Vaginale misoprostol solo aborto fino a 9 settimane di gestazione: l’efficacia e l’accettabilità

Abstract

Misoprostol mifepristone e hanno dimostrato di essere efficace per l’aborto medico fino a 9 settimane di gestazione. Se usato da solo, il tasso di aborto completo di successo è sceso a ~60%. È stato dimostrato che aggiungendo acqua al misoprostolo, il tasso di successo è salito al 92%. Questo è il primo studio randomizzato per indagare l’efficacia di misoprostolo e acqua contro misoprostolo da solo per il primo trimestre di aborto medico nelle donne a ≤ 9 settimane di gestazione. Ottanta donne sono state assegnate in modo casuale al gruppo 1 (acqua aggiunta al misoprostolo) e al gruppo 2 (misoprostolo da solo). Misoprostolo vaginale 800 µg è stato somministrato nei giorni 1, 3 e 5. Se la donna non ha richiesto l’aspirazione del vuoto durante il periodo fino al ritorno della prima mestruazione dopo l’aborto medico, il risultato è stato classificato come aborto completo. L’incidenza degli effetti collaterali e l’accettabilità sono state valutate attraverso un questionario standardizzato durante e dopo l’aborto. Il tasso di aborto completo è apparso più alto quando è stata aggiunta acqua, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Gli effetti collaterali gastro-intestinali sono stati comuni ma ben tollerati in entrambi i gruppi. Nel complesso, il 40% delle donne ha preferito un metodo chirurgico in futuro a causa dell’alto tasso di fallimento. Con un tasso complessivo di aborto completo di 85%, probabilmente non è un metodo clinicamente accettabile anche se l’aggiunta di acqua può migliorare i risultati. Concludiamo che l’aggiunta di acqua sulle compresse di misoprostolo non migliora la sua efficacia nell’aborto medico del primo trimestre. Misoprostol da solo non è raccomandato per l’aborto medico (fino a 9 settimane di gravidanza) a causa dell’alto tasso di fallimento e della bassa accettabilità.

Introduzione

L’interruzione della gravidanza è una delle procedure più comuni nella pratica ginecologica. L’aspirazione a vuoto è stata utilizzata per l’interruzione del primo trimestre di gravidanza. Con l’introduzione di un agente di adescamento cervicale, le complicanze sono state significativamente ridotte. Sebbene le complicanze siano rare, l’aspirazione sotto vuoto ha dimostrato di essere associata a perforazione uterina, lesioni cervicali ed emorragia eccessiva (Heisterberg et al., 1986). Il tasso complessivo di complicanze varia tra il 4 e il 10% (Farell et al., 1982). In assenza di complicazioni, ci sono poche prove che suggeriscono che l’aborto chirurgico ha un effetto negativo sulla fertilità futura.

L’aborto medico era disponibile in Europa dal 1990. Le donne possono evitare i rischi di chirurgia e anestesia. Mifepristone in combinazione con misoprostol è altamente efficace per il primo trimestre aborto medico (Norman et al., 1991). Regimi alternativi erano stati esplorati perché il mifepristone non era facilmente disponibile in molti paesi. Anche il metotrexato seguito da misoprostolo ha dimostrato di essere efficace (Creinin et al., 1995). Tuttavia, gli effetti collaterali legati al metotrexato e la possibilità di teratogenicità limitano la sua popolarità.

Misoprostol è un analogo sintetico della prostaglandina E1 che è stato inizialmente utilizzato per il trattamento dell’ulcera gastrica. Abbiamo dimostrato che è un agente di priming cervicale sicuro ed efficace prima delle aspirazioni del vuoto nell’aborto del primo trimestre (Ngai et al., 1995, 1996). È anche un efficace abortivo quando somministrato in dosi ripetute nel secondo trimestre di aborto (Ho et al., 1997). I risultati del misoprostolo da solo nell’aborto medico del primo trimestre sono stati deludenti. I tassi di aborto completo erano solo 61-66% (Bugalho et al., 1996; Koopersmith e Mishel, 1996). Un tasso di aborto completo del 92% nell’aborto medico del primo trimestre (amenorrea <70 giorni) è stato ottenuto semplicemente aggiungendo acqua alle compresse di misoprostolo prima dell’inserimento vaginale (Carbonell et al., 1997). Questa è stata, tuttavia, l’unica serie pubblicata che ha mostrato un risultato soddisfacente. Abbiamo deciso di eseguire questo studio prospettico per scoprire se l’aggiunta di acqua sulle compresse di misoprostolo prima dell’inserimento può migliorare l’efficacia del misoprostolo da solo sull’aborto medico del primo trimestre.

