Spargimento Asintomatica del Virus Herpes Simplex 1 e 2: Implicazioni per la Prevenzione della Trasmissione

è un controsenso che la trasmissione sessuale del virus herpes simplex (HSV) più comunemente risultati dal contatto durante un breve episodio di spargimento asintomatica che dal contatto con le lesioni. Dopotutto, i titoli virali sono molto più alti e la durata media dello spargimento è molto più lunga quando sono presenti lesioni e il rischio di trasmissione a seguito di un singolo contatto con lesioni è indubbiamente molto più alto di un singolo contatto con spargimento asintomatico. Più di 2 decenni fa, il ruolo di spargimento asintomatica nella trasmissione di HSV è stato suggerito dalla valutazione di recente sesso partner implicati nella trasmissione di herpes genitale e dalla valutazione delle madri che hanno trasmesso HSV ai neonati ancora mancava una storia di herpes genitale .

In uno studio pubblicato nel 1985, i recenti partner sessuali di persone con herpes genitale del primo episodio sono stati intervistati e valutati con esame clinico, coltura virale e test sugli anticorpi dell’herpes per determinare la fonte della trasmissione sessuale e se il partner di origine aveva sintomi ed era noto per avere l’herpes genitale al momento della trasmissione . Tra 66 partner sessuali recenti identificati come partner di origine, solo 29 (44%) ha dato una storia di recenti contatti sessuali quando erano presenti lesioni. La trasmissione di herpes genitale nella maggior parte dei soggetti in studio (37 ) sembrava essere il risultato di un contatto sessuale in assenza di lesioni o sintomi, e 23 dei 66 contatti di origine, inclusi 2 da cui HSV-2 è stato isolato dalla cervice, non aveva precedenti di herpes orale o genitale.

Sebbene questo studio abbia sollevato preoccupazione per il potenziale rischio di trasmissione durante lo spargimento asintomatico, c’erano preoccupazioni giustificabili sul fatto che le storie fornite dai partner di origine potessero essere prevenute. Era anche difficile immaginare che lo spargimento asintomatico potesse essere responsabile di più della metà della trasmissione sessuale di HSV quando i dati disponibili attraverso gli 1980, basati sulla coltura virale, suggerivano che lo spargimento genitale asintomatico di HSV-2 si verificava raramente come 1% dei giorni nelle donne ed era difficile da rilevare negli uomini . Non c’era modo di stimare il rischio di trasmissione durante i periodi di spargimento asintomatico e nessun intervento di provata efficacia potrebbe essere raccomandato a corto di astinenza. Non erano disponibili dati sull’efficacia dell’uso di routine del preservativo tra gli episodi sintomatici e un rapporto preliminare suggeriva addirittura che la terapia antivirale potrebbe non ridurre la frequenza di spargimento asintomatico .

La preoccupazione per il pregiudizio di richiamo da parte dei partner di origine è stata in gran parte risolta in uno studio prospettico in 144 coppie eterosessuali con 1 partner sintomatico con herpes genitale e 1 partner asintomatico senza una storia di herpes genitale e senza anticorpo HSV-2 rilevabile all’ingresso dello studio . In questo studio, entrambi i partner hanno tenuto diari che registrano ogni contatto sessuale, così come la presenza o l’assenza di sintomi o lesioni nel partner sintomatico. La trasmissione si è verificata in 14 (9,7%) delle coppie, di cui 13 in cui i diari sono stati mantenuti durante il periodo in cui si è verificata la trasmissione. Sebbene 4 coppie (31%) abbiano riportato un contatto sessuale durante il prodromo (1 caso) o poche ore prima che le lesioni fossero notate per la prima volta dal partner sintomatico (3 casi), in 9 casi (69%) la trasmissione è risultata dal contatto sessuale quando il partner di origine non ha riportato sintomi o lesioni.

La frequenza dello spargimento asintomatico è stata chiarita in una serie di studi prospettici basati sulla rilevazione dello spargimento virale mediante l’amplificazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) del DNA virale, che è molto più sensibile della coltura virale . In questi studi, lo spargimento asintomatico dai siti anogenitali è stato documentato in 80% -90% degli uomini e delle donne sieropositivi, era presente su ~20% dei giorni con il campionamento quotidiano ed era presente ad ancora più alta frequenza durante i primi 3 mesi dopo l’acquisizione dell’herpes genitale del primo episodio . Il trattamento con aciclovir orale, valaciclovir o famciclovir ha ridotto significativamente la frequenza di spargimento asintomatico e la terapia soppressiva giornaliera con valaciclovir ha ridotto sia la frequenza di spargimento asintomatico che il rischio di trasmissione di infezione da HSV genitale . Inoltre, l’uso di routine del preservativo tra gli episodi ha anche dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione di herpes genitale .

