Specie plasmodium (Malaria)

PANORAMICA: Ciò che ogni medico deve sapere

La malaria continua ad essere la più importante malattia tropicale che colpisce gli esseri umani. La condizione è causata da protozoi del genere Plasmodium. L’infezione viene trasmessa all’uomo dalla zanzara anofelina femminile.

Il genere Plasmodium comprende> 170 specie diverse che infettano mammiferi, rettili, uccelli e anfibi. Quattro specie sono note da tempo per causare la malaria negli esseri umani: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malariae. Più recentemente, P. knowlesi, che normalmente infetta le scimmie macaco dalla coda lunga e dalla coda di maiale, è stato implicato come causa della malaria umana nel sud—est asiatico-Borneo, Tailandia, Singapore e parti delle Filippine.

Nonostante l’eradicazione della malaria endemica dalle parti sviluppate del Nord America e dell’Europa, si stima che la malattia si verifichi in circa 600 milioni di persone in tutto il mondo e causi da uno a tre milioni di morti ogni anno, dove la maggior parte si trova in pazienti di cinque anni o più giovani. La malattia è causata da una delle cinque diverse specie di plasmodio (vedi sopra), ma la maggior parte della morbilità e della mortalità attribuite alla malaria, in particolare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), sono causate da P. falciparum. Ad eccezione dei Caraibi e di parti dell’America Centrale, i ceppi di P. falciparum sono solitamente resistenti alla clorochina.

Gli sporozoiti della malaria vengono trasmessi dalla saliva della zanzara Anofele femmina al paziente quando la zanzara morde una persona per il suo pasto di sangue. Entro 8 ore, migliaia di sporozoiti vengono trasportati rapidamente al fegato dove si moltiplicano asessualmente in circa sette-dieci giorni per diventare schizonti epatici (tessuti) (noti anche come schizonti pre-eritrocitari) o ipnozoiti dormienti prodotti da P. vivax e P. ovale. Questi schizonti epatici pre-eritrocitari contengono decine di migliaia di merozoiti. Quando maturano, questi schizonti causano lo scoppio dell’epatocita infetto, rilasciando migliaia di merozoiti nel flusso sanguigno. I merozoiti si attaccano ai recettori superficiali sugli eritrociti, quindi penetrano e infettano i singoli eritrociti, risiedendo in un vacuolo rivestito di materiale dalla superficie del globulo rosso stesso. Il merozoite si trasforma nel trofozoite nel vacuolo, nutrendosi dell’emoglobina del globulo rosso ospite. Il trofozoite precoce si manifesta come le classiche forme ad anello viste al microscopio ottico. Il trofozoite si allarga nel vacuolo e cresce fino ad occupare la maggior parte dell’eritrocita, e dopo circa 24 – 36 ore entra in un secondo stadio di divisione asessuata per formare uno schizonte eritrocitico, contenente ciascuno 12 – 24 merozoiti per eritrocita infetto. Questa schizogonia si verifica nel sangue per la malaria causata da P. vivax, P. ovale e P. malaria; di solito in P. falciparum la schizogonia della malaria si verifica solo nei capillari profondi.

I recettori necessari per l’attaccamento sono specifici per le specie plasmodiche. Ad esempio, P. vivax si lega ai globuli rossi attraverso un recettore correlato all’antigene del gruppo sanguigno Duffy. Pertanto, gli individui dell’Africa occidentale, che generalmente hanno sangue Duffy-negativo, sono resistenti all’invasione e all’infezione da P. vivax. Anche ora, l’infezione da P. vivax rimane rara tra gli africani occidentali indigeni.

L’intervallo di tempo tra la puntura di zanzara e l’ingresso di merozoiti nel flusso sanguigno è di circa 10 – 14 (intervallo: 7 – 28) giorni ed è noto come periodo prepatent. La replicazione asessuata continuata nel flusso sanguigno attraverso cicli ripetuti di maturazione e rottura dei globuli rossi con rilascio di merozoiti alla fine provoca un’infezione sintomatica. Durante questo processo, una frazione dei merozoiti subisce differenziazione sessuale e si sviluppa in forme sessuali chiamate gametociti, che non producono sintomi stessi ma che possono circolare per un periodo prolungato di tempo. È l’ingestione di gametociti maschili e femminili che porta al ciclo di riproduzione sessuale nella zanzara Anofele femminile, con conseguente sporozoiti mobili che formano uno zigote nella zanzara midgut. Lo zigote matura quindi in un ookinete, che penetra e si insinua nel rivestimento della parete intestinale della zanzara. Le oocisti risultanti si allargano, quindi si rompono per rilasciare sporozoiti che poi invadono le ghiandole salivari delle zanzare per completare il ciclo di vita. Questi sporozoiti vengono poi trasmessi agli esseri umani al momento della successiva alimentazione del sangue.

In P. vivax e P. infezioni ovali alcuni dei parassiti dello stadio epatico non si dividono immediatamente ma rimangono in forma dormiente o ipnozoite. Il periodo di dormienza può variare da settimane a oltre un anno prima della ripresa della replica. Questo periodo di dormienza e replicazione ritardata sottolineano la tendenza alla recidiva che è caratteristica delle infezioni da P. vivax e P. ovale.

La malaria è ampiamente distribuita nei paesi in via di sviluppo, in particolare nell’Africa sub-sahariana, nell’America centrale e nei Caraibi, nel Sud America, nell’Asia centrale e meridionale, nelle parti temperate dell’Asia orientale e del sud-est asiatico e in parti dell’Oceania. P. l’infezione da falciparum è predominante nell’Africa sub-sahariana, nel sud-est asiatico e in alcune parti dei Caraibi, in particolare ad Haiti e nella Repubblica Dominicana. P. falciparum e P. vivax si incontrano contemporaneamente in Sud America e nel subcontinente indiano. P. malariae si trova più comunemente in Africa sub-sahariana, ma può essere incontrato nella maggior parte delle aree endemiche. L’infezione di P. knowles è stata trovata nel Borneo e nel sud-est asiatico.

