5.12.2.1 Buccal Rute
Buccal administrasjon er ment for å levere legemidler innenfor/gjennom buccal mucosa for å oppnå en lokal eller systemisk effekt. Denne ruten er spesielt attraktiv siden stoffer som absorberes gjennom bukkalslimhinnen, omgår gastrointestinal enzymatisk nedbrytning og den hepatiske førstepasseringseffekten. Munnen har et relativt stort område for narkotikapåføring og god tilgjengelighet i forhold til nese, endetarm og skjede.3 i tillegg er slimhinnen motstandsdyktig mot skade eller irritasjon på grunn av den raske celleomsetningen4 og hyppig eksponering for mat. Buccal mucosa består av et overflatelag av stratifisert plateepitel knyttet til underliggende bindevev (lamina propria og submukosa) av en basal lamina. I bindevevet er et nettverk av blodkarillærer tilstede der legemidler som har gjennomsyret gjennom epitelet, kan komme inn i systemisk sirkulasjon. Overflatelagene i epitelet (omtrent de øverste 25-30%) rapporteres å være hovedbarrieren for penetrasjon av stoffer.5,6 Cellelag i bukkalslimhinnen inneholder membranbelegggranuler (Mcg), som er sfæriske eller ovale organeller, 100-300 nm i diameter. Mcg ser ut til å smelte sammen med cellemembraner og ekstrudere innholdet, hovedsakelig lipider, inn i det intercellulære rommet. Ved hjelp av konfokal laserskanningsmikroskopi ble regionen som svarer TIL MCG i svinbukkalepitel visualisert som hastighetsbegrensende lag for diffusjon av hydrofilt fluoresceinisotiocyanat.7 de intercellulære lipidene ekstrudert AV MIKROG (150-200 µ dyp) representerer permeabilitetsbarrieren for hydrofile forbindelser. Et nylig papir foreslo en dobbeltlagsdiffusjonsmodell for kvantitativt å beskrive de relative bidragene fra epitel og bindevev til permeasjonsbarrieren for 2′, 3 ‘ – dideoxycytidin.8 det ble vist at basallaminalaget i bukkalepitelet fungerte som en viktig barriere for legemiddelgjennomtrengning.
legemiddeltransportveiene over buccal mucosa kan være både transcellulære og paracellulære, men for mange hydrofile legemidler skyldes permeasjonen hovedsakelig passiv diffusjon via paracellulær rute. De fleste transbuccal permeation studier har blitt utført i vitro9 ved hjelp av ulike diffusjonsceller (flow-through celler, vertikal Franz celle, horisontale celler, Ussing kammer). En skjematisk fremstilling av en felles vertikal Franz diffusjon celle er gjengitt I Figur 1.
Figur 1. Skjematisk fremstilling av en montert vertikal Franz diffusjonscelle: D, donorrom; M, membran; SP, prøvetakingsport; R, reseptorrom; MB, magnetisk bar; WJ, vannjakke.
