Rolle mitogen-signalering i cellesyklusprogresjon ERK-banen spiller en viktig rolle for å integrere eksterne signaler fra tilstedeværelsen av mitogener som epidermal vekstfaktor (EGF) i signaleringshendelser som fremmer cellevekst og proliferasjon i mange pattedyrcelletyper. I en forenklet modell utløser tilstedeværelsen av mitogener og vekstfaktorer aktiveringen av kanoniske reseptortyrosinkinaser SOM EGFR som fører til dimerisering og påfølgende aktivering av den lille GTPase Ras. Dette fører deretter til en rekke fosforyleringshendelser nedstrøms I MAPK-kaskaden (Raf-MEK-ERK) som til slutt resulterer i fosforylering og aktivering av ERK. Fosforyleringen av ERK resulterer i en aktivering av kinaseaktiviteten og fører til fosforylering av sine mange nedstrøms mål involvert i regulering av celleproliferasjon. I de fleste celler er det nødvendig med en form for vedvarende ERK-aktivitet for at celler skal aktivere gener som induserer cellesyklusinngang og undertrykker negative regulatorer av cellesyklusen. To slike viktige mål inkluderer Cyclin D-komplekser Med Cdk4 og Cdk6 (Cdk4 / 6) som begge er fosforylert av ERK. Overgangen Fra G1 til s-fase koordineres av Aktiviteten Til Cyklin D-Cdk4 / 6, som øker under sen G1-fase når celler forbereder seg til å gå inn I S-fase som respons på mitogener. Cdk4 / 6-aktivering bidrar til hyperfosforylering og påfølgende destabilisering av retinoblastomprotein (Rb). Hypofosforylert Rb, er normalt bundet til transkripsjonsfaktor E2F i tidlig G1 og hemmer transkripsjonsaktiviteten, og forhindrer ekspresjon Av s-fasegener, inkludert Cyklin E, Cyklin A2 og Emi1. ERK1 / 2-aktivering nedstrøms for mitogenindusert Ras-signalering er nødvendig og tilstrekkelig for å fjerne denne cellesyklusblokken og tillate celler å utvikle Seg Til S-fase i de fleste pattedyrceller.
Skjematisk av mitogeninngang integrert i cellesyklusen nedstrøms tilbakemeldingskontroll og generering Av en bistabil g1 / s-bryter
Vekst-og mitogen-signaler overføres nedstrøms av erk-banen er innlemmet i flere positive tilbakemeldingsløkker for å generere en bistabil bryter på nivået av e2f-aktivering. Dette skjer på grunn av tre hovedinteraksjoner i sen G1-fase. Den første er et resultat av mitogen stimulering, selv OM ERK fører til uttrykket av transkripsjonsfaktoren Myc, som er en direkte aktivator AV E2F.den andre banen er et resultat av erk-aktivering som fører til akkumulering av aktive komplekser Av Cyclin D og Cdk4/6 som destabiliserer Rb via fosforylering og videre tjener til å aktivere E2F og fremme uttrykk for sine mål. Til slutt forsterkes disse interaksjonene av EN ytterligere positiv tilbakemeldingssløyfe AV E2F på seg selv, da dets eget uttrykk fører til produksjon av det aktive komplekset Cyclin E Og CDK2, som videre tjener til å låse i en celles beslutning om å gå Inn I s-fase. Som et resultat, når serumkonsentrasjonen økes gradvis, reagerer de fleste pattedyrceller på en bryterlignende måte når De går Inn I S-fase. Denne mitogenstimulerte, bistable e2f-bryteren utviser hysterese, da celler hemmes fra å returnere Til G1 selv etter mitogenuttak etter E2F-aktivering.Dynamisk signalbehandling av ERK-banen Har vist At Erk skal aktiveres i stokastiske utbrudd i nærvær AV EGF. Videre har banen vist seg å kode styrken av signalinnganger, selv om frekvensmodulerte pulser av sin aktivitet. Ved hjelp av levende celle FRET biosensorer induserte celler med forskjellige konsentrasjoner AV egf ulovlig aktivitet bursts av forskjellig frekvens, hvor høyere NIVÅER AV EGF resulterte i hyppigere utbrudd AV ERK aktivitet. Videre ble dynamikken TIL ERK-aktivering som respons på mitogener funnet å være relevant for unike nedstrømsresponser, inkludert timing Av s-fase-oppføring I MCF10A-celler. Ulike typer vekstfaktorer kan også føre til unik ERK-dynamikk i andre celletyper som påvirker cellens skjebne, noe som tyder på at den tidsmessige dynamikken til ERK-aktivering er et generelt middel til å kode unike genuttrykksprogrammer av celler.Integrasjon av mitogen – og stresssignaler i proliferasjon Nylige levende celleavbildningseksperimenter I MCF10A-og MCF7-celler har vist at en kombinasjon av mitogen-signalering om ERK og stresssignaler gjennom aktivering av p53 i morceller bidrar til sannsynligheten for om nydannede datterceller umiddelbart kommer inn i cellesyklusen eller går inn i quiescence (G0) før mitose. I stedet for datterceller som starter uten viktige signalproteiner etter divisjon, kan mitogen/ERK-indusert Cyclin D1 mRNA og DNA-skade-indusert p53-protein, begge langlivede faktorer i celler, stabilt arves fra moderceller etter celledeling. Nivåene av disse regulatorer varierer fra celle til celle etter mitose og støkiometri mellom dem sterkt påvirker celle syklus engasjement om aktivering Av Cdk2. Kjemiske forstyrrelser ved bruk av inhibitorer av erk-signalering eller induktorer p53-signalering i morceller tyder på at datterceller med høye nivåer av p53-protein og lave nivåer Av Cyklin D1-transkripsjoner ble vist å primært gå Inn I G0, mens celler med høyt Cyklin D1 og lave nivåer av p53 mest sannsynlig vil gjenopprette cellesyklusen. Disse resultatene illustrerer en form for kodet molekylært minne om historien om mitogen signalering gjennom ERK og stressrespons om p53.