L’epidemiologia della malaria è determinata da una complessa interazione di molteplici fattori, tra cui la densità vettoriale delle zanzare, le temperature ambientali (comprese altre condizioni ambientali), i movimenti della popolazione, l’altitudine, i tassi di parassitemia tra le popolazioni endemiche e le specie della zanzara anofelina. Inoltre, gli individui con malaria asintomatica (portatori di specie plasmodiche) sono significativamente sotto identificati e quindi rappresentano un grande fattore di trasmissione sconosciuto per la malaria. Il lettore è fortemente invitato ad accedere al sito web del CDC per i dati più aggiornati sull’epidemiologia, la distribuzione geografica e la resistenza ai farmaci tra Plasmodium spp. paese per paese.

P. vivax e P. ovale generalmente infettano i giovani eritrociti (di solito retricolociti), mentre P. malariae ha una predilezione per le vecchie cellule. Per questo motivo, queste tre specie raramente manifestano una parassitemia > 2%. Al contrario, P. falciparum infetta gli eritrociti di tutte le età e può quindi manifestarsi con livelli di parassitemia spesso >5%.

Recidiva, recidiva e recrudescenza sono tre importanti complicanze delle infezioni da plasmodio che devono essere apprezzate e comprese nel contesto della malaria non trattata. Per la malaria causata dalle due malaria recidivanti-P. vivax e P. ovale-il trattamento con uno schizonticida del sangue si traduce invariabilmente in una risposta immediata. La ricaduta è dovuta alla ripresa della replicazione di ipnozoiti precedentemente dormienti nel fegato con sviluppo in schizonti pre-eritrocitari che producono merozoiti che reinventano il flusso sanguigno. La ricaduta viene solitamente prevenuta trattando con un ciclo di primachina. A seguito di una singola esposizione/puntura di zanzara, il paziente naïve alla malaria può perire durante la malattia iniziale o sviluppare una risposta immunitaria sia umorale che cellulare, che dopo infezioni ricorrenti potrebbe portare a un fenomeno noto come premunizione. Una ricorrenza è chiamata recrudescenza se è causata dalla persistenza di forme di sangue in piccoli numeri tra gli attacchi. Le recrudescenze possono verificarsi per un periodo di molti anni. La ricorrenza è definita come reinfezione se è dovuta a una nuova inoculazione di sporozoiti da un vettore di zanzare.

Qual è il miglior trattamento?

1. Prima di qualsiasi linea di condotta è deciso, si raccomanda che il medico dovrebbe chiamare il CDC malaria hotline a 1-770-488-7788 o 1-855-856-4713 (8am-5pm Eastern Time) e se dopo ore, 770-488-7100. Questa è una raccomandazione standard per tutti i medici che incontrano un paziente con malaria e non sono sicuri della diagnosi e o del piano di trattamento. Se non complicato P. la malaria di falciparum è diagnosticata, o se la malaria è sospettata ma le specie infettive non sono conosciute, o se l’infezione è mista, il trattamento iniziale dovrebbe essere come se il paziente avesse la malaria di P. falciparum con chinino, o atovaquone/proguanil (Malarone), o artemether/lumefantrine (Coartem.) A causa della diffusa resistenza in tutta l’Africa, Sud-est asiatico e America Latina, l’Organizzazione Mondiale della sanità raccomanda l’uso della terapia combinata artesunate, se disponibile, per il trattamento di tutta la malaria da P. falciparum. Coartem contiene 20 mg di artemetere e 120 mg di lumefantrina.

Chinino utilizzato per il trattamento della malaria da P. falciparum: 600 mg di chinino P. O. ogni 8 ore per 5-7 giorni in combinazione con doxiciclina 200 mg al giorno per 5-7 giorni o clindamicina 450 mg ogni 8 ore per 7 giorni. Il chinino è ben assorbito dopo somministrazione orale o intramuscolare. Se è probabile che il parassita sia sensibile, la pirimetamina con sulfadoxina (Fansidar) in dose singola (75 mg di pirimetamina e 1,5 g di sulfadoxina) può essere somministrata al posto della doxiciclina o della clindamicina.
Artemetere / lumefantrano (Coartem) può essere somministrato al posto del chinino. La dose è di quattro compresse due volte al giorno per via orale per tre giorni (cioè, 24 compresse oltre 60 ore).
Atovaquone / proguanil (Malarone) è considerato il più sicuro di tutti gli antimalarici e può essere somministrato al posto del chinino. Questa combinazione è efficace contro la malaria P. falciparum resistente alla clorochina e agisce prevenendo lo sviluppo dei parassiti nel fegato.
Nota: Fansidar è un’aggiunta al trattamento con chinino e non è raccomandato per la profilassi. Inoltre, la pirimetamina non è raccomandata da sola; di solito viene somministrata con sulfadoxina. La tossicità di Fansidar è generalmente correlata al componente sulfa piuttosto che alla pirimetamina.
Nota: Non è necessario prescrivere doxiciclina, clindamicina o Fansidar dopo il trattamento con Malarone o Artemetere-lumefantrano.

2. Grave malaria da P. falciparum. Ancora una volta, prima di iniziare qualsiasi linea di condotta, si raccomanda che il medico dovrebbe chiamare il CDC malaria hotline a 1-770-488-7788 o 1-855-856-4713 (8am-5pm Eastern Time) e se dopo ore, 770-488-7100. Questa è una raccomandazione standard per tutti i medici che incontrano un paziente con malaria e non sono sicuri della diagnosi e o del piano di trattamento. Se il paziente è gravemente malato o non è in grado di assumere la terapia orale, è indicata la terapia antimalarica parenterale. Artesunato per via endovenosa deve essere usato preferibilmente al chinino per la malaria falciparum grave negli adulti. Inoltre, la somministrazione di artesunato non dipende dall’infusione a velocità controllata o dal monitoraggio cardiaco.

