Grenser i Nevrovitenskap

Innledning

i det nittende århundre, ≈80 år etter oppdagelsen av laktat (La−) Av Scheele (Kompanje et al., 2007), Oppdaget Louis Pasteur At fakultative gjærceller vokste mer under aerob enn anaerobe forhold, men forbruket av sukker ble redusert og gjæring til alkohol var mindre under aerobe forhold (Pasteur, 1861). Tidligere Hadde Pasteur (1858) anerkjent at noen typer gjærfermentert sukker Til La-under anaerob, men ikke aerobe forhold. Dette fenomenet (for både alkohol og la− gjæring) har blitt kalt Pasteur-Effekten(Barnett og Entian, 2005). Et parallelt fenomen ble oppdaget i skjelettmuskulatur og hele dyr. For skjelettmuskulatur Fletcher Og Hopkins (1907) rapporterte At La-påløpt i anaerobe froskemuskler i ro. Under stimulering økte La− konsentrasjonen () raskt i anaerob amfibisk muskel, men forsvant da disse utmattede musklene fikk lov til å gjenopprette seg i et oksygen (O2) rikt miljø. Deretter viste Meyerhof endelig at glykogen var forløperen Til la-in isolerte muskler, og den fulle glykolytiske banen ble belyst tidlig på 1940-tallet (Meyerhof, 1942; Brooks and Gladden, 2003). Den tradisjonelle dogme ble bygget på dette rammeverket og annen forskning på hypoksi: Pyruvat er sluttproduktet av glykolyse under aerobe forhold og La-er sluttproduktet Når O2 er utilstrekkelig. Schurr (2006) diskuterte dette dogmet fra synspunktet om hjernens metabolisme.

det er allment akseptert at intracellulære PO2-verdier av ≈0,5 Torr eller mindre resulterer I O2-begrenset oksidativ fosforylering, en tilstand som kalles dysoksi (Connett et al., 1990), med påfølgende la-produksjon og akkumulering. Imidlertid rapporterte Stainsby Og Welch (1966) La-efflux fra en tilsynelatende godt oksygenert kontraherende muskel. I ettertid observerte Jö og Stainsby (1968) La-produksjon og frigjøring fra en kontraherende skjelettmuskel mens NAD+ / NADH redox-paret ble mer oksidert, en indikasjon på tilstrekkelig O2-forsyning. Ved hjelp av en annen tilnærming, myoglobin cryomicrospectroscopy, for å bestemme PO2 i hunden gracilis muskel kontrahering på gradvis raskere priser, Connett et al. (1986) fant økende La-efflux uten tegn på dysoksi; de laveste PO2-verdiene var generelt i størrelsesorden 2 Torr. Richardson et al. (1998) brukte protonmagnetisk resonansspektroskopi (MRS) for å bestemme myoglobinmetning (og dermed intracellulær PO2) hos mennesker under gradert trening. I parallelle eksperimenter med samme type trening ble La− efflux bestemt via arteriovenøse konsentrasjonsforskjeller og blodstrøm. De fant La-efflux i nærvær av intracellulære PO2 nivåer (~3 Torr) som ikke bør begrense oksidativ fosforylering. Vé et al. (1998) rapporterte også at isolert, stimulert nervevev frigjør laktat under aerobe forhold.disse funnene, sammen med andre rikelig indisier indikerer at netto La-produksjon og efflux fra celler kan forekomme under aerobe forhold(Gladden, 2004a, b). Faktisk foreslo Brooks (2000) at » laktat ble produsert hele tiden i fullt oksygenerte celler og vev.»Schurr (2006) diskuterte dette forslaget i detalj, og foreslo at» glykolyse fortsetter alltid til sitt siste trinn, LDH-reaksjonen og dannelsen av laktat» i hjernevæv, men mest sannsynlig i mange andre vev også. Deretter ga Schurr og Payne (2007) Og Schurr og Gozal (2012) støttende eksperimentelle bevis for dette postulatet i hippocampale hjerneskiver. Her omfavner Vi dette konseptet, og foreslår at Selv i fravær Av netto La− akkumulering, Og i nærvær Av rikelig O2, La− er det naturlige sluttproduktet av glykolyse. Viktigere, vi bruker grunnleggende biokjemiske prinsipper for å undergir dette konseptet og re-introdusere Cytosol-Til-Mitokondrier Laktat Shuttle.