Materiali e metodi

L’approvazione etica per lo studio è stata concessa dal Comitato Etico, Queen Mary Hospital. Un totale di 80 donne che richiedono l’interruzione della gravidanza fino a 9 settimane di gestazione è stato reclutato nella nostra clinica ambulatoriale e Family Planning Association di Hong Kong. Tutti hanno dato il consenso informato dopo che lo studio era stato spiegato, incluso il loro diritto di ritirarsi dal processo in qualsiasi momento senza pregiudizio per le loro ulteriori cure mediche.

I soggetti avevano un’età compresa tra i 16 e i 42 anni. Tutte le donne hanno soddisfatto i seguenti criteri: (i) esame generale e ginecologico normale; (ii) ≤9 settimane di gestazione (calcolate a partire dalla data in cui avrebbe dovuto iniziare il periodo mestruale mancato) il giorno 1 dello studio; (iii) la dimensione dell’utero all’esame pelvico era compatibile con la durata stimata della gravidanza. I criteri di esclusione includevano: (i) anamnesi o evidenza di disturbi che rappresentano una controindicazione all’uso di misoprostolo (stenosi mitralica, glaucoma, anemia falciforme ,pressione diastolica > 100 mm Hg, asma bronchiale) ; (ii) storia o evidenza di tromboembolia, malattia epatica grave o ricorrente o prurito di gravidanza; (iii) presenza di dispositivo contraccettivo intrauterino (IUCD) in utero; (iv) gravidanza ectopica sospetta o provata; (v) fumatore intenso (fumo >10 sigarette al giorno negli ultimi 2 anni) o aveva un altro fattore di rischio per malattie cardiovascolari.

Le donne sono state randomizzate in due gruppi: gruppo 1, misoprostolo con 3 gocce d’acqua per compressa (gruppo acqua) e gruppo 2, solo misoprostolo (nessun gruppo acqua). Il giorno 1, le donne del gruppo 1 hanno ricevuto misoprostolo vaginale 800 µg con 3 gocce d’acqua aggiunte su ciascuna compressa; le donne del gruppo 2 hanno ricevuto misoprostolo vaginale 800 µg senza acqua. Sono rimasti nel reparto diurno per un periodo di osservazione clinica di 4 ore (registrazioni orarie della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca). Il tempo di somministrazione di misoprostolo e l’espulsione dei prodotti gestazionali, se si è verificato, sono stati registrati sui moduli di dati. Sono stati valutati da uno degli investigatori alla fine del periodo 4 H. Alle donne è stato chiesto di riportare la massa tissutale se fosse passata a casa. Sono stati invitati a tornare se è stato notato un eccessivo sanguinamento o dolore addominale. Nei giorni 3 e 5 è stato inserito misoprostolo vaginale (stesso trattamento del giorno 1) e le osservazioni sono state ripetute. Sono stati seguiti di nuovo nei giorni 15 e 43. L’ecografia transvaginale è stata eseguita in tutte le donne il giorno 15. I pazienti sono stati esaminati e i modelli di sanguinamento sono stati controllati il giorno 43. Per coloro che si presentano con sanguinamento persistente o quando le mestruazioni non erano tornate, è stato effettuato un ulteriore appuntamento di follow-up.