Il trattamento con artesunato è di 2,4 mg/kg stat IV al momento del ricovero, quindi a 12 ore e 24 ore, quindi una volta al giorno.
Se artesunato parenterale non è disponibile, il chinino deve essere somministrato per infusione endovenosa. La dose di carico di chinino è di 20 mg / kg fino a un massimo di 1,4 g di sale di chinino infuso in 4 ore, quindi 8 ore dopo l’inizio della dose di carico una dose di mantenimento di 10 mg/kg (fino a un massimo di 700 mg) di sale di chinino infuso in 4 ore ogni 8 ore fino a quando il paziente può deglutire le compresse per completare il ciclo di 7 giorni di terapia seguita da doxiciclina o clindamicina come descritto sopra.
La chinidina è considerata più tossica del chinino a causa della sua associazione con ipotensione e prolungamento del QT. È usato se nessun altro farmaco parenterale è disponibile ma solo con il monitoraggio dell’elettrocardiogramma e la valutazione regolare dei segni vitali.
La trasfusione di scambio per la malaria grave non è più raccomandata e in effetti potrebbe potenzialmente peggiorare il decorso del paziente.

3. Se viene diagnosticata la malaria benigna (causata da P. vivax e meno comunemente da P. ovale, P. malariae e P. knowlesi), la clorochina è il farmaco di scelta per il trattamento. La dose iniziale è di 620 mg di base seguita da una singola dose di 310 mg di base dopo 6 – 8 ore, quindi 310 mg di base al giorno per 2 giorni. La clorochina da sola è soddisfacente per il trattamento dell’infezione da P. malariae. Tuttavia, nel caso di malaria benigna causata da P. vivax o P. ovale, è indicata l’eliminazione dei parassiti nel fegato e si ottiene mediante somministrazione di primachina orale: per l’infezione da P. vivax, la dose di primachina è di 30 mg al giorno per 14 giorni; per l’infezione da P. ovale la dose di 15 mg al giorno per 14 giorni.

Prima di iniziare primachine, il paziente deve essere testato per l’attività di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) poiché primachine può causare emolisi in persone con deficit di G6PD. Per la lieve carenza di G6PD negli adulti, primachine viene somministrato alla dose di 45 mg una volta alla settimana per un totale di 8 settimane (per i bambini, 750 microgrammi una volta alla settimana per 8 settimane).
Se il paziente non è in grado di assumere alcun tipo di farmaco orale, la chinidina viene somministrata per infusione endovenosa.

Patogenesi

P. falciparum è la causa della forma più maligna di malaria ed è associata a quasi tutte le gravi complicanze associate all’infezione. La malaria cerebrale, in particolare, è la più importante e grave di queste complicanze. La mortalità attribuibile rimane relativamente alta (20%) ed è spesso associata a ritardi nella diagnosi e nel trattamento. Quando i trofozoiti di P. falciparum maturano nei globuli rossi, inducono la formazione di piccole manopole proteiche sulla superficie dell’eritrocita. Queste manopole appaiono sulla superficie dell’eritrocita circa 15 ore dopo aver penetrato e invaso la cellula, e quindi si legano alle proteine di adesione, note anche come molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), sulle cellule endoteliali microvascolari che rivestono i capillari in vari organi e tessuti del corpo. La citoaderenza risultante di eritrociti parassitati alle cellule endoteliali porta al sequestro di un gran numero di queste cellule nei tessuti profondi. Sequestro è il processo per cui eritrociti contenenti forme mature di P. falciparum aderire alle cellule endoteliali microvascolari, con conseguente marcata riduzione o scomparsa di queste cellule dalla circolazione. ICAM-1 è importante per il sequestro nel cervello. Il sequestro non si verifica nella malaria causata da P. vivax, P. ovale o P. malariae.

Il sequestro degli eritrociti nei piccoli vasi sanguigni e la conseguente ostruzione del flusso microcircolatorio è una proprietà specifica di P. falciparum e un importante meccanismo che causa coma e morte nella malaria cerebrale. Il secondo fattore importante nella patogenesi della malaria cerebrale è l’aumento della produzione di chemochine/citochine. Nel tentativo di controllare l’infezione, il sistema immunitario ospite produce una potente risposta pro-infiammatoria in cui le cellule del lignaggio macrofago-monocita sono indotte a rilasciare varie chemochine/citochine, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL-8. Tuttavia, questa risposta può anche indurre complicazioni, come anemia grave, ipoglicemia e malaria cerebrale.

Le molecole di adesione sono up-regolate nella malaria come risultato delle produzioni di citochine, TNF-α in particolare. Inoltre, gli eritrociti parassitati tendono ad aderire alle cellule non infette adiacenti che portano alla rosettatura. Inoltre, man mano che il parassita matura all’interno dell’eritrocita, la cellula normalmente flessibile diventa più sferica e rigida. A causa del rosettamento e della maggiore rigidità degli eritrociti parassitati, gli eritrociti rimangono intrappolati nei capillari. Il risultato finale di cytoadherence, rosetting e rigidità è il miglioramento del sequestro di P.
falciparum-eritrociti parassitati nel sistema vascolare cerebrale, ristagno del flusso sanguigno cerebrale e ischemia secondaria che porta a ipossia tissutale, acidosi lattica, ipoglicemia e prevenzione della consegna di nutrienti ai tessuti. Alte concentrazioni di TNF-α possono precipitare la malaria cerebrale aumentando il sequestro degli eritrociti parassitati. Anche se tutti i tessuti potenzialmente possono essere coinvolti compreso il muscolo cardiaco e il sistema gastrointestinale, il cervello è il più profondamente colpito.

Nel SNC, questo processo provoca delirio, alterazione della coscienza, convulsioni, paralisi, coma e, infine, morte rapida se non trattata. Le manifestazioni sistemiche di malaria falciparum grave includono anemia, acidosi lattica, ipoglicemia, edema polmonare, sindrome da distress respiratorio adulto e coagulazione intravascolare disseminata. Da notare, la fisiopatologia della malaria non include la vasculite o l’infiltrazione cellulare infiammatoria dentro o intorno alla vascolarizzazione cerebrale e la maggior parte dei pazienti non ha evidenza di edema cerebrale. La pressione intracranica sollevata deriva probabilmente da un aumento del volume ematico cerebrale complessivo piuttosto che dal gonfiore del cervello derivante da edema cerebrale e perdita capillare. Il coma nella malaria non è generalmente associato ad un aumento della pressione intracranica. Le caratteristiche cliniche della malaria di P. falciparum includono febbre e brividi (83%), alterato sensorio (48%), ittero (27%), anemia (75%), coinvolgimento cerebrale (45%), trombocitopenia (41%) e insufficienza renale (25%).