LDH− Reaksjonen er En Nær Likevektsreaksjon

La−dannes i følgende reaksjon som katalyseres av enzymet laktatdehydrogenase (LDH):

likevektskonstanten er sterkt til Fordel For La−(1,62 × 1011 M-1) (Lambeth og kushmerick, 2002), og ldh-Aktivitet Er Høy i forhold til de antatte regulatoriske enzymer I glykolytisk vei i skjelettmuskulatur (connett og sahlin, 2011), lever, nyre, HJERTEMUSKULATUR, milt og fett (shonk Og Boxer, 1964), Hjerne (Iwangoff et al., 1980; Morland et al., 2007), og både ondartede og godartede brysttumorer (Larner Og Rutherford, 1978; Balinsky et al., 1984). Viktigere, LDH aktivitet er også høy i forhold til de antatte regulatoriske enzymer av pyruvat oksidasjon; se Spriet et al. (2000) for skjelettmuskulatur, Morland et al. (2007) for hjernen, Og Marie Og Shinjo (2011) for hjernekreft. Mens tiltak av vev La-til pyruvatforhold er knappe, er noen eksempelverdier ≈7: 1 for lever (Liaw et al., 1985), ≈10-13: 1 for hvile skjelettmuskulatur (Sahlin et al., 1976; Liaw et al. 1985), og verdier så høye som 159:1 i skjelettmuskulatur umiddelbart etter uttømmende dynamisk trening (Sahlin et al., 1976). Referanseverdier For La-til pyruvatforholdet i hjernen, ved hjelp av mikrodialyseprober, gjennomsnittlig 23:1 (Reinstrup et al ., 2000; Sahuquillo et al., 2014). Vanligvis stiger forholdet etter traumatisk hjerneskade, selv i fravær AV iskemi ELLER lavt vev PO2 {≥ 25 (Sahuquillo et al., 2014); ≥40 (Vespa et al., 2005)}. Til tross for standardisering av teknikker reflekterer mikrodialyseverdier ikke nødvendigvis reelle vevskonsentrasjoner (Sahuquillo et al., 2014). Likevel er Disse La-til pyruvat mikrodialyseverdiene for menneskelig hjerne ikke langt unna verdier (≈13:1) oppnådd på rottehjernehomogenater (Ponten et al., 1973). Samlet sett forsterker den hoye i forhold til selv med tilstrekkelig O2-forsyning ROLLEN SOM LDH-aktivitet ved a bestemme La-utseende. DEN høye LDH-aktiviteten og den la-skjeve likevektskonstanten AV LDH-reaksjonen er nøkkelelementer i forslaget Om At La− Er det viktigste sluttproduktet av glykolyse under i hovedsak alle metabolske forhold. Enkelt sagt, når som helst glykolyse er operativ, uavhengig av lokal oksygenspenning, Blir La-dannet i de fleste typer vev. Imidlertid kan Mengden La-produsert og faktisk akkumulert (dvs. økt ) endres av faktorer Som o2-spenning, metabolsk hastighet, tilgjengelig mitokondriell aktivitet og andre faktorer.

Skjebner Av Pyruvat

Potensielle skjebner av pyruvat er oppført nedenfor. Vi foreslår at Ingen av disse prosessene skjer med en hastighet som samsvarer med den første omdannelsen av pyruvat Til La−, og dermed sikrer At La-alltid er sluttproduktet av glykolyse.

1. Effluks fra cellen primært via monokarboksylattransportører (Mct). Imidlertid Er La – alltid tilstede i en høyere konsentrasjon enn pyruvat og vil avvike celler raskere enn pyruvat.