L’esito del trattamento è stato classificato come: (i) aborto completo; (ii) aborto incompleto; (iii) aborto mancato; e (iv) gravidanza dal vivo. Il giudizio iniziale sull’esito della terapia è stato espresso alla visita di follow-up del giorno 15. Se i risultati ecografici mostrassero una gravidanza viva (cioè l’attività cardiaca fetale presente) il giorno 15, l’aspirazione di vuoto sarebbe eseguita e gli aspirati sono stati inviati per l’esame istologico. Se i risultati ecografici del giorno 15 erano compatibili con l’aborto mancato (sacco gestazionale identificabile senza attività cardiaca fetale), lo sperimentatore aveva la possibilità di interrompere la gravidanza mediante aspirazione sotto vuoto o in attesa di espulsione spontanea dei prodotti del concepimento. La scelta tra queste due alternative è stata lasciata al ricercatore principale dopo la discussione con il soggetto. Se i risultati ecografici fossero compatibili con l’aborto completo o incompleto, non sarebbe stata intrapresa alcuna ulteriore azione a meno che non ci fossero forti emorragie o segni di infezione pelvica. In queste donne il giudizio finale sarebbe stato fatto il giorno 43. Se non era necessaria alcuna aspirazione di vuoto di emergenza o elettiva durante il periodo fino alla prima mestruazione, il risultato era classificato come aborto completo. I tessuti rimossi mediante aspirazione a vuoto sono stati inviati per la conferma istologica.

Coloro che non hanno richiesto l’aspirazione del vuoto sono stati definiti come casi di successo. Il fallimento è stato definito come il ricorso all’aborto chirurgico a causa del fallimento del metodo o del cambiamento della decisione dei pazienti. Sono stati confrontati anche l’incidenza degli effetti collaterali, la durata del sanguinamento vaginale, il dosaggio del fabbisogno analgesico e il tasso di infezione tra i due gruppi. Un questionario standardizzato è stato dato ai pazienti durante e dopo l’aborto al fine di valutare l’accettabilità per i pazienti. Le differenze nelle variabili discontinue sono state analizzate mediante il test χ2 o il test esatto di Fisher. Le differenze di variabili continue sono state analizzate dal t-test dello studente per i dati normalmente distribuiti e dal test di Mann–Whitney per i dati distorti.

Il calcolo dell’errore del campione si basava sulle seguenti ipotesi: (i) un errore di tipo 1 di 0,05 e una potenza di 0,8 erano accettabili; (ii) il “gruppo idrico” e il “gruppo senza acqua” avrebbero portato a tassi di aborto completi del 90 e del 60% rispettivamente. La dimensione del campione in ciascun gruppo avrebbe dovuto essere 38. Tenendo conto del ~5% dei dati non disponibili per l’uso, il numero in ciascun gruppo era 40. Pertanto, la dimensione totale del campione era 80.

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti sono presentate nella Tabella I. Un totale di 73 donne su 80 hanno completato il trattamento medico. In tutto, sette donne del gruppo 2 hanno abbandonato lo studio e sono state sottoposte a un trattamento chirurgico dopo due dosi di misoprostolo. Non sono state ottenute differenze statisticamente significative quando le caratteristiche demografiche sono state confrontate tra i due gruppi.

L’incidenza degli effetti collaterali è mostrata nella Tabella II. Non sono state ottenute differenze statisticamente significative per la frequenza di eventuali effetti collaterali tra i gruppi. Tutti i pazienti hanno ritenuto che gli effetti collaterali fossero tollerabili, transitori e diminuiti gradualmente dopo il primo giorno di trattamento. Nausea e vomito erano comuni ma ben tollerati. Circa un quinto dei pazienti in entrambi i gruppi si lamentava della tenerezza del seno e la metà di loro lamentava affaticamento che era probabilmente correlato alla gravidanza stessa. I crampi uterini erano il problema più comune (75 e 57% nei gruppi 1 e 2 rispettivamente). Il fabbisogno di analgesia era simile tra i due gruppi (55,8 e 55,3% rispettivamente nei gruppi 1 e 2). La maggior parte di questi pazienti aveva bisogno di una singola dose di doloxene orale. L’incidenza e l’intensità del dolore non variano in relazione al gruppo di trattamento o all’età gestazionale. La durata del sanguinamento era ben accettata in tutte le donne. I valori di emoglobina pre e post-trattamento erano comparabili tra i due gruppi e non vi è stato alcun calo significativo di emoglobina dopo il trattamento. Nessun paziente ha sofferto di sanguinamento eccessivo o ha richiesto trasfusioni di sangue. Il tempo medio di insorgenza del sanguinamento è stato di 6,9 ore nel gruppo 1 e di 4,4 ore nel gruppo 2.

