L-Arginin og Hypertensjon

Abstract

Hypertensjon Er et stort helseproblem som rammer nesten 50 millioner mennesker i Usa. Til tross for sin sterke årsakssammenheng med kardiovaskulære sykdomskomplikasjoner, inkludert hjerteinfarkt, hjertesvikt og hjerneslag, oppnår de fleste pasienter med hypertensjon ikke optimal blodtrykkskontroll. Utbredelsen av hypertensjon forventes å øke med den aldrende befolkningen, økende fedmeepidemi og økende forekomst av metabolsk syndrom. Endotelial dysfunksjon og redusert nitrogenoksid (NO) bioaktivitet representerer fremtredende patofysiologiske abnormiteter forbundet med hypertensiv kardiovaskulær sykdom. Personer med hypertensjon utviser sløv epikardial og resistensvaskulær dilatasjon til endotel-avledede nitrogenoksid (EDNO) – agonister i perifer og koronar sirkulasjon som sannsynligvis bidrar til mekanismer for endret vaskulær tone i hypertensjon. Aminosyren L-arginin tjener som det viktigste substratet FOR vaskulær NO-produksjon. Tallrike studier, men ikke jevnt, viser en gunstig effekt av akutt Og kronisk l-arginintilskudd PÅ EDNO-produksjon og endotelfunksjon, Og L-arginin har vist seg å redusere systemisk blodtrykk i noen former for eksperimentell hypertensjon. Denne korte gjennomgangen diskuterer l-arginins potensielle rolle i hypertensjon, og vurderer mulige mekanismer For l-argininvirkning, inkludert modulering AV EDNO-produksjon, endring av asymmetrisk dimetylarginin (ADMA):L-argininbalanse, og mulig forbedring av insulinfølsomhet. I lys av den økende forekomsten av hypertensjon, kan randomiserte humane kliniske studier som undersøker L-arginins potensielle terapeutiske rolle, være berettiget.

Omtrent 50 millioner individer i Usa er hypertensive som definert av en forhøyet systolisk blodtrykk ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Hypertensjon er direkte knyttet til kardiovaskulære komplikasjoner, inkludert koronararteriesykdom, venstre ventrikulær hypertrofi og hjertesvikt. Det representerer den vanligste risikofaktoren for slag, og er en viktig bidragsyter til utviklingen av nyreinsuffisiens og sluttstadium nyresykdom. Data samlet fra National, Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study og Den Syvende Rapporten Fra Joint National Committee (JNC-7) indikerer at de fleste individer vil utvikle hypertensjon i løpet av livet (2). Det er anslått at for hver 20/10 mm Hg (2,7/1,3-kPa) økning i blodtrykk, er det en dobling i risikoen for kardiovaskulær død. Antall hypertensive pasienter forventes å vokse på grunn av befolkningens progressive aldring. Hos yngre individer vil fedmeepidemien som for tiden påvirker 65% AV DEN AMERIKANSKE befolkningen og dens kobling til forhøyet blodtrykk og metabolsk syndrom sannsynligvis gi en svimlende økning i forekomsten av hypertensjon (3). Dødelighet fra hjerteinfarkt, hjerneslag og andre vaskulære sykdommer avtar jevnt med effektiv antihypertensiv terapi, og behandling av hypertensjon representerer den nest vanligste årsaken til legekontorbesøk og reseptbelagte medisineringsterapi. Imidlertid viser nasjonale undersøkelsesdata at bare 70% Av Amerikanerne er klar over deres forhøyede blodtrykk, og bare en tredjedel av personer med hypertensjon er tilstrekkelig behandlet eller oppnår optimal blodtrykkskontroll. Supplerende terapeutiske intervensjoner til eksisterende behandlingsparadigmer har potensial for markerte terapeutiske effekter.