Negli studi di spargimento basati su PCR sopra descritti, i campioni sono stati raccolti una volta al giorno. Tuttavia, recenti studi di modellazione matematica suggeriscono che gli episodi di spargimento potrebbero essere causati da più brevi episodi sovrapposti piuttosto che da singole riattivazioni , e un rapporto di Zhu et al. suggerisce che la persistenza di cellule T specifiche di HSV contigue alle terminazioni nervose sensoriali può rapidamente eliminare le riattivazioni locali. In questo numero della Rivista, Mark et al. riporta i risultati di uno studio prospettico di spargimento orale in 18 adulti sani HSV-1-sieropositivi e spargimento anogenitale in 25 adulti sani HSV-2-sieropositivi che hanno raccolto campioni 4 volte al giorno per 60 giorni. Anogenitali di spargimento è stato rilevato il 20% di 962 giorni, e la durata mediana di 13 h. Orale spargimento è stato rilevato il 12% di 691 giorni durante i quali tutti e 4 i campioni sono stati raccolti, e la durata mediana di spargimento è stata di 24 h. Sorprendentemente, >20% di herpes orale e riattivazioni durato ⩽6 h, e il 49% di anogenitali per la riattivazione e il 39% di orale riattivazioni durato ⩽12 h. Nel complesso, l ‘84% dei soggetti di raccolta tamponi genitali e l’ 83% di coloro che raccolgono orale tamponi aveva ⩾1 campione positivo mediante PCR.

Una conclusione importante che si può trarre dai risultati dello studio di Mark et al. , i precedenti studi di spargimento basati su PCR e lo studio di trasmissione di valacyclovir una volta al giorno è che ora ci sono abbastanza dati per considerare la misurazione basata su PCR dei tassi di spargimento asintomatici come marcatore surrogato per il rischio di trasmissione. Terapia antivirale soppressiva con uno degli inibitori della HSV DNA polimerasi (es., aciclovir, valaciclovir o famciclovir) riduce significativamente la frequenza, ma non sopprime completamente , spargendo e una volta al giorno la terapia con valaciclovir riduce il rischio di trasmissione di ~50% tra le persone con una storia fino a 9 episodi all’anno . Come tale, altre strategie dovrebbero essere esplorate nel tentativo di ridurre ulteriormente la frequenza di spargimento asintomatico e il rischio di trasmissione. Se la strategia è basata su un vaccino terapeutico, un modulatore immunitario come resiquimod applicato alle lesioni , un farmaco antivirale con un target diverso, come una elicasi-primase inibitore , o ⩾1 di questi in combinazione con uno dei attualmente approvato HSV DNA polimerasi inibitori, sembrerebbe prudente valutare prima il regime in un piccolo, basati sulla PCR spargimento di studio e di prendere in considerazione solo un altro intervento di trasmissione studio quando più completa soppressione può essere dimostrata.

Sebbene lo studio di Mark et al. è limitato agli adulti immunocompetenti, i loro risultati possono anche contribuire alla nostra comprensione dell’interazione di HSV-2 e HIV nell’acquisizione e nella trasmissione dell’infezione da HIV-1. Il rischio di acquisizione dell’infezione da HIV è aumentato dall’infezione da HSV-2 , in particolare quando l’acquisizione di HSV-2 è recente . Sebbene l’aciclovir 400 mg per via orale due volte al giorno non abbia ridotto l’incidenza dell’infezione da HIV tra le donne in Tanzania, l’aderenza basata sulla conta delle pillole è stata subottimale e non vi è stata una diminuzione significativa dello spargimento genitale asintomatico di HSV-2 tra i riceventi di aciclovir .

Nelle persone con infezione da HIV, la coinfezione HSV-2 porta all’attivazione dell’HIV latente e ad un aumento delle quantità di HIV RNA nelle secrezioni genitali e nel plasma , e lo spargimento asintomatico di HSV-2 è associato ad una maggiore frequenza e quantità di HIV-1 RNA nelle secrezioni genitali . In alcuni studi condotti prima della disponibilità della terapia antiretrovirale altamente attiva, l’aggiunta di aciclovir alla terapia antiretrovirale mono – o inibitore dualnucleosidico ha prolungato la sopravvivenza e il trattamento con aciclovir orale ad alte dosi ha portato a diminuzioni dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA . In 2 studi recenti condotti su uomini e donne coinfettati con HIV e HSV-2 che non ricevevano terapia antiretrovirale, il trattamento con valaciclovir 500 mg 2 volte al giorno ha determinato una diminuzione dei carichi plasmatici medi di HIV-1 RNA di 0,33–0,53 log10 copie/mL . Gli studi in corso dovrebbero determinare se queste diminuzioni del carico HIV portano a una diminuzione della trasmissione o determinano un ritardo nella progressione della malattia.

Infine, cosa dovremmo dire ai nostri pazienti riguardo allo spargimento asintomatico e al rischio di trasmissione? I brevetti con herpes genitale dovrebbero essere consigliati che semplicemente evitare il contatto sessuale quando le lesioni sono presenti non è adeguato per la prevenzione della trasmissione e che lo spargimento asintomatico è frequente ed è il meccanismo più comune di trasmissione ai partner sessuali. I pazienti possono anche essere avvisati che, sebbene niente a parte l’astinenza possa fornire una protezione completa, il rischio di trasmissione può essere significativamente ridotto sia dalla terapia antivirale soppressiva che dall’uso regolare dei preservativi.