KLINISK FARMAKOLOGI
Virkningsmekanisme
virkningsmekanismen til mesalamin (5-ASA) er ukjent, men synes å være lokal for tarmslimhinnen i stedet for systemisk. Mukosalproduksjon av arakidonsyremetabolitter, både gjennom cyklooksygenaseveiene, dvs. prostanoider, og gjennom lipoksygenaseveiene, dvs., leukotriener og hydroksyeicosatetraenosyrer, økes hos pasienter medulcerativ kolitt, og det er mulig at 5-ASA reduserer betennelse vedblokkering av arakidonsyremetabolitter.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
farmakokinetikken til 5-ASA og dets metabolitt,N-acetyl-5-aminosalisylsyre (N-Ac-5-ASA), ble studert etter en enkelt ogflere orale doser PÅ 1,5 g APRISO i en crossover-studie hos friske forsøkspersoner under fastende forhold. I flerdoseperioden mottok hver forsøkspersonapriso 1,5 g (4 x 0.375 g kapsler) hver 24. time (QD) i 7 påfølgende dager.Steady state ble nådd på dag 6 AV DOSERING QD basert på bunnkonsentrasjoner.
etter enkeltdoser OG multiple DOSER MED APRISO ble det observert maksimal plasmakonsentrasjon ca. 4 timer etter dose. Ved steady state ble det observert moderate økninger (1,5 ganger og 1,7 ganger) ved systemisk eksponering (AUC0-24) til5-ASA og N-Ac-5-ASA sammenlignet med EN enkeltdose APRISO.
Farmakokinetiske parametere etter en enkeltdose på 1,5 gAPRISO og ved steady state hos friske forsøkspersoner under fastende tilstand er vist I Tabell 2.
Tabell 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bharmonisk gjennomsnitt (pseudo SD); cafter 7 dagers behandling |
i en separat studie (n = 30) ble det observert at underfaste forhold om 32% ± 11% (gjennomsnittlig ± SD) av den administrerte dosen ble absorbert systemisk basert på den kombinerte kumulative urinutskillelsen of5-asa og n-ac-5-asa over 96 timer etter dosering.
effekten av et høyt fettmåltid på absorpsjon av mesalamingranulat (de samme granulatene som FINNES I APRISO kapsler) ble evaluert hos 30 friske personer. Emner mottatt 1.6 g mesalamingranulesinpose (2 x 0,8 g) etter et raskt måltid eller et fettrikt måltid over natten i acrossover-studien. Under mattilstander var tmax for både 5-ASA og N-Ac-5-ASA forlenget med henholdsvis 4 og 2 timer. Et fettrikt måltid påvirket Ikke Cmax for 5-ASA, men en økning på 27% i kumulativ urinutskillelse av 5-ASA ble observert sammen med et fettrikt måltid. Den totale absorpsjonsgraden Av N-Ac-5-Asable ikke påvirket av et høyt fettmåltid. ETTERSOM APRISO og mesalamin granulat insachet var bioekvivalente, KAN APRISO tas uten hensyn til mat.
Distribusjon
i en in vitro-studie med 2,5 µ/mL var mesalamin ogn-Ac-5-ASA henholdsvis 43 ± 6% og 78 ± 1% bundet til plasmaproteiner.Proteinbinding Av N-Ac-5-ASA ser ikke ut til å være konsentrasjonsavhengig ved konsentrasjoner fra 1 til 10 µ / mL.
Metabolisme
hovedmetabolitten av mesalamin isN-acetyl-5-aminosalisylsyre (N-Ac-5-ASA). Det dannes Av N-acetyltransferaseaktivitet i leveren og tarmslimhinnen.
Eliminasjon
etter enkeltdoser og multiple DOSER AV APRISO var gjennomsnittlig halveringstid 9 til 10 timer for 5-ASA og 12 til 14 timer For N-Ac-5-ASA. Ofthe ca 32% av dosen absorbert, ca 2% av dosen ble utskilt uendret i urinen, sammenlignet med ca 30% av dosen utskilt Som N-Ac-5-ASA.
