Leukotriener: Funksjon Og Tilknyttede Sykdommer

Leukotriener aktiverer immunsystemet etter infeksjon, skade eller kontakt med allergener. Selv om deres rolle i inflammatoriske prosesser er gunstig for å bekjempe sykdommer, kan høyere nivåer av disse kjemikaliene bidra til forhold som astma, leddgikt og allergiske reaksjoner. Les videre for å lære mer om leukotriener og deres funksjon.

Hva Er Leukotriener?

Leukotriener er kjemiske budbringere som kraftig aktiverer immunresponsen. Disse molekylene dannes ved nedbrytning av arakidonsyre (AA), en fettsyrekomponent av cellemembraner som virker som en forløper for en rekke inflammatoriske kjemikalier.

nærmere bestemt omdanner enzymet 5-lipoxygenase (5-LOX) arakidonsyre til leukotrien A4 (LTA4) i hvite blodlegemer.

AVHENGIG av enzymer tilstede i cellen, blir LTA4 deretter omdannet til to hovedtyper leukotriener:

• Leukotrien B4 (LTB4): DENNE typen dannes i immunceller med ENZYMET LTA4H (nøytrofiler og monocytter). Hovedfunksjonen er å fremme betennelse ved å aktivere produksjonen av inflammatoriske celler (nøytrofiler) og molekyler (cytokiner), og rekruttere cellene til bestemte vev .
• Cysteinyl leukotriener (CysLT): i immunceller med ENZYMET LTC4 syntase (mastceller og eosinofiler) BLIR LTA4 omdannet til leukotrien C4. Utenfor cellene blir leukotrien C4 omdannet til leukotriener D4 Og E4. Disse typer leukotriener strammer luftveismusklene og produserer overflødig slim under allergiske reaksjoner .

Leukotrienproduksjon

under betennelse eller vevsskade frigjøres arakidonsyre fra cellemembranene av enzymet cPLA2 .

den frie arakidonsyre kan deretter brytes ned for produksjon av leukotriener eller prostaglandiner .

Kilde:

Lipoxygenase Pathway

5-Lipoxygenase Pathway

Funksjoner Av Leukotrien B4 (LTB4)

Leukotrien B4 har flere funksjoner under betennelse og immunforsvar.

1) Fremmer Migrering av Hvite Blodlegemer

Leukotrien B4 rekrutterer hvite blodlegemer (nøytrofiler, CD4 + T-celler og CD8+ T-celler) til steder med betennelse og skade ved å binde til sin reseptor (BLT1) på disse cellene .

som respons på infeksjoner og allergiske reaksjoner frigjør immunceller (mastceller) leukotriener, som tiltrekker hvite blodlegemer (nøytrofiler og CD8+ T-celler) til de berørte områdene .

2) Øker Antimikrobielt Forsvar

leukotrien B4 stimulerer produksjonen av molekyler med kraftige antimikrobielle effekter (f .eks.Bortsett fra å fjerne bakterier og virus, øker disse molekylene også produksjonen av leukotrien B4 .

hos mus infisert med influensa a-virus, reduserte leukotrien B4 signifikant mengden av viruset i lungen ved å stimulere frigivelsen av antimikrobielle proteiner .I en klinisk studie på 23 friske mennesker økte sprayapplikasjonen av leukotrien B4 i nesen produksjonen av myeloperoksidase (MPO) og andre antimikrobielle proteiner etter 4 timer .I tillegg, i cellebaserte studier, drepte hvite blodlegemer (nøytrofiler) aktivert av leukotrien B4 effektivt flere virus .i en annen klinisk studie med 18 friske personer smittet MED VIRUSET HRV-16, klarte leukotrien B4 imidlertid ikke å redusere forekomsten av forkjølelse og dens symptomer etter 6 dager .

Leukotrien B4 kan også øke fagocytose, eller oppslukning av bakterier og andre sykdomsfremkallende mikroorganismer av hvite blodlegemer (f.eks. makrofager). Det gjør dette ved å binde seg til sin reseptor på disse cellene og aktivere cellulære signaler som starter prosessen .i sin tur tiltrekker de aktiverte immuncellene flere celler som produserer leukotrien B4, noe som resulterer i flere aktiverte immunceller .