endotelial dysfunksjon i hypertensjon

med relevans for nitrogenoksid / l-argininveien, er det anerkjent at endotelet modulerer vaskulær tone gjennom syntese og utarbeidelse av vasodilatormediatorer inkludert NO (4). Endotelderivert nitrogenoksid (EDNO) regulerer arterietonen gjennom en dilatatorvirkning på vaskulære glatte muskelceller som avhenger av oppløselig guanylylcyklaseaktivering og påfølgende økning i intracellulær syklisk 3’5′ – guanosinmonofospat (cGMP). Studier som viser økt blodtrykk hos dyr som mangler endotel nitrogenoksidsyntase (NOS), gir bevis for EN ROLLE AV NO i reguleringen av arterielt trykk (5). Farmakologisk bevis som støtter denne påstanden er gitt av observasjonen at infusjon AV NOS-hemmere som NG-monometyl-l-arginin (l-NMMA) gir akutt blodtrykksøkning hos dyr, og langvarig nos-hemming fører til kronisk arteriell hypertensjon (6). Humane studier av klinisk hypertensjon som undersøkte vasomotoriske responser gir også bevis for tap AV no bioaction i denne sykdomstilstanden. Koronar vaskulær dilatasjon til EDNO-agonister er svekket hos pasienter med essensiell hypertensjon, og lignende funn er rapportert i de fleste (7,8), men ikke alle (9), kliniske studier av underarmsirkulasjon. l-NMMA reduserer hvileblodstrømmen mindre hos pasienter med hypertensjon, noe som tyder på en forstyrrelse i basal og stimulert frigjøring AV EDNO ved hypertensjon (10). Redusert no-syntese eller økt inaktivering kan spille en viktig rolle i endringer i vaskulær tone som bidrar til økt arteriell resistens. I noen studier er vaskulær avslapping til nitroglyserin også sløvet (11), noe som indikerer tilknyttede endringer i vaskulær glatt muskelrespons PÅ NO avledet fra enten endotelet eller en eksogen kilde ved avansert hypertensjon.Nitrogenoksidinaktivering på grunn av overproduksjon av reaktive oksygenarter, økt produksjon av endogene vasokonstriktorer som angiotensin-II OG endotelin, redusert biotilgjengelighet av l-arginin og defekter i intracellulære transduksjonsveier er flere foreslåtte mekanismer som er involvert i patofysiologien til hypertensjon (12). I tillegg til funksjonelle abnormiteter i systemisk vaskulatur, dyrestudier av hypertensjon gir også informasjon om mekanismene for nedsatt EDNO-virkning i renal regulering av plasmavolum og hemodynamikk, selv om funnene er svært avhengige av eksperimentell modell. For Eksempel, I Dahl saltfølsomme rotter, induserer natriumkloridbelastning endotelial dysfunksjon og hypertensjon, mens blodtrykk og vasodilatorresponser forblir normale når disse dyrene bruker et lite salt diett. I denne modellen forhindrer l-arginin utviklingen av hypertensjon, og denne effekten kan overvinnes AV EN inhibitor AV NOS (13). Det er nå forstått at renovaskulær no-produksjon modulerer salt-og vannutskillelse, og at saltfølsom hypertensjon kan gjenspeile en svekkelse AV NO-virkning (14). I motsetning til spontant hypertensive rotter hindrer l-arginin ikke utvikling av forhøyet blodtrykk, og argumenterer mot en absolutt eller relativ mangel PÅ nos-substrat i noen mekanismer for hypertensjon.

