eksponeringskilder
i denne artikkelen viste vi fordelingen av Gd i kortikalt benvev, og dens korrelasjon med de andre oppdagede elementene. DET er kjent fra pasientens historie at MR ble utført 8 måneder før biopsien, men det er fortsatt ukjent om et kontrastmiddel ble brukt. Derfor kan Vi ikke hevde at gd-signalet stammer fra oppbevaring fra denne enkelteksponeringshendelsen. Det er rimelig å merke seg at annet ENN CE-MR kilder til eksponering For Gd er mulig29, 30.Gruvedrift og prosessering Av sjeldne jordarter (Ree) kan nevnes i denne sammenheng, selv om rapportene om yrkeseksponering forbundet med andre negative helseutfall enn pneumokoniose er sporadiske. Li et al. funnet høyere urin nivåer Av La, Nd, Ce og Gd i eksponerte arbeidstakere som arbeider Med Ce og La oksider ultrafine partikler og nanopartikler sammenlignet med ikke-eksponert31, men det neste papiret fra gruppen (antagelig på de samme fagene), på kreatininjusterte urinnivåer Av REEs, viste ikke signifikant forskjell i gadoliniumnivåer32. Vi kunne ikke finne rapporter om avsetning av gadolinium hos yrkeseksponerte personer.
i de siste årene menneskeskapte gd forurensning, spesielt i akvatiske systemer, ble et tema for omfattende forskning33, 34, 35. Vi tviler imidlertid på at de lave konsentrasjonene Av Gd i kranvann kan føre til funnet akkumulering i beinvev; og gitt det sannsynlige fagets yrkeshistorie er sannsynligheten for antatt yrkeseksponering for forhøyede konsentrasjoner av gadolinium fjern.Vår hypotese Er at observasjonene i denne studien generelt kan være karakteristiske for gd-opptaket av bein, uavhengig av kilden. Imaging eksperimenter på større antall biopsier fra pasienter med kjent Historie Med Gd eksponering er nødvendig for å systematisk bestemme Gd akkumulering / retensjon med hensyn til kilden og er planlagt å bli gjort etter denne pionerstudien.
Analyse ex vivo, lokalisering innen ben
Hittil Ble gd-retensjon i ben undersøkt i bulk, og I mange tilfeller BLE ICP-baserte teknikker benyttet for analysen16,17, 36, 37. Forskning utført av induktivt koblet plasma atomemisjonsspektroskopi (ICP-AES) og ICP-MS sammenlignet lineær GBCA (Omniscan) til makrosyklisk (ProHanse)og viste høyere nivåer av retensjon i bein ved lineær kontrastmiddel 36,37. En undersøkelse ansette SEM-EDS for analysen rapporterte at Ingen Gd ble påvist i benet. Det kan skyldes deteksjonsgrensene for den valgte metoden eller på grunn av den foregående prøveprepareringen, da prøven hadde blitt avkalket 14. Mens deteksjonsgrensene FOR EDS vanligvis er rundt 0.5 wt%, SR-XRF spektrometri (som ansatt i denne studien) har en mye høyere følsomhet ned til sub-ppm24, noe som gjør denne metoden mer egnet for lokal analyse av sporstoffer som Gd. Faktisk er de forventede gd-konsentrasjonene i bein etter EKSPONERING for GBCA innen få ppm, som støttes av bulkmålinger (opptil 1,77 µ Gd / g bone37) og in vivo-eksperimenter (gjennomsnittlig 1,19 µ gd/g bone19).
siden konsentrasjonen av gadolinium i de oppdagede strukturer er av stor interesse, forsøkte vi kvantifisering av lokalt gd-innhold-og oppnådde maksimumsverdiene i området 70-270 µ/g (lokalt oppdaget maksimal konsentrasjon, indikativ, ikke forveksles med bulkverdier nevnt ovenfor!)- den detaljerte prosedyren er beskrevet i supplerende materiale. Dette korrelerer godt med resultatene oppnådd i et sammenlignbart elementært bildebehandlingseksperiment ved bruk av hudbiopsi, hvor hot spot-konsentrasjonene i Gd-kart overstiger 100 µ / g38.Ved å korrelere elementære kart oppnådd VED ANKA synkrotron-og qBEI-bilder, var vi i stand til å tildele de histologiske strukturer, som synes å være utsatt For gd-akkumulering, nemlig (i) sementlinjer og (ii) vaskulære porevegger (grensesnitt Til Haversian/Volkmanns kanaler). Tenkes, avsetning innenfor kanalens vegger skyldes direkte nærhet til blodkarene som har hovedleveringsveien Til Gd etter eksponering. Sementlinjene markerer osteongrensene, de er mineralrike og kollagenmangel (sammenlignet med osteonens mineraliserte matrise), og inneholder også ikke-kollagenøse proteiner, som osteopontin, glykosaminoglykaner, osteokalsin og ben sialoprotein39. Sementlinjene legges ned ved reverseringsfasen av osteonformasjonen (dvs.før dannelsen av de nye sekvensielle lamellene)40. Forutsatt at den forbigående gd-eksponeringen skjedde i denne fasen av osteonformasjon, er det plausibelt at Gd kan inkluderes i sammensetningen av sementlinjen og tilstøtende lameller.