2. Konvertering til alanin via nær likevekt alanin aminotransferase reaksjon som har en likevekt konstant på ca 1 (Tiidus et al ., 2012), så alaninkonsentrasjon bør tilnærmet pyruvatkonsentrasjon og omdannelsen av pyruvat til alanin bør ikke forringe omdannelsen av pyruvat Til La−.

3. Glukoneogene / Glyconeogene reaksjoner. I glukoneogene vev kan pyruvat omdannes til oksaloacetat i en reaksjon katalysert av pyruvatkarboksylase(Pascoe And Gladden, 1996). I skjelettmuskelglykoneogenese kan pyruvat omdannes til malat med katalyse av eplesyre (Pascoe og Gladden, 1996) eller mer sannsynlig å fosfoenolpyruvat via reversering av pyruvatkinasereaksjonen(Donovan og Pagliassotti, 2000). Disse reaksjonene representerer» reversering » av glykolyse og de begynner Med La -, det naturlige sluttproduktet av glykolyse. I hjernen er glykogen mest rikelig i astrocytter og sparsom til ubetydelig i nevroner (Cataldo og Broadwell, 1986). Selv om pyruvatkarboksylase uttrykkes i dyrkede astrogliale celler, oligodendrocytter, mikrogliale celler og ependymocytter (Murin et al., 2009), er vi uvitende om noen informasjon om evnen til noen av disse cellene til å syntetisere glykogen Fra La−.

4. Transport over mitokondriell indre membran med påfølgende konvertering til Acetyl-CoA via pyruvat dehydrogenase (PDH) reaksjon etterfulgt av innføring i trikarboksylsyre syklus og oksidasjon. Pyruvat krysser den indre mitokondriemembranen via enkel diffusjon og tilrettelagt diffusjon; transportørene er EN MCT (Hashimoto et al., 2006) og mitokondriell pyruvatbærer (Divakaruni Og Murphy, 2012). FOR pågående oksidasjon av pyruvat, NADH shuttling i mitokondriell matrise av malat-aspartat og glyserol fosfat skyttelbussene er like viktig som pyruvat transport.Den konstante tilstedeværelsen Av La – og akkumuleringen i perioder med glykolytisk stimulering er bevis på at LDH-reaksjonen dominerer over disse alternative skjebnene av pyruvat.Figur 1 illustrerer en modell av intracellulær metabolisme som vi kaller «Cytosol-Til-Mitokondrier Laktatbuss»; opprinnelsen kan spores til en gjennomgang Av La-metabolisme Av Stainsby and Brooks (1990). På grunn av DEN høye LDH-aktivitet og en likevekt konstant langt i Retning Av La -, La-er alltid den dominerende resultat av glykolyse. Men dannelsen Av La – er ikke synonymt Med La-akkumulering og økt . Mitokondrier utgjør en vask for pyruvat og under forhold med langsom glykolytisk aktivitet med rikelig O2, er oksidasjon i de fleste celler tilstrekkelig til å matche produksjonen ved glykolyse; transmembran La-flux vil variere mellom langsom frigjøring og langsom opptak med frigjøring som den mer typiske tilstanden. PÅ en måte som er analog med kreatinkinase og Fosfokreatinbussen, holder LDH pyruvat og La− i likevekt gjennom cellecytosol. I dette scenariet Er La-den primære arten som reiser til nabolaget av mitokondriell retikulum, mest sannsynlig til intermembranrommet hvor LDH er festet til ytre siden av den indre mitokondrialmembranen (Hashimoto et al.(2006; Gladden, 2008). Her Blir La-omgjort til pyruvat for å komme inn i mitokondriene, gitt den relative «vasken» for pyruvat. SAMTIDIG regenereres NADH fra reverseringen AV LDH-reaksjonen, og dets par elektroner skyves over den indre mitokondriamembranen av malat-aspartat-og glyserolfosfatbussene. En viktig forskjell fra Fosfokreatinbussen er at To nøkkelkomponenter, La− Og pyruvat, i motsetning til fosfokreatin, kan krysse plasmamembranen og forlate cellen.