om endotelial dysfunksjon utvikles som følge av kronisk forhøyet blodtrykk eller er involvert i patogenesen av hypertensjon selv, er fortsatt uklart. Hos rotter gir blokade AV no-syntese ved kronisk administrering av l-NMMA alvorlig hypertensjon (15), og mus som mangler endotel-nos-genet er hypertensive (5,16). Normotensive avkom av pasienter med essensiell hypertensjon viser sløv acetylkolinmediert avslapping som kan forbedres ved administrering av l-arginin, noe som innebærer en primær abnormitet eller genetisk basis for en defekt I INGEN aktivitet i noen former for hypertensjon (17). I kontrast, bevis på at vasomotorisk dysfunksjon kan være et sekundært fenomen, foreslås det ved studier som viser at akutt hypertensjon svekker mikrovaskulære responser, og antihypertensiv behandling har potensial til å gjenopprette EDNO-virkning (18).nylige longitudinelle studier viser at tap av endotelial homeostase i hypertensjon spiller en nøkkelrolle i myokardiale, cerebrale og nyrekomplikasjoner forbundet med sykdomsprosessen. Til støtte for Dette, Perticone et al. (19) undersøkte vaskulær respons på acetylkolin hos pasienter med ubehandlet hypertensjon, og etter en 31-mo oppfølgingsperiode rapporterte en markert økning i uønskede kardiovaskulære hendelser hos pasienter med endotelial dysfunksjon. Også viktig, en fersk studie Av Modena et al. (20) som undersøkte brachial arterie flow-mediert dilatasjon hos 400 påfølgende postmenopausale kvinner med mild til moderat hypertensjon, gir bevis på at gjenoppretting av endotelhomeostase kan være en kritisk determinant for det totale kardiovaskulære utfallet hos hypertensive pasienter. I den prospektive studien forutså manglende forbedring av endotelfunksjonen i løpet av en 6-mo periode med farmakologisk behandling dårlig kardiovaskulær utfall uavhengig av behandlingsmetode eller omfanget av blodtrykkssenkende behandling. Samlet sett tyder disse komplementære kliniske studiene på at reversering av endotelial dysfunksjon kan være et viktig terapeutisk mål ved hypertensiv vaskulær sykdom.

l-Arginin, vasomotorisk funksjon og hypertensjon

fordi tap AV ingen bioaktivitet er et sentralt trekk ved endotelial dysfunksjon i hypertensjon, og gir supplerende substrat FOR å styrke INGEN produksjon har blitt foreslått SOM en rasjonell behandlingsmetode. Administrasjon av l-arginin forbedret endotelavhengig vasodilasjon i en rekke humane kliniske studier av hyperkolesterolemi og aterosklerose (21,22). Imidlertid har bare noen få studier undersøkt effekten av l-arginin på vasomotorisk funksjon spesielt i hypertensjon, og resultatene har blitt blandet. For eksempel, hos 14 personer med forhøyet blodtrykk, økte l-arginininfusjon ikke acetylkolinmediert underarms blodstrøm, og argumenterte mot en absolutt eller relativ mangel PÅ nos-substrat (23). I motsetning til dette forbedret 6 g oral l-arginin akutt brachial arterie flow-mediert dilatasjon hos pasienter med essensiell hypertensjon, men forbedret dilatorrespons var ikke forbundet med redusert arterielt trykk (24). Det er også en mangel på informasjon med hensyn til l-arginins rolle i modulerende hemodynamikk spesielt hos hypertensive pasienter, selv om flere bevislinjer viser en beskjeden blodtrykkssenkende effekt ved behandling. I en rapport om pasienter med nylig diagnostisert mild til moderat hypertensjon, oral l-arginin (2 g t.i. d .) redusert blodtrykk og forbedret endotelfunksjon etter 1 uke med behandling (25). Hos pasienter med mild hypertensjon reduserte l-arginininfusjon (500 mg/kg i 30 min) gjennomsnittlig blodtrykk med 8% og redusert renovaskulær resistens (26). l-Arginin reduserer serumendotelin-1 OG angiotensin II, som kan spille en rolle i den hypotensive effekten (27,28). I motsetning til dette induserte l-arginin ikke hypotensjon hos voksne med akselerert malign hypertensjon, noe som tyder på at sykdomsvarighet, alvorlighetsgrad og underliggende grad av endotelial dysfunksjon kan være viktige faktorer i respons på behandling (29). Hemodynamiske effekter av l-arginin er også tydelige hos normale individer, som viser en doseavhengig reduksjon i arterielt trykk med økende doser på opptil 30 g l-arginin (30). Hos normotensive voksne reduserte en 30-minutters infusjon av l-arginin (500 mg/kg) gjennomsnittlig arterielt trykk med ∼9%, og denne hypotensive effekten var assosiert med økt utløpt NO og plasma l-citrullin, noe som ga bevis for forbedret endogen no-produksjon (31). Disse funnene strekker seg til normotensive barn, som viser et sterkt fall i gjennomsnittlig systemisk trykk som respons på l-arginin (500 mg/kg i.v. over 30 min) som korrelerer tett med endringer i plasma l-citrullin (32).i dyreforsøk på systemisk hypertensjon synes oral l-argininbehandling å regulere hemodynamikk og gjenopprette renovaskulær homeostase, selv om denne effekten ser ut til å være spesifikk for saltfølsomme modeller, som tidligere nevnt. I Dahl saltfølsomme dyr forhindrer l-arginin utviklingen av hypertensjon og korrigerer blodtrykkshøyde hos rotter utsatt for høyt salt diett (13). Disse fysiologiske effektene er parallelle med en økning i urinutskillelsen av cGMP og nitrat, noe som gir støtte til hypotesen om at l-arginin spiller en rolle i modulering av renovaskulær NO-produksjon. L-arginin påvirker derimot ikke arterielt trykk hos spontant hypertensive rotter, men demper trykkindusert hjertehypertrofi hos disse rottene (33). Hos mennesker er trykkfallet med l-argininbehandling mer uttalt hos saltfølsomme personer (34). Fra et klinisk perspektiv reiser disse funnene spørsmålet om l-arginin ville ha en større terapeutisk effekt hos pasienter som er utsatt for saltfølsomme mekanismer for hypertensjon.