La diagnosi deve essere presa in considerazione in una persona con coscienza alterata, febbre e una storia di viaggio rilevante, che è di fondamentale importanza per suscitare come è la storia di se il paziente ha preso o era conforme alla profilassi per la malaria. La posizione del viaggio è particolarmente critica in quanto P. falciparum è tipicamente resistente alla clorochina. La resistenza al trimetoprim-sulfametossazolo, alla meflochina e ad altri agenti è stata documentata in molte parti del mondo, in particolare nel sud-est asiatico e nell’Africa subsahariana. Perché non esiste una forma latente di P. falciparum nel fegato, come per P. vivax e P. ovale, i casi di malaria da P. falciparum dovrebbero diventare clinicamente evidenti entro un mese dopo aver lasciato un’area endemica.

La diagnosi di laboratorio gold standard per la malaria è fatta dall’esame dello striscio di sangue. Sebbene il ritardo sia comune a causa del tempo necessario per la loro preparazione e lettura, gli strisci di sangue spessi e sottili rimangono la pietra angolare della diagnosi di laboratorio della malaria nella pratica attuale. Nonostante la disponibilità di test diagnostici rapidi per la rilevazione della malaria basati sull’immunocromatografia a flusso laterale,in cui i medici possono rilevare antigeni del parassita della malaria da campioni di sangue a puntura di dito entro 10 – 15 minuti, l’esame microscopico degli strisci di sangue rimane la metodologia più economica per la diagnosi della malaria, a condizione che i risultati raggiungano Questo è il motivo per cui in molte parti del mondo, questo è ancora il pilastro della diagnosi.

I kit di test diagnostici rapidi (RDT) basati su piattaforme molecolari con alta sensibilità e alto valore predittivo negativo per P. falciparum sarebbero di particolare uso in ambienti di cura acuta in regioni a bassa endemicità della malaria, dove si sospetta la diagnosi, ma la mancanza di esperienza di laboratorio preclude la diagnosi e la lettura di strisci di sangue. Infine, i test diagnostici rapidi possono avvantaggiare i pazienti gravemente malati confermando o escludendo rapidamente una diagnosi di malaria e facilitando un pronto intervento. I kit di test rapidi per la malaria hanno limitazioni che precludono la sostituzione della microscopia degli strisci di sangue in qualunque momento presto. Queste limitazioni includono l’incapacità di accertare quantitativamente la parassitemia o di distinguere tra le quattro specie di plasmodio.

Il trattamento della malaria cerebrale

La malaria cerebrale non trattata è fatale. Nei casi di malaria grave con coinvolgimento del SNC, il paziente deve essere trattato come se avesse la malaria da P. falciparum indipendentemente dall’interpretazione preliminare dello striscio di sangue. Secondo il CDC, se la malaria grave è fortemente sospettata ma non è possibile effettuare una diagnosi di laboratorio in quel momento, il sangue deve essere raccolto per i test diagnostici non appena è disponibile e i farmaci antimalarici parenterali sono iniziati empiricamente. Dopo la discussione con i medici presso il CDC malaria hotline, verrà avviata una linea d’azione. Una volta che la diagnosi è considerata probabile, si deve iniziare la somministrazione parenterale di chinidina gluconato. Il regime terapeutico raccomandato include una dose di carico di 6.25 mg base/kg (=10 mg sale/kg) infusi per via endovenosa nell’arco di 1 – 2 ore, seguiti da un’infusione continua di 0,0125 mg base/kg/min (=0,02 mg sale/kg/min). L’artemisinina parentale è il trattamento preferito (a causa di complicanze ridotte) e può essere rilasciata dal medico della hotline per la malaria CDC e quindi trasportata in aereo nella posizione clinica del paziente. La maggior parte dei pazienti con diagnosi di una parassitemia del 5% eliminerà i parassiti dal flusso sanguigno entro circa 24 ore.

Un regime alternativo è una dose da carico endovenosa di 15 mg base/kg (=24 mg sale/kg) di chinidina gluconato infusa per via endovenosa nell’arco di 4 ore, seguita da 7,5 mg base/kg (=12 mg / kg sale) infusa nell’arco di 4 ore ogni 8 ore, iniziando 8 ore dopo la dose da carico. La terapia con chinidina gluconato deve essere combinata con doxiciclina, tetraciclina o clindamicina. Se il paziente non è in grado di tollerare la terapia orale, doxiciclina (100 mg ogni 12 ore) o clindamicina (5 mg base/kg ogni 8 ore) possono essere somministrati per via endovenosa fino a quando il paziente non può passare alla terapia orale.

Il gluconato di chinidina parenterale è cardiotossico e può indurre ipoglicemia iperinsulinemica. Pertanto, un elettrocardiogramma basale deve essere ottenuto prima di iniziare la terapia e i livelli di glucosio devono essere monitorati attentamente. La gestione delle cure critiche include il monitoraggio continuo della pressione cardiaca e arteriosa con un’adeguata gestione di supporto delle complicanze mediche coesistenti spesso associate a malaria grave: convulsioni, insufficienza renale, sindrome da distress respiratorio adulto, coagulazione intravascolare disseminata, acidosi lattica, ipoglicemia, anomalie di fluidi ed elettroliti, collasso circolatorio, insufficienza renale acuta, infezioni batteriche secondarie e anemia grave.