Korrelasjon med andre elementer, mulige retensjonsmekanismer
korrelasjonen Av Gd med andre elementer kan kaste lys på det kjemiske miljøet Til Gd i akkumulasjonene og på retensjonsmekanismen. Data tilgjengelig På Gd avsetninger i huden tyder på en colocalization med slike elementer Som Ca, P Og Zn. Abraham et al. observert Gd i forbindelse Med Ca AV SIMS10. Birka et al. brukt LA-ICP-MS og konkluderte med at matchende gd-og P-fordelinger antyder tilstedeværelsen Av uoppløselige forekomster Av GdPO4 i vevseksjonen; og gd-og Ca-korrelasjonen kan tyde på At Gd forårsaker kalsiumholdige avsetninger, noe som utløser forkalkning 11. George et al. undersøkt gd-akkumulering i hud påvirket AV NSF ved BRUK AV SR-XRF, og fant klar korrelasjon Mellom gd, Ca og P fordelinger, og bruken av extended absorption fine structure spectroscopy (EXAFS) tillot videre å anta Gd-tilstedeværelse i Form Av GdPO4-lignende strukturer13. En inhomogen zn-fordeling ble også funnet gjennom gd-og Ca-innskuddene, selv om Det ble konkludert med At Zn ikke viser en enkel korrelasjon med disse elementene i huden. På Samme Tid, Høy et al. også ved bruk AV SR-XRF observert kolokalisering Av Gd, Ca Og Zn i hudvev og antydet At Ca Og Zn letter forskyvning Av Gd fra chelateringsmiddel 12. Interessante resultater ble oppnådd Ved Clases et al., som undersøkte ikke bare huden, men også hjernen avsetninger, VED HJELP AV LA-ICP-MS. i huden elementær fordeling Av Gd, P, Ca Og Zn korrelert i plassering og form, peker til overflod av uløselige fosfatarter, mens i hjernen korrelasjoner Og co-lokalisering Av Gd Med P, Ca, Zn, samt Fe ble observert 38.
til tross for all pågående forskning forblir mekanismen For gd-inkorporeringen i bein ubestemt, og formen der den er deponert, er ikke kjent. Undersøkelsen av romlig fordeling Av Gd innen bein kan være medvirkende til å forstå det, og slike studier kalles for41. Selv om hudavsetningsmekanisme kan avvike fra akkumuleringen i bein, fant vi Også Gd i forkalkede regioner. Darrah et al. foreslått, at ionisk Gd3 + frigjort Fra Gd-chelater blir deretter inkorporert i den karbonerte kalsiumhydroksyapatitt mineralfasen av bone17. En slik prosess, såkalt «transmetallation», der MOLEKYLET GBCA tilsynelatende gjennomgår i in vivo-miljø, refererer til konkurransen mellom endogene kationer (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+, etc.) Og Gd3+, så vel som mellom endogene anioner (karbonat, hydroksyd, fosfat, etc.) og ligand. Ca-transmetallasjonen støttes Av gd likhet Med Ca, ioniske radier av ioner er 107,8 pm For Gd og 114 pm for kalsium. I denne sammenheng, vi ønsker å nevne vår tidligere studie På Sr innlemmelse i bein, Som Sr er også kjemisk lik Ca. Hos pasienter som fikk sr ranelat til behandling av osteoporose, ble Sr hovedsakelig funnet i den nylig dannede benmatrisen (dannet i perioden med økte sr-serumnivåer) og den ble inkorporert i hydroksyapatittkrystallene som endret/økte krystallgitterkonstanten42,43. Derfor kan vi hypotesere at Gd-retensjon er av samme natur, som kan vurderes ytterligere ved artsanalyse.Den andre mulige transmetallasjonskonkurrenten Er Zn, som allerede ble foreslått av noen av ex vivo-målingene av hudavsetninger diskutert ovenfor. I 2010, S. Greenberg publiserte en saksrapport om en pasient med kronisk zn-forgiftning, og pekte på mulig gd-retensjon på Grunn Av gd-Zn transmetallation44. Med våre målinger utført På Diamond Light Source OG ESRF synkrotroner med submikrometer bjelker vi fokusert På Gd strukturer innenfor mineralisert bein. Disse bildeeksperimentene viste en lokal overlapping Av Gd og Zn. Selv om distribusjonsmønstrene ikke er de samme, Ser Gd ut til å være til stede bare i områdene med høyt Zn-innhold. De tidligere undersøkelsene fra vår gruppe viste høyt innhold Av Zn, Pb og Sr i sementlinjene 22. Nåværende funn som viser gjensidig avhengighet Mellom Gd Og Zn, kan støtte gd-Zn transmetallation som mekanisme For Gd-oppbevaring.