Leukotrien B4 undertrykker også virkningen av en annen fat messenger (PGE2) ved blokkering av fagocytose .

3) Bestemmer Varigheten Av Inflammatoriske Responser

PPARa Er et protein som fremmer produksjonen av enzymer involvert i nedbrytning av fettsyrer og deres derivater, som leukotrien B4. Fordi leukotrien B4 aktiverer PPARa, styrer interaksjonen med dette proteinet den inflammatoriske responsen ved å redusere varigheten .

4) Aktiverer Immunresponsen

Leukotrien B4 binder seg til sin reseptor (BLT1) på dendrittiske celler (hvite blodlegemer som fanger og fordøyer fremmede stoffer). Dette fører til økt produksjon AV IL-12, som kreves For utvikling Av Th1-immunitet .

Funksjoner Av Cysteinyl Leukotriener (CysLT)

Cysteinyl leukotriener (leukotriener C4, D4 Og E4) er mest kjent for sin kraftige evne til å begrense luftveiene, øke slimproduksjonen og fremme hevelse og betennelse i lungene, noe som forverrer astmasymptomer.

1) Rekruttering Av Hvite Blodceller

Inhalering av leukotrien E4 økte antall hvite blodceller (eosinofiler og nøytrofiler) i slimhinnen i luftveiene etter 4 timer hos pasienter med astma .i en cellebasert studie økte cytokiner IL-4 og IL-13 produksjonen av cysteinylleukotrienreseptorer (CysLT1) i humane monocytter og lungemakrofager (hvite blodlegemer som fanger og «spiser» fremmede og skadelige stoffer) .

Reseptorer for cysteinyl leukotriener er også svært konsentrert i hvite blodlegemer (eosinofiler og mastceller) fra nesevev hos pasienter med høysnue og nesebetennelse .På Samme måte øker produksjonen av cysteinyl leukotrienreseptorer (CysLT1) i hvite blodlegemer fra personer med aspirinsensitiv kronisk nesebetennelse (rhinosinusitt).

2) Utløser Cytokinproduksjon

Leukotriener D4 Og E4 utløser frigjøring AV IL-4 av eosinofiler (hvite blodlegemer som bekjemper virale og parasittiske infeksjoner og forårsaker allergiske symptomer). Molekyler som blokkerer cysteinylreseptorer (CysLT1) forhindrer produksjonen av dette cytokinet .

Mastceller (hvite blodceller involvert i allergiske reaksjoner) frigir også ulike cytokiner, INKLUDERT IL-5 og TNF-α som respons på leukotrien c4-og E4-stimulering .

3) Nødvendig For Immuncelletransport og Funksjon

Leukotriener C4 og D4 gjenopprettet migreringen av dendrittiske celler (hvite blodlegemer som fjerner fremmede stoffer )hos mus som mangler et protein som transporterer leukotrien C4 utenfor cellen etter syntesen.

hos astmatiske mus utløste cysteinylleukotriener En Th2-respons i lungene ved å øke IL – 5-produksjonen fra dendritiske celler .

4) Fremme Blodkarlekkasje

hos mus som mangler enten enzymet som lager cysteinylleukotriener (LTC4S) eller reseptorer for cysteinylleukotriener (CysLT1), ble blodkarlekkasje redusert med 50%. Disse resultatene indikerer involvering av cysteinyl leukotriener i økende blodkarlekkasje .

Andre Funksjoner Av Leukotriener

1) Forbedre Dannelsen av Hvite Blodlegemer

ved binding til cysteinyl leukotrienreseptorer (CysLT1) på blod og benmargceller, stimulerer leukotrien D4 dannelsen av eosinofiler (hvite blodlegemer involvert i parasittiske og allergiske reaksjoner) .

hos mus gjenopprettet tilsetningen av leukotriener B4, C4 Og D4 til benmargceller som tidligere ble behandlet med blokkere av leukotrienproduksjon dannelsen av ulike typer hvite blodlegemer .Cysteinylleukotriener kan også overstyre hemmingen av produksjonen av hvite blodceller (eosinofiler) av andre inflammatoriske molekyler (prostaglandin E2).