L’esito dell’interruzione della gravidanza è stato mostrato nella Tabella III. I tassi di successo erano simili nei due gruppi. Nel gruppo 1, il trattamento ha avuto successo per 34 dei 40 pazienti del gruppo 1 che avevano aggiunto acqua e per 26 dei 40 pazienti del gruppo 2 che non avevano aggiunto acqua (65%; 95% CI, 48-79%; non significativo). All’inizio della gravidanza (≤7 settimane di gestazione), il tasso di successo nel gruppo 1 è stato del 94,4% (95% IC, 72-99%) rispetto al 68,4% (95% IC, 43-87%; non significativo) nel gruppo 2.

I casi in cui si è verificato un errore sono stati classificati (Winikoff, 1996) come segue: (i) errore del metodo: gruppo 1 (n = 6) e gruppo 2 (n = 7) o gravidanza in diretta o aborto mancato il giorno 15 che richiede aspirazione a vuoto, (ii) decisione delle donne: gruppo 2 (n = 7), ha cambiato la loro decisione e ha optato per l’aspirazione a vuoto prima del completamento del trattamento medico, (iii) decisione del medico. Nessuna donna ha richiesto trasfusioni o terapia endovenosa e nessuna di loro ha avuto un intervento chirurgico d’urgenza a causa di un eccessivo dolore o sanguinamento.

Sette donne si sono ritirate dallo studio. Appartenevano tutti al gruppo 2, il gruppo no water. Tre di loro si ritirarono il giorno 3 e quattro di loro si ritirarono il giorno 5. Tutti avevano aspirazione evacuazione senza complicazioni.

Le ragioni per la scelta dell’aborto medico sono elencate nella Tabella IV. Si è notato che la preoccupazione per i rischi e le complicanze della chirurgia era la ragione principale. Altri fattori che hanno contribuito al processo decisionale includevano il possibile effetto negativo sulla futura gravidanza e la fiducia nelle nuove tecnologie mediche.

Nel complesso, il 40% dei pazienti preferirebbe un trattamento chirurgico in futuro; il 60% in questo gruppo ha avuto un fallimento del trattamento. Le ragioni per scegliere un intervento chirurgico, se necessario, includevano disagi dovuti a visite ripetute (n = 15); alto tasso di fallimento (n = 8); sanguinamento prolungato (n = 3); incertezza sul successo del trattamento medico (n = 1) e dolore (n = 1).

Discussione

Una combinazione di antiprogestina (mifepristone) e una prostaglandina esogena somministrata mediante iniezione i.m. o pessario intravaginale è un mezzo altamente efficace per indurre l’aborto all’inizio della gravidanza (Rodger e Baird, 1987; Organizzazione Mondiale della Sanità, 1989). Tuttavia, la ricerca di una preparazione di prostaglandine orale stabile è stata in gran parte infruttuosa. Misoprostol ha maggiori vantaggi rispetto ad altri analoghi sintetici della prostaglandina. È economico e stabile a temperatura ambiente. Il farmaco è prontamente disponibile. Quando 200-1000 µg di misoprostolo è stato somministrato 48 h dopo 200 µg di mifepristone orale, l’aborto completo si è verificato nel 95% delle donne (Norman et al., 1991) con gravidanza < 56 giorni. Tuttavia, il mifepristone è disponibile solo in quattro paesi (Francia, Regno Unito, Svezia e Cina). Ciò limita l’uso diffuso di questo regime per l’aborto medico del primo trimestre. Metotrexato intramuscolare o orale, seguito da misoprostol, inoltre è stato indicato per essere efficace nell’aborto medico del primo trimestre. I tassi di successo vanno dall ‘ 83 al 98% (Creinin et al., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). Tuttavia, gli effetti collaterali correlati al metotrexato e la potenziale teratogenicità in gravidanza futura limitano la sua popolarità.

L’efficacia del misoprostolo vaginale da solo per l’aborto medico del primo trimestre varia ampiamente, dal 47 al 94% (Creinin et al., 1994; Carbonell et al., 1997). Quest’ultimo gruppo (Carbonell et al., 1997) ha usato tre dosi di 800 µg ogni 48 h in donne con durata della gravidanza<70 giorni. Ha modificato la procedura amministrativa aggiungendo 3 gocce d’acqua con misoprostolo. Il tasso di aborto completo nel suo studio era del 92%, che era paragonabile a quello ottenuto dall’uso di mifepristone insieme a misoprostolo (Normal et al., 1991). Tuttavia, le dimensioni dello studio erano ridotte e nessun gruppo di controllo era incluso. Abbiamo quindi condotto uno studio randomizzato per valutare l’uso di misoprostolo (con e senza acqua) nell’aborto medico fino a 9 settimane di gestazione.