I corticosteroidi per via endovenosa sono associati a scarsi risultati e sono assolutamente controindicati nella gestione della malaria cerebrale. Il gonfiore del cervello alla TAC è un risultato comune nei pazienti adulti con malaria cerebrale, ma non è correlato alla profondità del coma o alla sopravvivenza. La terapia del mannitolo come trattamento aggiuntivo per il gonfiore del cervello nella malaria cerebrale adulta prolunga la durata del coma e può essere dannosa. I risultati di studi su antipiretici, anticonvulsivanti (fenobarbitone), anticitochine/agenti antinfiammatori (anticorpi anti-TNF, pentossifillina, desametasone), chelanti del ferro e sieri iperimmuni non si sono dimostrati utili nel migliorare gli esiti dei pazienti.

Con il trattamento, quasi tutti i pazienti con malaria del SNC si riprendono completamente se sopravvivono all’episodio acuto. Tuttavia, a livello globale, la mortalità complessiva nei bambini e negli adulti rimane inaccettabilmente elevata. Circa il 12% dei pazienti con malaria cerebrale può avere sequele neurologiche durature, tra cui cecità corticale, tremore, paralisi del nervo cranico e deficit sensoriali e motori, sebbene circa il 50% di queste sequele si risolva con il tempo.

Quali sono le manifestazioni cliniche dell’infezione da questo organismo?

Sintomi chiave

Malaria non complicata: i sintomi sono molti e includono febbre, rigori, mal di testa, malessere, anoressia, diarrea e tosse. I sintomi sono associati allo stadio del sangue piuttosto che allo stadio del fegato.
Malaria grave dovuta a P. falciparum può svilupparsi in pazienti che inizialmente presentavano sintomi relativamente lievi e bassa parassitemia. Ciò sottolinea l’importanza di fare rapidamente la diagnosi di malaria di P. falciparum.
I classici stati di febbre osservati in un parossismo della malaria sono più spesso riconosciuti nella malaria causata dall’infezione da P. vivax.

Fase fredda-il paziente rabbrividisce o ha un rigore franco e la temperatura aumenta bruscamente.

Fase calda – il paziente viene lavato e ha un impulso rapido completo e una piressia prolungata

Fase di sudorazione – c’è sudorazione con inzuppamento di vestiti e biancheria da letto. La temperatura scende rapidamente.

La periodicità tipica di questi parossismi nei libri di testo e nei documenti classici è di 48 ore per P. falciparum, P. vivax e P. ovale; 72 ore per P. malariae;e 24 ore per P. knowlesi. Tuttavia, questi modelli di parossismi febbrili non sono spesso osservati o documentati nell’ambiente clinico, specialmente in individui non immuni, e quindi non dovrebbero essere usati come base per fare o escludere una diagnosi di malaria.

Malaria complicata: pazienti con P. falciparum malaria possono presentare sintomi di insufficienza renale acuta con o senza l’oliguria o emoglobinuria, edema polmonare e sindrome da distress respiratorio, coagulazione intravascolare disseminata (DIC), vomito e diarrea, emolisi intravascolare ittero e febbre, shock, grave anemia, delirio, disorientamento, stupore, coma, convulsioni, o segni neurologici focali.
Il periodo di incubazione mediano di P. falciparum malaria è di circa 12 giorni e la presentazione massima sarebbe al giorno 28. Rispetto agli altri tipi, l’esordio è spesso insidioso. I pazienti possono presentare sintomi simil-influenzali come febbre, mal di testa, malessere, dolori e dolori e ittero con conseguente diagnosi iniziale di mononucleosi infettiva o epatite virale. La febbre è irregolare e generalmente non segue uno schema terziario.
Il periodo di incubazione della malaria P. vivax è in media 13 – 17 giorni. L’esordio è brusco con brividi e rigori, di solito intorno a mezzogiorno o nel primo pomeriggio. Questa “fase fredda” dura circa un’ora ed è di solito seguita da una “fase calda” che dura 4-6 ore, durante le quali il paziente sviluppa febbre alta, mal di testa, malessere, vomito, dolore addominale, sete e poliuria. Lo” stadio caldo “è seguito dallo” stadio di sudorazione”, che dura circa un’ora durante la quale la febbre defervesce e i sintomi si risolvono.

Principali risultati fisici

Febbre, sudorazione, herpes labiale, splenomegalia, ittero. L’anemia è comune.
Malaria algida: la sindrome da shock acuto associata al collasso vascolare può essere la caratteristica presentante della malaria da P. falciparum. La batteriemia gram-negativa è una caratteristica ben riconosciuta di questa sindrome.
La sindrome da splenomegalia tropicale è ben riconosciuta nelle aree iperendemiche. È raro prima dell’età di 10 anni. Le caratteristiche cliniche chiave includono splenomegalia e livelli elevati di IgM e aggregati di IgM nelle cellule di Kupffer del fegato.
Malaria cerebrale: i bambini sono particolarmente colpiti. Encefalopatia acuta associata a convulsioni, sonnolenza, stupore e coma. I pazienti possono manifestare segni coerenti con una lesione del motoneurone superiore, una postura estensore e uno sguardo disconiugato. In fundoscopia, papilledema o emorragie retiniche potrebbero essere presenti.
L’insufficienza renale acuta può essere la caratteristica clinica che presenta oliguria, uremia prerenale o anuria completa. Questa è una complicazione non comune nei bambini. L’emoglobinuria può essere presente in pazienti con insufficienza renale con pochi parassiti dimostrabili in strisci di sangue. Questa condizione, altrimenti nota come febbre di Blackwater, è rara ma è ben descritta nei pazienti con malaria e deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. I fattori precipitanti includono il trattamento con primachina e vari agenti contenenti sulfamidici.
Ipoglicemia: questa complicanza è più frequente nei bambini africani ed è dovuta all’esaurimento del glicogeno, non al trattamento con chinino.
Anossia tissutale: questa complicanza può essere causata dal sequestro di eritrociti parassitati, con conseguente compromissione della perfusione tissutale; anemia; ipovolemia; o ipotensione.

Malaria in gravidanza

La gravidanza è associata ad una maggiore probabilità di contrarre parassitemia plasmodica. Inoltre, l’infezione da malaria in gravidanza è una causa significativa di anemia, aborto o bambini con basso peso alla nascita, in particolare i bambini di prima gravidanza. La malaria in gravidanza porta all’accumulo di eritrociti parassitati nella microcircolazione placentare. L’infezione congenita può verificarsi nella malaria causata da tutte le specie; la sindrome usuale è un’anemia emolitica progressiva in un bambino che non riesce a prosperare.