Figur 1. Illustrasjon av de essensielle elementene i den re-introduserte Cytosol-Til-Mitokondrier Laktatbuss. En høy aktivitet av cytosolisk LDH anses å garantere la-dannelse i cytosol under nesten alle forhold, men spesielt i perioder med økt glykolytisk aktivitet. Ikke alle celler vil nødvendigvis vise alle prosessene som vises i øvre høyre kvadrant. La – kan dannes gjennom cytosol; to spesielle steder er notert for hvilke det er tegn på compartmentation med glykolyse, en i forbindelse Med na+-K + – ATPase pumpen i sarcolemma og den andre for skjelett-og hjertemuskulatur, Ca2 + – ATPase i sarcoplasmic retikulum membran. Sarcolemma er illustrert av de tykke doble linjene på toppen av tegneserien, mens de indre og ytre mitokondriale membranene er dramatisk forstørret for å demonstrere mulige La-veier. Spaltene i den ytre mitokondriamembranen illustrerer at det er fritt gjennomtrengelig for de fleste små molekyler (men sannsynligvis ikke gjennomtrengelig FOR LDH). La-er vist i fet og rød, og større enn pyruvat (Pyr−) for å indikere At La-vanligvis er tilstede i mye høyere konsentrasjon enn Pyr− (dvs.et høyt La−/Pyr− forhold). Enten La-konverteres tilbake til Pyr− utenfor intermembranrommet, inne i rommet eller via en mitokondriell LDH, vil DEN resulterende NADH + H + bli transportert over den indre mitokondriamembranen via malat-aspartat-og glyserolfosfatbussene. Pyr-kan transporteres over den indre mitokondriamembranen av enten en mitokondriell pyruvatbærer (MPC) eller en monokarboksylattransportør (MCT), som begge er identifisert i den indre membranen. COX indikerer cytokrom oksidase; cLDH, cytosolisk laktatdehydrogenase; CD147, single-span transmembran glykoprotein; ETC II and III, electron transport chain complexes II and III; Gly, glycogen; Glu, glucose; imLDH, LDH in the intermembrane space; Inner, inner mitochondrial membrane; La−, lactate; MCT1, monocarboxylate transporter 1; mLDH, mitochondrial LDH; MPC, mitochondrial pyruvate carrier; NADH-dh, NADH dehydrogenase complex I; Outer, outer mitochondrial membrane; Pyr−, pyruvate. Conceived from (1) Stainsby and Brooks (1990), (2) Hashimoto et al. (2006), and (3) Gladden (2008).

Cytosol-Til-Mitokondrier-paradigmet sier At La – alltid dannes under glykolyse, selv Om La-ikke akkumuleres og er stabil. Selvfølgelig, Hvis O2 er så lav at oksidativ fosforylering hemmes, vil La− produksjonen overstige hastigheten som oksidativ metabolisme kan bruke pyruvat og NADH, forårsaker Og La− efflux å stige. Også, hvis glykolytisk aktivitet øker selv med rikelig O2 nivåer, som i skjelettmuskulatur kontrahering med moderat intensitet eller kanskje i aktiverte astrocytter (Pellerin Og Magistretti, 2011), Vil La− produksjonen ikke bli matchet av pyruvatoksidasjon og vil stige som vil transport Av La− ut av cellen. På samme måte, hvis glykolytisk enzymaktivitet økes og / eller mitokondriell funksjon (oksidativ enzymaktivitet) nedreguleres slik at glykolyse favoriseres over oksidasjon, vil Det være en pågående mismatch Mellom La− produksjon og påfølgende pyruvat og NADH− oksidasjon som resulterer i forhøyet Og La-effluks. Denne sistnevnte situasjonen er observert i» Warburg » kreftceller (Semenza, 2008)og HOS KOL-pasienter under hele kroppen trening in vivo (Maltais et al ., 1996).

