Farmacologia: il tramadolo è un composto analgesico ad azione centrale. Almeno 2 meccanismi complementari sembrano applicabili, legame del metabolita genitore e M1 ai recettori mu-oppioidi e debole inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina.
Il paracetamolo è un altro analgesico ad azione centrale. Il sito esatto e il meccanismo della sua azione analgesica non sono chiaramente definiti.
Quando valutato in un modello animale standard, la combinazione di tramadolo e paracetamolo ha mostrato un effetto sinergico.
Farmacocinetica: Generale: Il tramadolo viene somministrato come racemato ed entrambe le forme (-) e (+) di tramadolo e M1 sono rilevate nella circolazione. La farmacocinetica del tramadolo plasmatico e del paracetamolo dopo somministrazione orale di 1 compressa di Ultracet è riportata nella tabella. Il tramadolo ha un assorbimento più lento e un’emivita più lunga rispetto al paracetamolo. (Vedi tabella.)
Dopo una singola dose orale di 1 compressa di associazione tramadolo/paracetamolo (37,5 mg/325 mg), le concentrazioni plasmatiche di picco di 64,3/55,5 ng/mL e 4,2 mcg/mL (paracetamolo) vengono raggiunte dopo 1,8 ore e 0.9 ore (paracetamolo), rispettivamente. L ‘ emivita media di eliminazione (t½) è di 5,1/4,7 ore e di 2,5 ore (paracetamolo).
Studi farmacocinetici a dose singola e multipla di Ultracet in volontari non hanno mostrato interazioni farmacologiche significative tra tramadolo e paracetamolo.
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Assorbimento: Tramadolo HCl ha una biodisponibilità assoluta media di circa il 75% dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg di tramadolo compresse. Il picco medio di concentrazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 dopo somministrazione di 2 compresse di Ultracet si verifica a circa 2 e 3 ore, rispettivamente, dopo la dose negli adulti sani.
L’assorbimento orale del paracetamolo dopo la somministrazione di Ultracet è rapido e quasi completo e si verifica principalmente nell’intestino tenue. Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo si verificano entro 1 ora e non sono influenzate dalla co-somministrazione con tramadolo.
Effetti alimentari: La somministrazione orale di Ultracet con il cibo non ha alcun effetto significativo sul picco di concentrazione plasmatica o sul grado di assorbimento di tramadolo o paracetamolo, pertanto Ultracet può essere assunto indipendentemente dall’orario dei pasti.
Distribuzione: Il volume di distribuzione del tramadolo è stato rispettivamente di 2,6 e 2,9 L/kg nei soggetti di sesso maschile e femminile, dopo una dose di 100 mg per via endovenosa. Il legame del tramadolo alle proteine plasmatiche umane è di circa il 20%.
Paracetamolo sembra essere ampiamente distribuito in tutta la maggior parte dei tessuti del corpo, tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 L / kg.
Una piccola porzione relativa (~20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.
Metabolismo: i profili di concentrazione plasmatica del tramadolo e del suo metabolita M1 misurati dopo la somministrazione di Ultracet in volontari non hanno mostrato variazioni significative rispetto alla somministrazione di tramadolo da solo.
Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti. Le principali vie metaboliche sembrano essere N-e O-demetilazione e glucuronidazione o solfatazione nel fegato. Tramadolo è ampiamente metabolizzato da una serie di vie, tra cui CYP2D6.
Il paracetamolo è principalmente metabolizzato nel fegato dalla cinetica del primo ordine e coinvolge 3 vie separate di principio: coniugazione con glucuronide; coniugazione con solfato; e ossidazione attraverso la via enzimatica del citocromo P-450.
Eliminazione: Tramadolo e suoi metaboliti vengono eliminati principalmente dal rene. L ‘ emivita di eliminazione plasmatica del tramadolo racemico e di M1 è di circa 6 e 7 ore, rispettivamente. L ‘ emivita plasmatica di eliminazione del tramadolo racemico è aumentata da circa 6-7 ore dopo somministrazione multipla di Ultracet.
L’emivita del paracetamolo è di circa 2-3 ore negli adulti. È un po ‘più corto nei bambini e un po’ più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato dal corpo principalmente per formazione di glucuronide e coniugati di solfato in modo dose-dipendente. Meno del 9% del paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine.
Tossicologia: Dati preclinici di sicurezza: Associazione tramadolo/paracetamolo: Non esistono studi su animali o di laboratorio sul prodotto di combinazione (tramadolo e paracetamolo) per valutare carcinogenesi, mutagenesi o compromissione della fertilità.
Non sono stati osservati effetti teratogeni correlati al farmaco nella progenie di ratti trattati per via orale con la combinazione di tramadolo e paracetamolo. Il prodotto di combinazione tramadolo/paracetamolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico nei ratti ad una dose tossica per la madre (50/434 mg/kg di tramadolo/paracetamolo) 8,3 volte la dose massima nell’uomo, ma non è risultato teratogeno a questo livello di dose. La tossicità embrionale e fetale consisteva in una diminuzione del peso fetale e in un aumento delle costole sovrannumerarie. Dosaggi tossici per la madre inferiori e meno gravi (10/87 e 25/217 mg/kg di tramadolo / paracetamolo) non hanno prodotto tossicità embrionale o fetale.
Cancerogenicità/mutagenicità: Tramadolo HCl: Un leggero ma statisticamente significativo aumento di 2 comuni tumori murini, polmonari ed epatici, è stato osservato in uno studio di cancerogenicità nel topo, in particolare nei topi anziani (dosaggio per via orale fino a 30 mg/kg per circa 2 anni, anche se lo studio non è stato fatto con la dose massima tollerata). Questo risultato non è creduto per suggerire il rischio in esseri umani. In uno studio di carcinogenicità nel ratto non si sono verificati tali risultati.
Il tramadolo non è risultato mutageno nei seguenti test: Ames Salmonella microsomal activation test, CHO/HPRT mammalian cell test, mouse lymphoma test (in assenza di attivazione metabolica), dominante letale test di mutazione nei topi, test di aberrazione cromosomica nei criceti cinesi, e midollo osseo micronucleo test nei topi e criceti cinesi.
Risultati debolmente mutageni si sono verificati in presenza di attivazione metabolica nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo nei ratti. Nel complesso, il peso delle prove di questi test indica che il tramadolo non rappresenta un rischio genotossico per l’uomo.
Compromissione della fertilità/Effetto sulla riproduzione: Non sono stati osservati effetti sulla fertilità per tramadolo a dosi orali fino a 50 mg/kg nei ratti maschi e 75 mg/kg nei ratti femmine.
Il tramadolo è stato valutato in studi peri – e postnatali nei ratti. La progenie di madri che ricevevano dosi orali ≥50 mg / kg aveva un peso ridotto e la sopravvivenza dei cuccioli era diminuita all ‘inizio dell’ allattamento a 80 mg/kg (6-10 volte la dose massima nell ‘ uomo). Non è stata osservata tossicità per la progenie di dighe che ricevevano 8, 10, 20, 25 o 40 mg/kg. In questo studio è stata osservata tossicità materna a tutti i livelli di dose di tramadolo, ma gli effetti sulla progenie sono stati evidenti solo a livelli di dose più elevati dove la tossicità materna era più grave.