2) Bentap

benmasse opprettholdes av en balanse mellom bendannelse og bentap. Under bentap bryter celler som kalles osteoklaster ned beinvev og frigjør mineraler, inkludert kalsium, inn i blodet. I cellebaserte studier økte tilsetningen av leukotriener B4 Og D4 til osteoklaster fra fugler bentapaktiviteten til disse cellene .

i Tillegg fremmet leukotrien B4 produksjonen av funksjonelle osteoklaster i humane hvite blodlegemer .

Leukotriener av alle typer var også involvert i osteoklastrekruttering og produksjon under bentapsaktivitet hos mus .

Leukotriener og Helse

når de dannes overdrevet eller uhensiktsmessig, kan leukotriener være involvert i oppstart eller vedlikehold av kroniske inflammatoriske sykdommer.

1) Astma

personer med astma er svært følsomme for å puste i cysteinyl leukotriener C4, D4 og E4. Disse molekylene begrenser luftveiene, øker slimproduksjonen og fremmer blodkarlekkasje i lungene .

i tillegg rekrutterer de inflammatoriske celler (eosinofiler) som er involvert i utviklingen av astma i slimforingen av luftveiene .

Leukotrien B4 forverrer også astmasymptomer. Selv om det ikke innsnevrer luftveiene, forårsaker leukotrien B4 væskeoppbygging og øker slimutskillelsen, og reduserer dermed den indre bredden av luftveiene .

Det er funnet i høy konsentrasjon i pusteprøver av pasienter med alvorlig og kronisk astma .

CD8 + t-celler spiller en rolle i utviklingen av luftveis innsnevring og betennelse. En undergruppe av disse cellene som inneholder leukotrien B4-reseptoren (BLT1) er identifisert i lungevev hos pasienter med astma, noe som indikerer at leukotrien B4 er involvert i astma .Videre, i to kliniske studier på 50 personer, et stoff (zileuton) som hemmer enzymet som gjør leukotriener (5-LOX) forbedret symptomer hos de med astma .Leukotriener fremmer slimproduksjon, blodkar «lekkasje» og innsnevring av luftveiene, som alle kan forverre respiratorisk betennelse og astma.

2) Allergier

Personer Med høysnue (allergisk rhinitt) viser økte nivåer av alle typer leukotriener i nesen og pusten .i tillegg produserer hvite blodlegemer fra pasienter med astma mer leukotrien B4 Og C4 enn de fra friske personer .videre reduserte legemidler som hemmer enzymet som gjør leukotriener (5-LOX) hos personer med sesongmessige allergier symptomer og leukotrien B4 nivåer .Personer med kroniske sinusinfeksjoner reagerer også positivt på legemidler som blokkerer cysteinyl leukotrienreseptorer .

Begge typer leukotriener er involvert i utviklingen av eksem. Leukotrien B4 rekrutterer inflammatoriske celler til huden (nøytrofiler, eosinofiler Og Th2-celler), mens cysteinylleukotriener forårsaker arrdannelse i huden .

I Tillegg er høye nivåer av leukotrien B4 Og C4 funnet i hudlesjoner av personer med eksem .

hos mus med eksem utløser riper allergisk hudbetennelse, som medieres av leukotrien B4-binding til reseptoren .

Leukotrien B4 fører også til at hvite blodlegemer migrerer til slimforingen i det ytre øyet. Dette kan delvis forklare hvorfor leukotrien B4-nivåene er høyere i tårer hos pasienter med sesongallergisk rosa øye .

de slimutskillende cellene i rotte og menneskelige øye inneholder reseptorer for cysteinylleukotriener. Når stimulert av leukotrien D4, utskiller disse cellene slim, som bæres til øyeoverflaten. Denne aktiviteten kan spille en rolle i allergiske øyeforhold .