Betydning og mulig toksisitet
Gadolinium tilhører gruppen av sjeldne jordelementer, det finnes normalt ikke i levende organismer, og det er svært giftig i sin frie Ioniske Gd3+ form3. Benvev er metabolisk aktivt og gjennomgår kontinuerlig ombygging. Derfor er langsom endogen gd-frigjøring i blodet sannsynlig, og risikoen er enda høyere hos personer med økt benresorpsjon (graviditet, amming, i overgangsalderen; hos osteoporotiske pasienter)17,45. Økning i sikkerhetsproblemer angående Bruk Av GBCAs utløste dyreforskning, undersøkelse Av Gd-retensjon av forskjellige vev, under enkelt eller gjentatt administrering Av GBCAs hos friske dyr, samt i induserte sykdomsmodeller. Jost et al. sammenlignet lineær Og makrosyklisk GBCAs med hensyn til hjernedeponering hos rotter etter 2 uker med gjentatt administrasjon VED BRUK AV LA-ICP-MS46. Tidligere ukjent sted For gd akkumulering ble identifisert Av Delfino et al., who observert Gd avsetning i periodontal vev i murine modell med indusert nyresykdom, ved HJELP AV SR-XRF OG LA-ICP-MS47. Interessante resultater som viser differensial akkumulering Av Gd av ulike benvev-kortikale, trabekulært bein og benmarg i juvenile og voksne rotter AV ICP-MS ble publisert Av Fretellier et al.48. En interessant linje av forskning-bruk Av GBCAs i svangerskapet og potensiell effekt Av Gd på fosteret, ble undersøkt Av Prola-Netto et al. i rhesusmakaker, og selv om bare ekstremt lave Nivåer av Gd ble funnet i juvenile vev etter in utero eksponering, ble femur identifisert som et sted for konsekvent Gd retensjon i alle dyrene49. Inntil nå, men studier som tillater klarlegging av Mekanismer For gd inkorporering i bein, så vel som dens videre skjebne, ble ikke gjennomført, derfor, dyremodeller og studier som involverer menneskelige biopsier kalles for50.
kunnskapen om Avsetning Av Gd fra GBCAs i bein er av betydning, spesielt i lys av nylig oppnådde bevis på akkumuleringsadferd i hjernevev, og mulige farer forbundet med toksisitet av fri Gd. Så vidt vi vet er disse målingene det første forsøket På å avbilde Gd-akkumuleringer i beinvevet, noe som er av eksepsjonell verdi for å forstå mekanismene For gd-oppbevaring og videre for spådommer om Sikkerheten Til GBCAs.
Outlook
Oppsummerer de viktigste spørsmålene for den videre forskningen vi foreslår å fokusere på: (i) systematisk analyse av biopsier fra pasienter med KJENT GBCA-inntak i anamnesen sammenlignet med kontroller uten klinisk Gd-eksponering, (ii) dyrestudier som sammenligner gd-supplerte og kontrolldyr for å skille mellom akkumuleringsmønstre for kontinuerlige, så vel som korttidseksponeringshendelser, (iii) kvantifisering av Gd i bein som kan oppnås ved hjelp av matrisematchede standarder (de andre elementære avbildningsmetodene, som LA-ICP-MS og SIMS, kan også brukes); (iv) spesiering av deponert Gd må utføres, f. eks. av XANES OG EXAFS for å få kunnskap om den spesifikke kjemiske formen, noe som er viktig for å forutsi mulig helsefare (toksisitet).