med utholdenhetstrening øker skjelettmuskel mitokondrielt innhold (Holloszy og Coyle, 1984), og det er nå en større vask for pyruvat. ØKT mitokondriell oksidativ aktivitet krever lavere nivåer av stimulatorer (F. eks. ADP) for en bestemt oksidativ fosforyleringshastighet; disse samme stimuli er allosteriske stimulatorer av viktige glykolytiske enzymer, slik at glykolyse reduseres. I tillegg, Hvis La− membrantransport er hemmet, spesielt i celler som allerede har en mismatch der glykolyse er favorisert over oksidativ metabolisme, er det sannsynlig at cellulær vil stige med potensielt skadelige effekter på cellen (Le Floch et al., 2011). Videre bør sterk inhibering av total LDH-aktivitet i glykolytiske celler forhindre likevekt og dermed redusere La-produksjon, akkumulering og effluks (Fantin et al., 2006). Effekten av å endre LDH-isozymmønsteret uavhengig av inhibering eller reduksjon av total LDH-aktivitet er imidlertid ennå ikke fullstendig løst (Downer et al., 2006).

Fremtidige Retninger: PÅVIRKNING AV LDH-Isoform og Applikasjoner til Tumormetabolisme

hvilken innvirkning HAR LDH-isoform og hvordan kan DENNE kunnskapen brukes til behandling av sykdommer med endret metabolisme, som kreft?FOR DET Første ER LDH et tetramerisk enzym bestående av to proteinunderenheter som totalt ca 135 kDa (Cahn et al., 1962). Tetrameren kan samle seg som fem separate isozymer ved å danne alle kombinasjoner Av m (muskel) form (produkt Av Ldh – a-genet)eller h (hjerte) form (produkt Av Ldh-b-genet) som produserer: M4 (=A4 = LDH5), M3H1 (=A3B1 = LDH4), M2H2 (=A2B2 = LDH3), M1H3 (=A1B3 = LDH2) og H4 (=B4 = LDH1). Resultater fra undersøkelser in vitro indikerer ulike kinetiske egenskaper med hensyn til substrataffinitet og-hemming blant disse isozymene. De m-dominerte isozymene har 3,5-7 ganger høyere Km− verdier for pyruvat og La-enn De h-dominerte formene. Videre er h4 typer hemmet av pyruvat ved konsentrasjoner over ~0.2 mM mens M4 typer er lite påvirket av pyruvat konsentrasjoner så høye som 5 mM(Plagemann et al .( 1960; Stambaugh Og Post, 1966; Quistorff og Grunnlaget, 2011b). H4-isozymet hemmes av over 20-40 mM, Mens m4-isozymet er mindre hemmet av høyt (Stambaugh Og Post, 1966). Disse punktene har blitt tilbudt som bevis for funksjonelle forskjeller i cellulær metabolisme av forskjellige vev med hjerteformer som fremmer oksidasjon, mens muskelformene letter dannelsen Av La− (Cahn et al., 1962). LDH-isozymfordelingen som finnes i naturen passer med disse egenskapene bestemt in vitro. For eksempel har fast-twitch, glykolytisk, TYPE II skjelettmuskulaturfibre en større andel AV M-TYPE LDH-isozym, mens slow-twitch, oksidativ, type i skjelettmuskulatur og hjertemuskulatur har en større andel AV H-TYPE LDH-isozymet (Van Hall, 2000). Samtidig reduserer utholdenhetstrening andelen AV M-TYPE LDH-isozym i de trente musklene (Van Hall, 2000). I hjernen har astrocytter (som postuleres for å ha høyere glykolytisk metabolisme) en større andel AV M-TYPEN LDH-isozym, mens nevroner (som hevdes å ha høyere oksidativ metabolisme), har en større andel AV H-TYPEN LDH-isozym (Schurr, 2006; Pellerin og Magistretti, 2011). I svulster har glykolytiske» Warburg-type » – celler en større andel AV M-TYPE LDH-isozym, mens flere oksidative kreftceller har en større andel AV H-TYPE LDH-isozym (Semenza, 2008). Så, indisier av LDH isozym distribusjonsmønstre sammenfaller med den oppfattede funksjon AV LDH isozymer som bestemt in vitro.