La malaria congenita è più comune con la malaria P. vivax.

Altre malattie imitano le sue manifestazioni?

Dengue
febbre Tifoide
febbri emorragiche Virali
la Polmonite
l’Influenza
Gastroenterite
epatite Virale
la Leptospirosi
l’Amebiasi
la setticemia da Salmonella
infezioni da Rickettsie
meningite Meningococcica
Encefalite virale

Quello che studi di laboratorio si deve ordinare e cosa ci si deve aspettare di trovare?

Risultati coerenti con la diagnosi

L’emocromo mostra spesso anemia normocitica lieve, trombocitopenia e leucopenia.
La velocità di sedimentazione degli eritrociti e i livelli di proteina C-reattiva (CRP) sono generalmente elevati.
Biochimica: il potassio è solitamente normale sebbene possa essere presente una lieve iponatriemia. L’acidosi metabolica severa può provocare un gap anionico allargato
I test degli enzimi epatici possono mostrare livelli elevati di bilirubina, alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST). I livelli di glucosio nel sangue possono essere bassi.
Il liquido cerebrospinale è solitamente normale nella malaria cerebrale, sebbene la concentrazione di proteine possa essere elevata. La concentrazione di lattato è aumentata in proporzione alla gravità della malattia. Il liquido cerebrospinale può apparire giallo se il paziente è profondamente itterico.

I risultati che confermano la diagnosi

Strisci di sangue spessi e sottili rimangono il gold standard per la diagnosi nei paesi endemici. Gli strisci possono essere macchiati con macchie Giemsa, Wright o Leishman. In un paziente con sospetta malaria, sono necessari due o tre strisci di sangue prelevati ogni giorno per 3-4 giorni e ritenuti negativi per le forme parassitarie prima che la malaria possa essere esclusa. Vedere la Tabella I.

Tabella I.

Caratteristica striscio di sangue risultati visto nell’infezione da diverse specie di Plasmodium

	Inizio	Fine
P. falciparum	Non allargata; Maurer crepacci; multiple in a single red blood cell	6-12 merozoites; daisyhead form of schizonts
P. vivax	Enlarged; Schuffner’s dots	12-24 merozoites
P. ovale	Enlarged; fimbriated ends	6-12 merozoites
P. malariae	Not enlarged; Punti di Ziemann	6-12 merozoiti

Sebbene il ritardo sia comune a causa del tempo necessario per la preparazione e la lettura di strisci di sangue spessi e sottili, gli strisci di sangue spessi e sottili rimangono la pietra angolare della diagnosi di laboratorio della malaria nella pratica Nelle regioni del mondo con bassa endemicità, malaria rapid Diagnostic test (RDT) con alta sensibilità e valore predittivo negativo per P.
falciparumè particolarmente utile, specialmente nelle regioni di bassa endemicità in cui si sospetta la diagnosi, ma non sono disponibili competenze di laboratorio nella diagnosi della malaria. La malaria RDT può beneficiare i pazienti gravemente malati confermando o escludendo rapidamente una diagnosi di malaria e facilitando un intervento tempestivo ove indicato. Le limitazioni della RDT includono i loro costi relativamente elevati e l’incapacità di quantificare la parassitemia. Il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) è altamente sensibile e specifico, sebbene dispendioso in termini di tempo e costoso. La sierodiagnosi non è di alcuna utilità per la diagnosi di un attacco acuto di malaria. L’uso principale della sierodiagnosi è nell’escludere la malaria in persone con una storia di attacchi ricorrenti di febbre che non si vedono durante un incontro reale.
L’aspetto più importante nella diagnosi clinica della malaria è avere un alto indice di sospetto e ottenere una storia di viaggio completa.

Quali studi di imaging saranno utili per fare o escludere la diagnosi di specie plasmodiche?

Le radiografie del torace sono indicate se un paziente con sospetta malaria presenta o sviluppa collasso circolatorio polmonare con tosse, emottisi e caratteristiche di lesione polmonare acuta.

Quali complicazioni possono essere associate a questa infezione parassitaria e ci sono trattamenti aggiuntivi che possono aiutare ad alleviare queste complicazioni?

Malaria cerebrale
Malaria algida: caratterizzata da vomito grave, diarrea e collasso circolatorio. Il polso è rapido e di scarso volume e l’ipotensione arteriosa è profonda. I pazienti possono presentare questa caratteristica, o può essere la prima manifestazione di setticemia Gram-negativa.
Sindrome da splenomegalia tropicale: caratterizzata da splenomegalia massiccia e infiltrazione linfocitica di sinusoidi epatici. È pensato per essere dovuto una risposta immunologica anormale all’infezione malarica ripetuta ed è una delle cause più comuni di splenomegalia massiccia nell’Africa sub-sahariana e in Papua Nuova Guinea. I parassiti della malaria si trovano raramente. I livelli sierici di IgM e i titoli anticorpali malarici sono elevati. I pazienti rispondono a cicli prolungati di trattamento con Proguanil (200 mg al giorno).
ARDS (edema polmonare idiopatico): l’edema polmonare in gravidanza è spesso associato a grave acidosi e insufficienza renale. Un attento monitoraggio della reidratazione endovenosa è di fondamentale importanza.
Shock polmonare
Sindrome epatorenale
Rottura splenica spontanea
Ipoglicemia
Sindrome nefrosica: associata a malaria causata da P. malariae
Acidosi

Qual è il ciclo di vita del parassita e in che modo il ciclo di vita spiega l’infezione nell’uomo?