Asymmetrisk dimetylarginin

Selv om et overbevisende antall studier viser en gunstig effekt av l-arginin på vaskulær funksjon og EDNO biotilgjengelighet, forblir de nøyaktige mekanismene som l-arginin modulerer vasomotorisk tone ufullstendig forstått. (Flere foreslåtte mekanismer er oppført I Tabell 1. Under normale fysiologiske forhold ser ikke tilgjengeligheten av l-arginin som substrat for endotel NO-syntase (eNOS) og ingen produksjon ut til å være hastighetsbegrensende, fordi intracellulære argininkonsentrasjoner i omgivelsene ligger i millimolarområdet, Mens Km av Enos for substrat ligger i mikromolarområdet (35). I en observasjonsstudie av middelaldrende finske menn korrelerte ikke kvintiler med diettinntak av l-arginin opp til 6 g/d med blodtrykk eller kardiovaskulær risiko (36). Også en pasient med en genetisk metabolsk mangel assosiert med markert redusert plasmakonsentrasjon av l-arginin ga ikke hypertensjon (37). Det er vanskelig å forklare en relativ mangel på biotilgjengelig substrat som en dominerende mekanisme, og alternative handlinger av l-argininvirkning fortjener vurdering. Det er mulig at in vitro kinetiske konstanter under sykdomstilstander ikke gjelder for compartmentalized in vivo forhold. Andre faktorer som nedsatt intracellulært l-argininopptak og endret eller ikke-koplet endotel NO-syntaseaktivitet kan være viktige. I tillegg indikerer en økende mengde bevis at in vivo akkumulering av endogene konkurrerende NOS-hemmere kan nå tilstrekkelig høye konsentrasjoner under patologiske sykdomstilstander for å skifte det enzymatiske miljøet som gjør l-arginin til en fysiologisk faktor. En slik inhibitor, asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), har fått stor oppmerksomhet. Den fysiologiske betydningen AV ADMA ble opprinnelig beskrevet Av Vallance et al. (38), who rapporterte forhøyede plasmanivåer AV ADMA hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos hyperkolesterolemiske pasienter er økt ADMA forbundet med endotelial dysfunksjon som reverseres ved l-argininbehandling. Økte ADMA-nivåer korrelerer med sykdommens alvorlighetsgrad hos pasienter med perifer arteriell sykdom, og er knyttet til økt kardiovaskulær risiko (39,40).