bevisene nevnt ovenfor har ført til konklusjonen AT LDH isozym mønster er en årsaksfaktor I la-metabolisme. For ytterligere å belyse ROLLEN SOM LDH isozym fordeling som koordinator For La-metabolisme, Summermatter et al. (2013) foretok en undersøkelse for å teste rollen som peroksisomproliferatoraktivert reseptor-γ coactivator 1α (PGC-1Α) som regulator for LDH-isozymsubtype-uttrykk. PGC-1Α er kjent for å være viktig i koordinasjonen av cellulær energi metabolisme (Wu et al., 1999). SOM respons på en rekke stimuli stimulerer PGC-1Α mitokondriell biogenese, fremmer overgang av skjelettmuskulatur til en mer oksidativ fenotype, og bidrar til endret karbohydrat – og lipidmetabolisme (Liang og Ward, 2006).

Summermatter et al. (2013) studerte muskelspesifikke pgc-1α transgene mus samt muskelspesifikke PGC-1α knockout mus og fant (1) lavere blod i de transgene dyrene og høyere blod i knockout dyrene som respons på utholdenhetstrening, og (2) redusert ekspresjon Av M-TYPE LDH hos de transgene dyrene og redusert H-TYPE LDH hos knockout dyrene. Disse forfatterne konkluderte, som deres tittel hevder, at «skjelettmuskulatur PGC-1 α kontrollerer Hele kroppen La-homeostase gjennom østrogenrelatert reseptor α-avhengig aktivering Av LDH B Og undertrykkelse AV LDH A.»ETTER deres syn ER LDH isozyme-mønsteret en stor aktør i Hele kroppens metabolisme Av La -.det er imidlertid undervurderte formaninger om LDH-isozymfunksjoner og deres potensielle roller i metabolisme. For det første ble DE nevnte kinetiske egenskapene for LDH-isoformer bestemt in vitro ved 20 Eller 25°C, Og Km-verdiene for pyruvat øker med temperatur, omtrent dobling ved 37°C sammenlignet med 25°C (Latner et al.(1966; Quistorff Og Grunnen, 2011b). Tidligere har Newsholme and Leech (1983), Van Hall (2000), Newsholme (2004), Gladden (2008) og Quistorff and Grunnlaget (2011a) reist betydelige spørsmål om ROLLEN SOM LDH− isozymprofiler i La-produksjon vs. utnyttelse, og bemerker at: (1) enzymer endrer ikke likevektskonstanten av en reaksjon; (2) LDH-reaksjonen er nær likevekt, minimerer allosteriske effekter; (3) forskjeller I LDH isozymfunksjonen In Vivo Er Muligens Ganske Liten På Grunn Av Høyere Fysiologiske Temperaturer Og Binding Til Strukturer Eller Andre Proteiner; (4) konsentrasjonene Av La-og pyruvat som er nødvendig for LDH-hemming in vitro er mye høyere enn de høyeste konsentrasjonene observert in vivo; og (5) LDH-hemming in vitro kan skyldes spor av enolformen av pyruvat som er mindre sannsynlig å være tilstede in vivo.