Behandlinger for allergisk konjunktivitt inkluderer:

• kombinasjonen av histamin H1 reseptorblokkere og legemidler som blokkerer enzymer som gjør leukotrien B4
• Leukotrien B4 og cysteinyl leukotrien reseptorblokkere .

i anafylaksi, en livstruende allergisk reaksjon som oppstår etter eksponering for et allergen, er økningen i blodkarlekkasje viktig, da det forbedrer transporten av molekyler som fremmer reaksjonen (leukotriener, prostaglandiner, histamin) .Mus som manglet de viktigste reseptorene for cysteinyl leukotriener (CysLT1) viste redusert blodkarlekkasje under hudallergiske reaksjoner. Denne responsen ble økt hos mus som produserte høye nivåer av en annen type cysteinyl leukotrienreseptor (CysLT2) .Leukotriener Er proinflammatoriske forbindelser som har vært knyttet til mange typer allergiske reaksjoner, fra eksem til allergisk konjunktivitt.

3) Hjertesykdom

Leukotrien B4 produseres i plakk (oppbygging av kolesterol, fett og kalsium) inne i arteriene .

i tillegg har pasienter med hjertesykdom høyere nivåer av leukotrien E4 i urinen .videre forhindret mangler i enzymer involvert i leukotrienproduksjon, samt behandling med legemidler som blokkerer disse enzymene, arterieherding hos mus .

produksjonen av alle enzymer involvert i leukotrienveien økes i celler som befinner seg i arterieveggene hos pasienter med herding av arteriene .

i mus matet en høy-fett diett, sletting av enzymet som initierer produksjon av leukotriener (5-LOX) beskyttet mot en aortaaneurisme (en bule i veggen av aorta). Imidlertid forsvant disse effektene under et normalt kosthold .

både sletting av leukotrien B4-reseptoren (BLT1) og behandling med et stoff som blokkerer denne reseptoren forhindret tidlig utvikling av en aneurisme hos mus .

produksjonen av cysteinyl leukotriener er høyere i veggen av humane mage aorta aneurysmer (forstørrelser av mage aorta). Dette fører til frigjøring av enzymer involvert i utvikling og brudd på aneurysmer .

på samme måte har forhøyede nivåer av cysteinylleukotriener blitt observert hos både mus og humane pasienter etter hjerneiskemi .

hos rotter er immunceller (makrofager) som produserer leukotrien B4 skadet blodkar i lungene. Denne effekten ble forhindret ved å blokkere leukotrien B4-reseptoren .

Høye nivåer av cysteinyl leukotriener ble funnet hos nyfødte med høyt blodtrykk i lungene. Et dårlig klinisk utfall etter diagnose var knyttet til høye nivåer av leukotriener B4, C4 og E4 .

Leukotrienproduksjon aktiveres hos personer med aortaklaffinnsnevring (stenose). Dens inflammatoriske rolle øker alvorlighetsgraden av denne sykdommen .

4) Kronisk Obstruktiv Lungesykdom (KOLS)

Leukotrien B4 er høyere i utåndet pusteprøver av PASIENTER med KOLS enn hos friske mennesker .

rekruttering av hvite blodlegemer til luftveiene stiger under progresjonen AV KOL og avtar under utvinningen .

5) Metabolske Forstyrrelser

Mus med type 1 diabetes viste høyere blod leukotrien B4 nivåer. Som et resultat produserte deres hvite blodlegemer (makrofager) høyere nivåer av inflammatoriske cytokiner. Behandlinger med insulin-eller leukotriensynteseblokkere gjenopprettet leukotrien B4-nivåer, og reduserte dermed betennelse .

Leukotrien b4 nivåer er forhøyet i fettvev, hvor de utløser produksjon av cytokiner og forverrer betennelse .

bindingen av leukotrien B4 til reseptoren fremmer insulinresistens hos overvektige mus .

videre aktiveres det leukotrienproduserende enzymet 5-LOX i begge mus med insulinresistens og i fettvev hos overvektige pasienter .

dens mangel reduserer leverbetennelse og levercelledød hos mus .selv om produktene leukotrien b4 Og D4 kan forårsake levercelledød, spiller 5-LOX også en rolle i å opprettholde bukspyttkjertelfunksjonen .

6) Kreft

Leukotrien B4 nivåer er økt i humant kolon og prostatakreft vev .

i tillegg er produksjonen av reseptoren høyere i humane bukspyttkjerteltumorer .

også hos rotter reduserer blokkering av enzymet involvert i å lage leukotrien B4 esophageal cancer .

i cellebaserte studier førte høye nivåer av leukotrien D4 til økt produksjon av kolon COX2, som fremmer kolonkreft .