adma rolle i patogenesen av klinisk hypertensjon er ikke fullstendig undersøkt, selv om det er forslag om at forhøyede fysiologiske konsentrasjoner kan knyttes til systemiske pressorhandlinger. I dyremodeller øker akutt ADMA-administrasjon perifer motstand og øker systemisk blodtrykk som reverseres av l-arginin. I saltfølsomme dyr-og humanstudier av hypertensjon korrelerer ADMA-status tett med forhøyet blodtrykk (41). ADMA kan også sirkulere i tilstrekkelige konsentrasjoner for direkte å indusere vasokonstriksjon og bidra til vaskulær motstand, og den dynamiske balansen av l-arginin:ADMA-forholdet kan være en endogen determinant av arteriell tone i noen former for hypertensjon. Mer direkte bevis på AT ADMA har en rolle i modulerende kardiovaskulær hemodynamikk ble nylig gitt Av Kielstein et al. (42), who gjennomførte en rekke kontrollerte eksperimenter med graderte intravenøse infusjoner AV ADMA hos friske individer. Akutt økning i plasma-ADMA innenfor et patofysiologisk relevant område (2-10 µ / L) ga markert økning i vaskulær resistens og gjennomsnittlig arterielt trykk, og vedvarende reduksjon i blodsirkulasjon og plasmakonsentrasjon av cgmp. Disse funnene reiser spørsmål om kronisk forhøyelse av plasma ADMA modulerer vaskulær fysiologi under visse sykdomstilstander og om l-argininbehandling har en potensiell rolle i å oppheve disse effektene.

L-Arginin og insulinvirkning

Eksperimentelle data viser at insulin medierer vaskulær dilatasjon og modulerer vaskulær tone GJENNOM no-avhengige mekanismer (43,44). Insulinresistens er et vanlig trekk ved hypertensjon, og insulinmediert vasodilatasjon er svekket hos slike pasienter (45). Abnormiteter i glukose -, insulin-og lipoproteinmetabolisme er vanlige ved hypertensjon, og insulinresistens kan representere en samlende patofysiologisk mekanisme (46). Dette forholdet har blitt mest tydelig med den økende fedmeepidemien som for tiden påvirker 65% AV USA befolkning (47). Fedme er nært knyttet til en klynge av fysiologiske abnormiteter kalt metabolsk syndrom (Se Tabell 2), definert av glukoseintoleranse, hypertensjon, atherogen dyslipidemi og sentral adipositet. Forekomsten av metabolsk syndrom hos voksne > 60 år er > 40%, og >80% hos diabetespasienter. Den stigende fedme priser og svikt i standard behandlingsregimer for å løse dette helseproblemet kan potensielt føre til svimlende nivåer av hypertensjon i befolkningen generelt.

med hensyn til l-argininbehandling foreslår eksperimentelle studier at de hemodynamiske effektene av l-arginin kan medieres gjennom en effekt på insulin. Små kontrollerte kliniske studier hos mennesker gir bevis for en rolle for l-argininbehandling i modulerende insulinfrigivelse eller følsomhet. I en studie med 10 friske forsøkspersoner økte intravenøs l-arginin (1 g/min i 30 min) blodstrømmen i bena, økte plasmainsulin og reduserte systolisk blodtrykk med 11 mm Hg (1,5 kPa). Disse hemodynamiske effektene ble for det meste sløvet av insulinsuppresjon med oktreotid, og ble gjenopprettet ved gjentatt insulinutfordring (48). Den samme gruppen rapporterer også at l-arginininfusjon (1 g / min i 30 min) reverserer blodtrykksøkning produsert av akutt hyperglykemi (49). Hos 6 friske individer, oral l-arginin (10 g/d for 1 wk), levert gjennom en naturlig mat diett eller farmakologisk preparat, redusert blodtrykk og fastende plasmaglukose uten å påvirke insulin, som støtter bevis for en sensibiliserende effekt av behandlingen (50). På samme måte reduserte 1 mo av oral l-argininbehandling (3 g t.i.d.) systolisk blodtrykk, forbedret insulinfølsomhet uten å påvirke glukose og økt plasma cGMP (51) hos personer med type 2 diabetes. Hos diabetespasienter med dårlig glykemisk kontroll, akutt l-arginin (0.52 mg · kg−1 · min−1 infusjon) senket steady-state plasmaglukose uten å endre insulin, og samtidig forbedret underarms blodstrøm, vurdert ved venøs pletysmografi (52). Samlet sett tyder disse komplementære kliniske studiene på at l-arginin kan ha endokrine tiltak som styrer insulinfølsomhet og vasodilatorfunksjon.