Svin buccal mucosa er den vanligste modellbarrieren for in vitro eksperimenter. Anatomien og metabolismen av dette nonkeratiniserte epitelet ligner på human buccal mucosa. Generelt brukes buccal mucosa i full tykkelse i permeasjonsstudier. Teknisk sett blir grisbukkalvev (kinn) hentet fra et slakteri og transportert til laboratoriet i kald Krebs buffer (pH 7.4). Buccal mucosa, sammen med en del av submukosa, er forsiktig skilt fra fett og muskler ved hjelp av en skalpell. Deretter isoleres epitelet (inkludert slimlag og basal lamina) ved hjelp av et elektrodermatom fra det underliggende vevet. Den gjennomsnittlige tykkelsen på prøvene er omtrent 500 µ. På grunn av den tidsavhengige levedyktigheten må bukkalepitelet brukes innen 2 timer etter fjerning. Slimhinnen er for eksempel montert på Et Ussingkammer med slimhinnesiden vendt mot donorkammeret. Donor – og akseptorrom er fylt Med Krebs buffer (pH 7,4). Karbogengass (95% O2, 5% CO2) sirkuleres gjennom begge rom for å opprettholde vevets levedyktighet og gi tilstrekkelig blanding. Elektrofysiologiske parametere bestemmes for å vurdere integriteten og levedyktigheten til den biologiske prøven. Etter en 1-h-likevektsperiode ved 34±0,5 °C, erstattes reseptoren med fersk Krebs-buffer og donorsiden fylles med donoroppløsningen. En mettet løsning av legemiddel brukes som donor for å måle permeabilitetskoeffisienten. Diffusjonsforsøk utføres i 3 h. ved bestemmelse av legemiddelkonsentrasjonsprofilen i bukkalepitelet har tynnskivingsteknikken blitt påført etter transportforsøkene.10 Buccal mucosa prøver ble også snap-frosset i flytende nitrogen og lagret ved -85 °C i perioder på opptil 6 måneder. Frosne prøver ble deretter brukt til permeabilitetsstudier: det ble observert at permeabilitetsegenskapene til slimhinnen ikke ble negativt påvirket av frysing og lagring.11
dataanalyse for permeabilitetskoeffisientbestemmelse gjennom slimhinnen utføres vanligvis i steady-state transportperiode.8 for endimensjonal diffusjon kan permeabiliteten til et diffusant gjennom en fast membran beregnes som:
Der Pe er diffusantens permeabilitetskoeffisient (cm s-1), ER Δ konsentrasjonsforskjellen mellom membranets to flater, OG JSS er fluksen ved steady state (mg s−1 cm−2).
steady-state fluks er gitt av følgende ligning:
DER Δ er mengden diffusant som transporteres gjennom membranen i løpet av intervalltidspunktet ved steady state, og A er diffusjonsområdet.
Studier av Buccal drug absorption ble utført in vitro og in vivo med svin buccal mucosa.12 fordelingen av fluoresceinisotiocyanat (FITC)-merket dextrans i epitelet ved hjelp av konfokal laserskanningsmikroskopi tillot permeasjonsveiene å bli visualisert. Ved molekylvekter lavere enn 20 kDa ble passasjen av hydrofile FITC-dextrans hindret. Den paracellulære ruten ble funnet å være hovedveien for disse molekylene. En in vivo leveringsenhet, bestående av et applikasjonskammer inneholdende EN løsning AV FITC-merket dextran 4400 (FD4) eller buserelin, ble festet til bukkalslimhinnen i 4 timer med et lim. Steady-state plasmanivåer ble raskt oppnådd. Samtidig administrering av 10 mM natriumglykodeoksykolat, en absorpsjonsforsterker, økte den absolutte biotilgjengeligheten AV FD4.
i en nyere studie viste 13 in vitro-permeabiliteten til svin buccal mucosa gjennomgående lavere verdier med forskjellige markører (arekolin, 17β-østradiol, vann og vasopressin) sammenlignet med svin munnslimhinner. Svineslimhinne i munngulvet var en god modell for human bukkalslimhinne ved bruk av et kontinuerlig gjennomstrømmende perfusjonssystem (20 °C, 24 h).For å muliggjøre in vitro-studier av irritasjon, orale patologier og grunnleggende munnhulefenomener, Er Epiorale og Epigingivale vevsmodeller tilgjengelige, bestående av normale, humanavledede epitelceller (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). Cellene har blitt dyrket for å danne flerlags, svært differensierte modeller av humane bukkale og gingivalfenotyper.
levering av thiocolchicosid, et muskelavslappende middel, gjennom munnslimhinnen ble studert ved å undersøke dets in vitro gjennomtrengning gjennom svin munnslimhinnen og in vivo buccal transport hos mennesker.10 en bioadhesive disk og en hurtigoppløsende disk for henholdsvis bukkal og sublinguell administrasjon ble testet. In vitro gjennomtrengning av tiocolchicosid gjennom svin buccal mucosa fra disse doseringsformene ble sammenlignet med in vivo legemiddelabsorpsjon hos mennesker. Bukkalabsorpsjonstesten ble utført på friske frivillige i samsvar Med Rathbone.14 før hver administrasjon vasket frivillige munnen med 100 mL destillert vann. Doseringsformen (4 mg tiocolchicosid) ble deretter plassert under tungen (hurtigoppløsende disk) eller i kontakt med gingival slimhinnen (bioadhesive disk) og holdt på plass for å unngå å svelge i løpet av en fast tidsperiode. Resten av doseringsformen ble deretter utvist og munnen ble skyllet med vann. Resten av doseringsformen og vaskeoppløsningene ble kombinert og analysert for gjenværende legemiddelinnhold. Den raske oppløsningsformen (sublingual) resulterte i en rask opptak av 0.5 mg tiocolchicosid innen 15 min, mens den bioadhesive bukkalformen med samme dose kunne absorberes over en lengre periode. Til tross for variabiliteten av in vivo-resultatene ble det funnet en interessant korrelasjon mellom in vitro (svin) og in vivo (human) data for begge doseringsformer.