Legemiddelinteraksjonsstudie in Vitro
i en in vitro-studie med humane levermikrosomer ble det vist at 5-Asaog dets metabolitt, N-Ac-5-ASA, ikke hemmer DET VIKTIGSTE CYP-enzymevaluert (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Mesalamin og dets metabolitt forventes derfor ikke å hemme metabolismen av andre legemidler som er substrater FOR CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4.
Toksikologi og/eller Farmakologi hos Dyr
Nyretoksisitet
Dyrestudier med mesalamin (studier på 13 uker og 26 uker med oraltoksisitet hos rotter, og studier på 26 uker og 52 uker med oral toksisitet hos hunder) har vist at nyrene er det viktigste målorganet for mesalamintoksisitet.Orale doser på 40 mg/kg/dag (ca.0.20 ganger human dose, på grunnlag av kroppsoverflate) ga minimal til liten tubulær skade, og doser på 160 mg/kg/dag (ca. 0,90 ganger human dose, på grunnlag av kroppsoverflate)eller høyere hos rotter ga nyrelesjoner inkludert tubulær degenerasjon, tubulær mineralisering og papillær nekrose. Orale doser på 60 mg / kg / dag (ca. 1,1 ganger human dose, basert på kroppsoverflate) eller høyerinhunder ga også nyrelesjoner inkludert tubulær atrofi, interstitialcelleinfiltrasjon, kronisk nefritt og papillær nekrose.
Overdosering
orale enkeltdoser på 800 mg/kg (omtrent 2,2 ganger anbefalt human dose, basert på kroppsoverflateareal) og 1800 mg/kg(omtrent 9,7 ganger anbefalt human dose, basert på kroppsoverflateareal)av mesalamin var dødelige for henholdsvis mus og rotter, og resulterte i ingastrointestinal og nyretoksisitet.
Kliniske Studier
Ulcerøs Kolitt
To lignende, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte multisenterstudier ble utført med totalt 562 voksne pasienter i remisjon fra ulcerøs kolitt. Studiepopulasjonene hadde en gjennomsnittsalder på 46 år (11% 65 år eller eldre), var 53% kvinner og var primært hvite (92%).Ulcerøs kolitt sykdomsaktivitet ble vurdert ved hjelp Av Amodified Sutherland Disease Activity Index1 (DAI), som er en sum av fire subscores basert på avføring frekvens, rektal blødning, mukosal utseende onendoscopy, og legens vurdering av sykdomsaktivitet. Hver subscore kan variere fra 0 til 3, for en total mulig dai score på 12.
ved baseline hadde omtrent 80% av pasientene en totalDAI-score på 0 eller 1,0. Pasientene ble randomisert 2:1 for Å motta ENTEN APRISO1, 5 g eller placebo en gang daglig om morgenen i seks måneder. Pasientene ble evaluert ved baseline, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder i klinikken, med endoskopiutført ved baseline, ved studieslutt eller hvis kliniske symptomer utviklet seg.Tilbakefall ble definert som en subscale score for rektal blødning på 1 eller mer og subscale score for amukosal utseende på 2 eller mer ved BRUK AV DAI. Analysen av intent-to-treat-populasjonen var en sammenligning av andelen pasienter som forble tilbakefallsfrie ved slutten av seks måneders behandling. For tabellen nedenfor (Tabell 3) ble alle pasienter som for tidlig trakk seg fra studien for anyreason regnet som tilbakefall.
i begge studiene var andelen pasienter som forble relapsfri etter seks måneder større FOR APRISO enn for placebo.
Tabell 3: Prosentandel Av Pasienter Uten Tilbakefall* gjennom 6 Måneder i APRISO Vedlikeholdsstudier
| apriso 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
Undersøkelse av kjønnsundergrupper identifiserte ikke forskjell som SVAR på APRISO blant disse undergruppene. Det var for få eldre Og for få Afroamerikanske pasienter til å tilstrekkelig vurdere forskjelleneffekter i disse populasjonene.
BRUK AV APRISO for behandling av ulcerøs kolitt utoverseks måneder har ikke blitt evaluert i kontrollerte kliniske studier.