Cysteinyl leukotrienreseptorer (CysLT1) er også svært rikelig i human kolon og prostatakreft. Høyere konsentrasjoner er knyttet til dårlig overlevelse .i Tillegg øker leukotriener av begge typer overlevelse, klebrighet og migrasjon av kolonkreftceller .

cysteinyl leukotriener har imidlertid motstridende effekter i kolorektal kreft. Avhengig av hvilken reseptor de binder seg til, kan de fremme (CysLT1) eller redusere (CysLT2) kreftcellereproduksjon .

7) Revmatoid Artritt

Leukotrien B4 forårsaker inflammatoriske hvite blodlegemer (nøytrofiler) å holde seg til veggene i blodårene, noe som fremmer reumatoid artrittutvikling ved å aktivere inflammatorisk respons .

I Tillegg øker produksjonen av leukotrien B4-reseptorer i fellesvev og celler fra personer med revmatoid artritt .

alvorlighetsgraden av denne sykdommen reduseres med behandlinger som blokkerer disse reseptorene .

sletting av et protein som aktiverer enzymet ansvarlig for leukotrienproduksjon (5-LOX) reduserte alvorlighetsgraden av revmatoid artritt med 73% og forekomsten med 23% hos mus .

På samme måte er tilstedeværelsen av funksjonelle enzymer som gjør leukotrien B4 nødvendig for mus å utvikle sykdommen .

8) Neurodegenerative Sykdommer

ved å aktivere den inflammatoriske nf-kB-banen øker leukotrien D4 enzymer som produserer amyloid-β, og øker til slutt risikoen for Alzheimers sykdom .

Eliminering av enzymet som kreves for leukotrienproduksjon (5-LOX) bremser utviklingen Av Alzheimers hos mus .Interessant nok viser Personer Med Alzheimers sykdom økt produksjon av dette enzymet og leukotrien B4 nivåer sammenlignet med friske personer .på samme måte økte produksjonen av et enzym som initierer leukotriensyntese (5-LOX) og leukotrien B4 hos mus hjerneceller behandlet med et nevrotoksin, og forårsaket hjernecelledød. Tilsetningen av en blokkering av dette enzymet fremmet overlevelsen av disse hjernecellene .

9) Magesmerter

hos personer med familiær Middelhavsfeber (FMF), en inflammatorisk lidelse som forårsaker magesmerter, leukotrien B4 nivåer i urinen er høyere enn hos friske mennesker .I tillegg finnes høye konsentrasjoner av leukotriener B4, C4 Og D4 i magesaften hos barn infisert Med Helicobacter pylori, og forårsaker dermed magesmerter .

hos 5 barn som lider av matallergi, blokkerte leukotrienreseptorer med legemidler (montelukastnatrium) magesmerter i løpet av et år med oral immunterapi .

denne strategien lettet også symptomer på magesmerter ved andre inflammatoriske sykdommer Som Henoch-Schö purpura, mastocytose og eosinofil gastroenteritt .omvendt var magesmerter den vanligste ikke-psykiatriske bivirkningen observert hos barn med astma eller tidlig hvesing behandlet med leukotrienreseptorblokkere .

10) Smertefølsomhet

etter nerveskade er nivåene av leukotrien B4 og dens reseptor (BLT1) høyere i spinalnerveceller. Dette forbedrer aktiviteten til reseptorer involvert i smerte( NMDA), som til slutt øker smertefølsomheten .

på Samme måte øker leukotrien B4-binding til reseptoren aktiviteten til en reseptor involvert I inflammatorisk smerte (TRPV1). Mens lave konsentrasjoner av denne leukotrien utløser denne prosessen, tillater høyere konsentrasjoner leukotrien B4 å binde seg til EN annen reseptor (BLT2), noe som fører til en motsatt effekt .

11) Arrdannelse I Lungevev

hos mus som manglet nødvendige midler for leukotrienproduksjon, ble kronisk lungebetennelse og arrdannelse i vev redusert .

Videre Lesing

• Leukotriener: Inhibitorer & Naturlige Måter Å Blokkere dem