kreftceller assosiert med kortere totaloverlevelse av magekreft, mens pasienter med høyt KRS-uttrykk i inflammatoriske celler var assosiert med lengre totaloverlevelse. I tillegg hadde pasienter med høyt KRS-uttrykk i kreftceller ledsaget av lavt ELLER ingen KRS-uttrykk i inflammatoriske celler signifikant redusert overlevelse. Påfallende, Kim Et al.110 systematisk studert sekresjonsmekanismen FOR KRS i kolorektale karsinomceller (Fig. 4). I tumorceller ble ET PDZ-bindende motiv ved C-terminus av KRS eksponert ved å spalte N-terminalen av caspase-8. DET eksponerte PDZ-bindende motivet bundet til syntenin, som igjen fremmet KRS dissosiasjon FRA MSC og påfølgende sekresjon i det ekstracellulære rommet i form av eksosomer. De frigjorte eksosomene kan indusere makrofagmigrasjon og uttrykk for forskjellige cytokiner. Interessant nok hadde eksosomene som inneholdt svært lave KRS sterkere immunstimulerende aktivitet enn nakne KRS, OG HSP90, en immunstimulerende faktor i eksosomer, var positivt korrelert med KRS, noe SOM indikerer AT KRS kan spille en synergistisk rolle med andre inflammatoriske faktorer tilstede i eksosomer. Antracykliner induserte translokasjonen av kalretikulin (CRT) til overflaten av kreftceller, noe som førte til immunogen celledød111. Kepp et al.112 fant AT KRS også translokert til overflaten av kreftcellene som stimuleres av immunogene dødsinduktorer og ko-lokalisert MED CRT i lipidflåter. Dessuten hemmet krs-uttømming CRT-eksponering, noe som indikerer AT KRS var involvert i translokasjon AV CRT ved immunogen kreftcelledød.

En nylig studie Av Adam et al.113 oppdaget at kreftceller kunne oppregulere WRS på to forskjellige måter for å tilpasse seg næringsspenningen forårsaket av tryptofanforringelse. På den ene siden aktiverte tryptofanutarmning forårsaket av høyt uttrykk for indoleamin-2,3-dioksygenase-1 (IDO1) og tryptofan-2,3-dioksygenase (TDO2) I ln229 glioblastomceller den generelle kontrollen ikke-derepressible-2 (GCN2) kinase, noe som resulterte i fosforylering av eukaryotisk oversettelsesinitieringsfaktor 2α (eIF2a) og aktiveringen av aktiverende transkripsjonsfaktor 4 (ATF4), som videre oppregulert var uttrykket. På den annen side induserte tumorinfiltrerende T-celler i fellesskap ekspresjon AV IDO1 og WRS i brystkreft, kolonkarsinom og B-cellelymfom ved å utskille IFN-γ. Ved fosforylering Av s207-resten AV KRS i kolonkreftceller, VIL KRS-molekylet dissosiere FRA MSC og translokere til nukleus114 (Fig . 4). Deretter fremmet nuclear KRS vekst arrest-spesifikk 6 (GAS6) transkripsjon Av MiTF og dermed forårsaket m2 polarisering av makrofager. M2-makrofager utskilte flere oppløselige faktorer, som fibroblastvekstfaktor 2 (FGF2), vekstregulert onkogen-α (GROa) og makrofagkolonistimulerende faktor, som ikke bare aktiverte intracellulære signaler i kreftceller, men også fremmet lamininsekresjon ved kreftassosierte fibroblaster, noe som førte til mikromiljøombygging og kreftmetastaser. Videre kan tumorceller frigjøre Fas, en apoptotisk ligand, som induserte makrofager til å utskille glykyl-tRNA syntetase (GRS)115. I sin tur er den utskilte GRS bundet til cadherin-6 i kreftceller, og derved øker fosfatase 2A (PP2A) aktivitet. Endelig hemmet den aktiverte PP2A ERK-signalering via defosforylering av ERK, og undertrykker dermed tumorigenese. Samlet Sett Er ARSs aktive deltakere i tumorimmunitet. På den ene siden regulerer tumorceller funksjonene til immunceller ved å utskille ARSs. På den annen side kan tumorrelaterte immunceller også utskille ARSs, og dermed påvirke tumorutviklingen.