Ci sono due cicli di vita: quello nell’uomo e l’altro nei parassiti. Gli esseri umani sono gli ospiti intermedi. Gli sporozoiti, la forma infettiva del parassita, vengono iniettati nel flusso sanguigno di un essere umano quando la zanzara Anofele sta prendendo il suo pasto di sangue, iniziando l’inizio del ciclo umano. Gli sporozoiti nel sangue vengono rimossi dai sistemi di difesa del corpo; tuttavia, quelli non eliminati si sviluppano in schizonti epatici. Dopo un certo numero di giorni, lo schizonte del fegato si rompe e i merozoiti vengono liberati nel flusso sanguigno. Per P. vivax e P. ovale, gli sprozoiti possono svilupparsi in ipnozoiti-una forma latente che rimane nel fegato.
Una volta nel sangue, i merozoiti infettano i globuli rossi, dove attraversano diverse fasi dello sviluppo del trofozoite prima di svilupparsi in schizonti eritrocitari. Queste forme parassitarie sono asessuate. Gli schizonti eritrocitari infine si rompono rilasciando merozoiti nella circolazione. Il tempo mediano dall’inoculazione iniziale di sporozoiti al rilascio di merozoiti varia a seconda delle specie plasmodiche: 9 giorni per P. falciparum e 12 giorni per P. vivax.
Circa lo 0,5-2% dei merozoiti si sviluppano in forme sessuali aploidi note come gametociti; solo i gametociti maturi si trovano nel sangue periferico. Il paziente è infettivo durante questa fase. Il ciclo sessuale nella zanzara inizia quando la zanzara Anofele ingerisce un pasto di sangue contenente gametociti.
La zanzara Anopheles è l’ospite definitivo; gli esseri umani rimangono ospiti intermedi. La variazione stagionale è stata documentata nell’Africa sub-sahariana.
P. ovale è predominante in Africa orientale e occidentale. P.
vivaxis diffusa in tutte le aree tropicali e sub-tropicali del mondo.
La malaria rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità nei paesi tropicali e sub-tropicali.

Problemi di controllo delle infezioni: non ci sono motivi per le precauzioni di isolamento per i pazienti che hanno specificamente la malaria.
Profilassi

La profilassi contro la malaria è generalmente indicata per le persone che viaggiano in regioni endemiche. I fattori che devono essere presi in considerazione prima di decidere su un farmaco per un individuo che richiede la profilassi includono quanto segue:

(i) I fattori intrinseci associati alla persona—ad esempio, età, sesso, funzionalità renale ed epatica, storia di reazioni idiosincratiche a determinati farmaci; gravidanza.

(ii) La prevalenza della malaria nella regione da visitare.

(iii) Il potenziale rischio di esposizione a morsi di zanzare che trasmettono la malaria.

(iv) L’efficacia e gli effetti collaterali dei farmaci raccomandati.

(v) La prevalenza della resistenza ai farmaci. È meglio accedere ai siti web dei Centers for Disease Control and Prevention o dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per accertare il rischio relativo di contrarre la malaria nel paese o nella regione da visitare.

Generalmente, la profilassi deve essere iniziata da 3 giorni a una settimana (2 – 3 settimane nel caso della meflochina) prima della data del viaggio in una regione endemica. Le ragioni principali per l’inizio della profilassi prima del viaggio sono di stabilire la tolleranza al rispettivo farmaco e di garantire un livello plasmatico adeguato dell’agente entro il momento in cui la persona arriva a destinazione.

La profilassi con Malarone o doxiciclina deve essere iniziata 2 giorni prima del viaggio. La doxiciclina deve essere continuata per 4 settimane dopo aver lasciato la regione malarica; Malarone deve essere interrotto una settimana dopo l’uscita.

Deve essere richiesta una consulenza specialistica per la profilassi a lungo termine. Gli agenti comunemente usati per la profilassi a lungo termine includono proguanil, meflochina, doxiciclina e Malarone.

Per le persone con una storia di epilessia, la clorochina e la meflochina non sono adatte alla profilassi. Invece, doxiciclina o Malarone dovrebbero essere considerati.

In pazienti con insufficienza renale, Malarone o proguanil non devono essere usati. La meflochina e la doxiciclina sono appropriate per la profilassi nei pazienti con insufficienza renale.

Le donne incinte, in genere, dovrebbero evitare di viaggiare in paesi endemici della malaria. Se il viaggio è inevitabile, clorochina e proguanil possono essere somministrati nelle dosi usuali. Doxiciclina e Malarone sono controindicati.

La profilassi deve essere presa in considerazione nei lattanti allattati al seno poiché la quantità di agente presente è il latte è variabile e imprevedibile.

Poiché i pazienti asplenici sono particolarmente a rischio di contrarre la malaria, per questa popolazione di pazienti deve essere presa in considerazione una profilassi.

Si raccomanda la vaccinazione?

Non è ancora disponibile un vaccino efficace per l’uso di routine nella prevenzione della malaria. Tuttavia, attualmente vengono condotti studi clinici utilizzando varie proteine di superficie dello stadio merozoite-eritrocito e quindi sfidando soggetti con quella specie di plasmodio.
Esistono strategie per evitare l’esposizione al vettore?

Per il visitatore di una regione endemica, il primo passo della prevenzione è istituire una protezione contro le punture di zanzara. Ciò significa protezione personale contro i morsi attraverso l’uso di reti da letto impregnate di permetrina e stuoie all’ingresso delle case; uso di repellenti per insetti come> 25% dietiltoluamide (DEET) applicato sulla pelle; e uso di maniche lunghe e pantaloni indossati dopo il tramonto e per pigiami (le zanzare Anopheles sono morsi notturni, specialmente a tarda notte). Inoltre, il lavaggio o la spruzzatura di indumenti con permetherin ha dimostrato di essere efficace nel respingere le zanzare e viene utilizzato come complemento all’applicazione DEET tegumentale.
Ci sono modi per eliminare il vettore o interrompere il suo ciclo di vita?

Il controllo della malaria è uno sforzo complesso che comporta diverse componenti generali:

(i) Gestione del livello dell’acqua.

(ii) Modifica del comportamento umano.

(iii) Attività contro la zanzara adulta.