Selv Om Summermatter et al. (2013) stat med overbevisning om AT LDH isoform mønster er en viktig faktor i hele kroppen La-metabolisme, er det en dødelig feil i deres design. De ignorerte det faktum AT PGC-1 α transgene mus har økt mitokondriell proliferasjon og oksidative fosforyleringsenzymer, mens PGC-1Α knockout mus har signifikante reduksjoner i cytokrom oksidase og citratsyntase aktiviteter (Arany et al ., 2005). Etter vår mening, disse endringene i mitokondriell funksjon, den tidligere bemerket høy TOTAL LDH aktivitet uavhengig av isozym mønster, og nær likevekt natur denne reaksjonen gjengi konklusjonene Fra Summermatter et al. (2013) uholdbar. Derfor konkluderer vi med at DE nøyaktige fysiologiske og biokjemiske rollene TIL LDH-isozymer in vivo fortsatt er definitivt belyst.Til Slutt, med hensyn til tumormetabolisme, er det viktig å forstå At La-er sluttproduktet av glykolyse for å designe tiltak for å målrette kreft. Kort, eksperimenter Av Cori Og Cori (1925) Og Av Warburg et al. (1927) viste at svulster syntes å være ivrig forbruker glukose og produserer La−. Påfølgende dogmer i tumor metabolisme har holdt at svulster viser en «Warburg Effekt,» produsere og eksportere La−. Men vi vet nå at ikke bare forskjellige svulsttyper håndterer La-annerledes (noen er nettoprodusenter; noen er nettoprodusenter), men selv innenfor en enkelt svulst kan det være skyttelbuss mellom forskjellige celletyper; en celle Til Celle La-shuttle (Semenza, 2008). Mange kreftceller er fattige forbrukere av laktat (Sonveaux et al., 2008) sparking spekulasjoner om At En La-beskyttet hypoglykemi kan være terapeutisk(Nijsten og van Dam, 2009). I motsetning til dette bruker noen svulster ivrig La− som drivstoff og responderer på Supplerende La− med økt proliferasjon og vaskularitet, sannsynligvis et direkte resultat av oppregulering av vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) og hypoksi-induserbar faktor 1α (HIF-1Α). I en nylig studie på en dyremodell av sarkom, Goodwin et al. (2014) rapporterte At La-kjørte sarcomagenese i fravær av hypoksi. Utrolig, vår forståelse Av la− metabolisme i kreft forblir ubestemt nesten 90 år etter Warburgs første studier.

Konklusjoner

vår forståelse Av La-formasjonen har endret seg drastisk siden oppdagelsen. Tradisjonelt har pyruvat vært antatt å være sluttproduktet av glykolyse Når O2 er tilstede og La-sluttproduktet i perioder med dysoksi. I slutten av det tjuende århundre og tidlig tjueførste århundre ble det oppdaget At O2 ikke begrenser seg til oksidativ fosforylering under de fleste cellulære forhold, Og La-produseres faktisk selv når Det ikke er noen begrensning på graden Av o2-levering til mitokondrier. Videre refleksjon over AKTIVITETEN TIL LDH-enzymet og likevektskonstanten av dets reaksjon fremmer forslaget Om At La− Er det primære sluttproduktet av glykolyse under de fleste, om ikke alle metabolske forhold i de fleste celler. ROLLEN TIL DE FORSKJELLIGE LDH-isozymene i metabolisme er ikke så tydelig som de fleste forskere foreslår, og vi konkluderer med at deres eksakte funksjon forblir uoppdaget. Hvorvidt Vi er riktig Om Cytosol-Til-Mitokondrier Laktat Shuttle som beskrevet her og usikker rolle LDH isoformer vil være vanskelig å vurdere under forhold in vivo. En tilnærming er modellering i silico. Å forstå de eksakte mekanismene for glykolyse og la-metabolisme vil ikke bare utdype vår forståelse av metabolisme i sunt vev, men vil også gi innsikt i syke eller skadede vev, med de mest åpenbare applikasjonene som den forstyrrede karbohydratmetabolismen som er tilstede i kreftceller (Vander Heiden et al., 2009) og cerebral metabolisme etter traumatisk hjerneskade (Brooks Og Martin, 2014).

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.Cahn, R., Zwilling, E., Kaplan, N. Og Levine, L. (1962). Natur og utvikling av melkesyre dehydrogenaser de to hovedtyper av dette enzymet danner molekylære hybrider som endrer seg i sminke under utvikling. Vitenskap 136, 962-969. doi: 10.1126 / vitenskap.136.3520.962

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text | Google Scholar