det er også bevis for at l-arginintilskudd kan gi synergi til eksisterende behandlingsmodaliteter hos pasienter med insulinresistens. I en studie med 10 nylig diagnostiserte ikke-insulinavhengige diabetespasienter med mild hyperglykemi, økte l-arginininfusjon (1 g/min i 30 min) plasmainsulin og forårsaket en 6% reduksjon i systemisk blodtrykk (53). Metforminbehandling for 8 uker forsterket den hypotensive effekten av l-arginin, men påvirket ikke fastende eller stimulerte insulinkonsentrasjoner, og støtter forslaget om at metformin øker følsomheten for l–arginininduserte hemodynamiske endringer. Metforminbehandling er også forbundet med reduksjon I ADMA-konsentrasjon og gunstig økning i l-arginin:ADMA-forholdet (54). Andre terapeutiske intervensjoner som vekttap og livsstilsendringer ser også ut til å øke de vaskulære effektene av l-arginin. I en studie av premenopausale kvinner reduserte l-arginin (3 g i.v.) blodtrykk hos overvektige personer med en tredjedel av dilatatorresponsen som ble vist av matchede magre kontrollpersoner. Etter et 12-mo tverrfaglig program for å redusere kroppsvekten med 10%, forbedret vasodilatorresponsen på l-arginin markant og var ikke forskjellig fra kontrollgruppen (55).

Fremtidige retninger

både eksperimentelle og humane kliniske data tyder på at l-argininbehandling gir en beskjeden reduksjon i blodtrykket hos normotensive individer og individer med noen former for hypertensjon, men mekanismene er ikke klart definert. Mange av dataene er hentet fra små kliniske studier med 10 til 20 pasienter, designet for å være overveiende utforskende og mekanistiske, med variable doseringsregimer. I tillegg var behandlingsvarigheten kort, alt fra akutte infusjoner til flere ukers behandling. Det er ingen store, randomiserte kontrollerte studier av l-argininbehandling for hypertensjon, og effekten av langtidsbehandling forblir ukjent. Gitt effekten av tilgjengelige farmakologiske midler for behandling av hypertensjon, er enhver additiv effekt av l-argininbehandling fortsatt et åpent spørsmål. Videre bør forholdet mellom varighet av klinisk hypertensjon, grad av endotel vasomotorisk dysfunksjon og respons på behandling undersøkes, fordi l-arginin kan være mindre effektivt ved fremskreden hypertensiv sykdom. Gitt den kritiske betydningen AV ingen metabolisme i vaskulær homeostase, bør fremtidige studier som adresserer disse problemene vurderes for å undersøke eventuell potensiell rolle terapi som et supplement til eksisterende behandlingsparadigmer. Videre utforskning av mulige endokrine effekter av l-arginin i modulerende insulinbioaksjon kan ha omfattende implikasjoner med hensyn til den nåværende fedmeepidemien og tilhørende metabolske abnormiteter.

LITTERATUR SITERT

,

,

,

,

,

,

,

,

,

&

,

(

)

.

:

,

,

,

,

&

,

(

)

. 377:

–

.

,

,

&

,

(

)

.

:

–

.

div > S. ,

,

,

,

Keaney,

,

,

&

,

(

)

.

:

–

. ,

,

, Jr. &

,

(

)

.

,

,

eds.

:

–

.

.

:

–

.

,

,

,

,

,

,

&

,

(

)

.

:

–

.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

&

,

, et al. (

)

.

:

Bursi ,

&

,

(

)

.

:

–

.

,

&

,

(

)

.

:

–

.

,

,

,

,

&

,

(

)

.

(suppl. 8S):

.

,

,

,

,

,

,

&

,

(

)

. J. Hum . Hypertens.

:

–

. ,

div>,

&

,

(

)

.

:

–

.

R. d. (

)

.

:

–

.

– >

,

,

,

,

,

,

,

,

,

&

,

, et al. (

)

.

:

–

. ,

,

/ div>&

,

(

)

. 339:

–

.

(

)

.

:

–

. k. ,

i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. i. div > &

,

(

)

.

:

–

.

– >

,

,

&

,

(

)

.

94:

–

. ,

, , , &

,

(

)

.

:

,

,

,

(

)

.

:

–

. &

,

(

)

.

:

,

,

– >

,

,

,

,

,

,

&

,

(

)

. Eur . J. Blink. Invester

:

–

.

Fotnoter