(iv) Controllo larvale con agenti larvicidi.
La gestione del livello dell’acqua comporta il drenaggio di acqua stagnante o altri potenziali siti di riproduzione che facilitano la deposizione delle uova delle zanzare e lo sviluppo larvale. Altre tecniche ambientali includono la modifica della salinità o del pH di un corpo acquatico o l’inquinamento da materia organica (le zanzare preferiscono acque pulite piuttosto che inquinate per la deposizione delle uova). Tali alterazioni dell’ambiente possono portare a problemi a lungo termine per la vita selvatica, per non parlare della salute pubblica.

Le modifiche del comportamento umano che facilitano il controllo della malaria includono l’uso di indumenti sensibili al crepuscolo e prima di coricarsi; uso di repellenti per insetti e reti da letto antimalarica impregnate di repellenti per insetti o insetticidi. Infine, i contenitori, come barili d’acqua o serbatoi dovrebbero essere coperti, e la pulizia dell’inquinamento ambientale con bottiglie o contenitori di plastica dovrebbe essere una priorità.

Le attività contro la zanzara adulta (imagocidal) comportano l’uso di agenti che uccidono o scoraggiano le zanzare adulte. Questi agenti includono piretrine, idrocarburi clorurati (ad esempio, DDT dieldrin) e anticolinesterasi. Sfortunatamente, il vettore di zanzare adulto ha risposto a questi agenti cambiando le loro preferenze di alimentazione e riposo. Si sono evoluti ceppi di zanzare resistenti agli insetticidi.

Il controllo larvale prevede l’uso di vari agenti chimici, pesci larvivori e tossine batteriche con attività contro le larve. I composti organofosfati sono stati utilizzati con successo limitato.

In che modo questo organismo causa la malattia?

Quali fattori chiave di virulenza consentono al patogeno di colonizzare, diffondersi da persona a persona, invadere i tessuti e causare la distruzione dei tessuti?

La replicazione asessuata continuata nel flusso sanguigno attraverso cicli ripetuti di maturazione e rottura dei globuli rossi con rilascio di merozoiti provoca un’infezione sintomatica. Diversi fattori di virulenza svolgono un ruolo chiave nella patogenesi della malattia che alla fine influenzano gli organi vitali, il flusso sanguigno nel microvasculature e il metabolismo dell’ospite in vari tessuti, tra cui cervello, polmoni, reni, cuore, tessuti adiposi e pelle. I fattori chiave di virulenza che portano alla distruzione dei tessuti sono i seguenti:

(i) Proteine derivate da parassiti specifici del ceppo che facilitano la citoaderenza che porta al sequestro.
(ii) Elementi che favoriscono la rosettizzazione degli eritrociti (la rosettizzazione è simile alla citoaderenza per alcuni aspetti, ma tende a provocare un’ostruzione più grave della microvascolatura rispetto alla citoaderenza).
(iii) Tossicità citochine (ad esempio, TNF) che sono responsabili di molti dei sintomi e segni di infezione (chemochine / citochine sono elevate sia in P. falciparum che in P. vivax malaria).
(iv) Fattori parassitari intrinseci che influenzano la deformabilità del globulo rosso parassitato.
(v) Fattori immunologici associati alla formazione di immunocomplessi, mancanza di risposta antigene-specifica e interferenza con lo sviluppo ordinato di una specifica risposta immunitaria.
(vi) Fattori che portano ad un aumento della permeabilità vascolare sistemica.

In che modo questi fattori di virulenza spiegano le manifestazioni cliniche?

Quando i trofozoiti di P. falciparum maturano nei globuli rossi, inducono la formazione di piccole manopole sulla superficie dei globuli rossi. Queste manopole si legano alle molecole di adesione (noto anche come molecola di adesione intercellulare-1) sulle cellule endoteliali microvascolari, portando al sequestro. Il sequestro è il processo per cui gli eritrociti contenenti forme mature di P. falciparum aderiscono alle cellule endoteliali microvascolari, con conseguente marcata riduzione o scomparsa di queste cellule dalla circolazione. Il sequestro degli eritrociti nei piccoli vasi sanguigni e la conseguente ostruzione del flusso microcircolatorio è una proprietà specifica di P. falciparum e un importante meccanismo che causa coma e morte nella malaria cerebrale. Il sequestro si verifica prevalentemente nelle venule degli organi vitali.

Un fattore importante nella patogenesi della malaria cerebrale è l’aumento della produzione di citochine. Nel tentativo di controllare l’infezione, il sistema immunitario ospite produce una potente risposta pro-infiammatoria in cui le cellule della serie macrofago-monocita sono indotte a rilasciare varie citochine, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL-8. Tuttavia, questa risposta può anche indurre complicazioni, come anemia grave, ipoglicemia e malaria cerebrale. Le citochine promuovono la citoaderenza e sebbene mediano l’uccisione dei parassiti attivando i leucociti, le specie di ossigeno e i perossidi risultanti sono dannosi per il paziente.

Gli eritrociti parassitati tendono ad aderire alle cellule non infette adiacenti che portano alla rosettatura. Inoltre, man mano che il parassita matura all’interno dell’eritrocita, la cellula normalmente flessibile diventa più sferica e rigida. A causa del rosettamento e della maggiore rigidità degli eritrociti parassitati, gli eritrociti rimangono intrappolati nei capillari. Il risultato finale di citoaderenza, rosetting e rigidità è il miglioramento del sequestro di P.
eritrociti falciparum-parassitati nel sistema vascolare cerebrale, ristagno del flusso sanguigno cerebrale e ischemia secondaria che porta a ipossia tissutale, acidosi lattica, ipoglicemia e prevenzione della consegna di nutrienti ai tessuti. Nel SNC, questo processo provoca delirio, alterazione della coscienza, convulsioni, paralisi, coma e, infine, morte rapida se non trattata. Le manifestazioni sistemiche di malaria falciparum grave includono anemia, acidosi lattica, ipoglicemia, edema polmonare, sindrome da distress respiratorio adulto e coagulazione intravascolare disseminata.

La fisiopatologia della malaria non include vasculite o infiltrazione cellulare infiammatoria in o intorno alla vascolarizzazione cerebrale e la maggior parte dei pazienti non ha evidenza di edema cerebrale.