Buccal leveringssystemer inkluderer munnvann, spray, tyggegummi, bioadhesive tabletter, geler og flekker. Transbuccal levering enheter kan enkelt brukes og fjernes. Imidlertid er medikamentterapi i munnhulen utsatt for en rask eliminering av medikament på grunn av spylevirkningen av spytt, og kan kreve gjentatte og hyppige doser. Dette aspektet kan påvirke interpatientvariabiliteten og er sannsynligvis sterkt avhengig av systemteknologien som brukes for å holde legemiddelproduktet i kontakt med den absorberende slimhinnen. Faktisk oppnås signifikant absorpsjon ved en langvarig eksponering av legemidlet til slimhinneoverflaten. Lektiner eller bioadhesive stoffer har blitt foreslått for å forlenge systemets oppholdstid og forbedre legemiddelabsorpsjonen gjennom munnslimhinnen.15 en sublinguell tablett for rask legemiddelabsorpsjon basert på blandinger av bærerpartikler delvis dekket av fine legemiddelpartikler ble studert for fentanylsitrat bukkaltilførsel.16 Plasmakonsentrasjoner av fentanyl ble oppnådd innen 10 minutter, uten andre topp. Den bioadhesive komponenten forhindret fentanyl fra å bli svelget, uten å hindre frigjøring og absorpsjon. Chimera agglomerater, en formulering i pulverform basert på primære partikler som agglomereres i myke og porøse klynger, representerer en ny doseringsform for bukkal insufflation.17 Disse frittflytende pulverene kan brukes til å generere en munn aerosol eller for direkte innføring i gingivalrommet for å oppnå bioadhesjon og rask eller forsinket oppløsning. Riktig valg av legemiddelformulering og påføringsmåte kan forbedre reproduserbarheten av administrasjonen og responsen. Imidlertid må det huskes at dosene som kan påføres, forblir i størrelsesorden noen tiendedeler milligram, og lipidoppløseligheten av legemidlet forbedrer administrasjonens pålitelighet. Dette siste aspektet ble støttet av god absorpsjon av fentanyl sammenlignet med den mer hydrofile morfin.18
Bukkal immunisering med filmer lastet med plasmid-DNA (CMV-beta-gal) eller beta-galaktosidaseprotein har også blitt studert.19 Dobbeltlagsfilmer ble utviklet ved hjelp av forskjellige polymerer som mucoadhesive lag og en farmasøytisk voks som det ugjennomtrengelige baklaget. Disse filmene ble påført buccal posen av kaniner og immunresponsen til beta-gal ble bestemt. Alle kaniner ble immunisert med plasmid-DNA administrert via bukkalveien, mens ingen var ved subkutan injeksjon av antigenproteinet. Ulike mucoadhesive filmer basert på chitosanhydroklorid og polyakrylsyre natriumsalt viste muligheten for å oppnå bukkal absorpsjon av problematiske stoffer som acyklovir.20
endelig var en annen tilnærming i bukkal levering basert på en bioadhesive enhet som en metode for å kontrollere levering av cyanokobalamin til mage-tarmkanalen hos mannlige beagle hunder.21 nyheten var i bruk av bioadhesive kontrollert levering i munnen for å forbedre gastrointestinal absorpsjon av dette aktivt transporterte stoffet. Signifikant høyere biotilgjengelighet ble observert med buccal bioadhesive enhet enn med oral kapsel med umiddelbar frisetting.