Abbiamo dimostrato che c’era una tendenza apparente ma non significativa verso il raggiungimento di un tasso di aborto completo più elevato quando l’acqua veniva aggiunta al misoprostolo nell’aborto medico fino a 9 settimane di gravidanza. Tuttavia, questo non ha raggiunto la significatività statistica e la differenza è stata inferiore a quella stimata dai risultati precedenti (Carbonell et al., 1997). Con il tasso complessivo di aborto completo di 85%, probabilmente non è un metodo clinicamente accettabile anche se l’aggiunta di acqua può migliorare i risultati. Inoltre, l’inconveniente della somministrazione ripetuta di misoprostolo vaginale si confronta sfavorevolmente con il regime mifepristone–misoprostolo. Tuttavia, il tasso di aborto completo con aggiunta di acqua appare ragionevole (94%) in gravidanze con ritardo mestruale di ≤7 settimane. Ulteriori studi possono essere utili in questo gruppo di donne.

Tutte le donne che si sono ritirate dallo studio lo hanno fatto dopo la seconda dose di misoprostolo. Questo era probabilmente correlato al protocollo di trattamento relativamente lungo. I pazienti sono diventati più ansiosi e la preoccupazione del fallimento del trattamento è cresciuta se non rispondevano dopo “ripetuti farmaci”. Dai nostri risultati, abbiamo notato che ~70% in entrambi i gruppi ha superato la massa tissutale dopo la seconda dose e un ulteriore 10% ha superato la massa tissutale dopo la terza dose. Queste informazioni sono utili per la consulenza in futuro.

C’è una crescente consapevolezza tra il pubblico in generale e la professione medica della necessità di incorporare le preferenze dei pazienti nel processo decisionale medico. L’accettabilità di qualsiasi metodo di trattamento influenzerà il grado in cui viene utilizzato dai consumatori, con importanti implicazioni per i pianificatori sanitari (McNeil et al., 1982). Pertanto, abbiamo incluso le opinioni dei pazienti sull’accettabilità in questo studio. Uno studio simile era stato eseguito nel nostro reparto utilizzando RU486 e ONO802 nell’aborto del primo trimestre (Tang et al., 1992). Le ragioni per cui i pazienti hanno scelto l’aborto medico in questo studio erano molto simili a quelle dello studio precedente. La preoccupazione per le complicanze chirurgiche è rimasta la preoccupazione principale spingendo i pazienti a scegliere un medico piuttosto che un metodo chirurgico di aborto. Gli effetti indesiderati prodotti dal misoprostolo sono stati minimi, transitori e comparabili tra i gruppi di trattamento. Il dolore era il sintomo fisico più comune ed era ben tollerato. Non c’era differenza nell’incidenza e nell’intensità del dolore tra i gruppi di trattamento. Nello studio precedente (Tang et al., 1993), l ‘ 80% delle donne avrebbe scelto di nuovo lo stesso regime medico in futuro. Nel nostro studio, abbiamo considerato che l’accettabilità del regime di misoprostolo con o senza acqua era bassa perché il 40% delle donne non avrebbe scelto di nuovo questo regime. Ciò era in gran parte dovuto all’alto tasso di fallimento e agli inconvenienti legati alle frequenti visite. Nel complesso, circa un quinto dei pazienti ha commentato che la frequenza delle visite era più alta del previsto. Effetti collaterali inaccettabili, tra cui sanguinamento prolungato e dolore, hanno anche contribuito alla preferenza per un metodo chirurgico in futuro, se necessario.

Concludiamo che l’uso di misoprostolo da solo (con o senza acqua aggiunta) non è raccomandato per l’aborto medico fino a 9 settimane di gravidanza a causa dell’alto tasso di fallimento e della bassa accettabilità da parte dei pazienti. Ulteriori studi concentrandosi sull’aborto medico fino a 7 settimane può essere utile.