RACCOMANDAZIONI di TRATTAMENTO IN MENOPAUSA

REV BA OBSTET GINECOL 2005; 70(5): 340-345

Documenti

RACCOMANDAZIONI di TRATTAMENTO IN MENOPAUSA

Marino Arriagada M. 1, Eugenio Arteaga U. 2, Marcelo Bianchi P. 3, Sergio Brantes G. 3, René Montaño V. 3, Eduardo Osorio F. 3, Mario Pardo S. 4, Carlos Rencoret V. 4, Eugenio Suarez P. 5, Oscar Valderrama C. 5, Isabel Valdivia B. 3, Paulina Villaseca D. 1,3

1Sociedad Cileno Osteologia e Metabolismo Minerale. 2Sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo. 3Sociedad Chilena de Climaterio. 4Sociedad Chilena de Mastología. 5Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología.

ABSTRACT

L’obiettivo di questo documento è quello di fornire una guida pratica per il trattamento della menopausa, a causa della confusione prodotta dallo studio WHI nel 2002. HT deve essere usato solo quando vi è una chiara indicazione per il suo uso. Il paziente sintomatico è il principale beneficiario del trattamento. Non esiste un trattamento alternativo all’estrogeno o all’estrogeno / progestinico efficace nell’alleviare la sintomatologia e ridurre le fratture. L’indicazione di un trattamento prolungato deve essere riveduta anualmente.

PALABRAS CLAVES: Climaterio, menopausia, terapia hormonal de reemplazo, estudio WHI

SOMMARIO

L’obiettivo di questo documento è quello di dare una guida pratica per il trattamento del climaterio, a causa della confusione prodotta dallo studio WHI nel 2002. La terapia ormonale sostitutiva deve essere utilizzata quando esiste una chiara indicazione per il suo uso. Il paziente sintomatico è il principale beneficiario del trattamento. Non esiste un’alternativa agli estrogeni o agli estrogeni/progestinici nel trattamento efficace dei sintomi e nella riduzione delle fratture. L’indicazione di un trattamento prolungato deve essere rivista annualmente.

PAROLE CHIAVE: Climacterium, menopausa, terapia ormonale sostitutiva, lo studio WHI

INTRODUZIONE

A Santiago, il 16 ottobre 2004, si è unito a un gruppo di medici appartenenti alla politica di diverse società scientifiche legate al tema della salute delle donne, per sviluppare insieme una guida pratica al trattamento durante il climaterio. L’obiettivo è quello di fornire un documento chiaro e di consenso data la confusione

che si è verificato in medici e pazienti dopo la comparsa dello studio WHI nel 2002.

NOMENCLATURA

In questo documento verrà utilizzata la seguente nomenclatura: HT: Terapia ormonale; TE: Terapia con estrogeni; PE: terapia con estrogeni + progestinici; TEPs: sequenziale; TEPc: continuo; TA: Terapia con androgeni; ASD: Terapia con estrogeni + androgeni; TT: Terapia con Tibolone.

IMPATTO DELLA MENOPAUSA SULLA SALUTE

Il climaterio produce un cambiamento nella fisiologia delle donne che può essere sfavorevole negli aspetti della loro salute e qualità della vita.

CONSEGUENZE DELLA MENOPAUSA

00001. Amenorrea, infertilità.

00002. Sintomi vasomotori.

00003. Atrofia urogenitale.

00004. Effetti sulla sessualità:

Associato a ipoestrogenismo: diminuzione del trofismo vaginale, dispareunia e disturbo dell’integrità sensoriale

Associato a ipoandrogenismo: diminuzione della libido e funzione dell’organo erettile femminile.

00005. Cambiamenti cognitivi: nelle fasi iniziali della post-menopausa, si possono osservare cambiamenti avversi nella memoria e nella concentrazione, cambiamenti nel modo di pensare e nella capacità di analizzare.

00006. Sintomi di tipo depressivo: la menopausa può causare sintomi di tipo depressivo senza costituire depressione cronica o depressione maggiore. HT non è un trattamento per la depressione cronica o depressione maggiore, ma può essere un’aggiunta alla terapia specifica.

00007. Disturbi del sonno: associati a sintomi vasomotori.

00008. Rischio di demenza: ci sono controversie quando si confrontano gli studi sugli effetti di HT, a seconda che sia iniziato vicino all’inizio della vita postmenopausale o iniziato dopo quindici anni di menopausa (studio CAPRICCI). Mentre il trattamento precoce e prolungato sembra ridurre l’incidenza di varie demenze a lungo termine, l’HT può aumentare leggermente il rischio di demenza, vascolare e non vascolare e l’incidenza di ictus (CVA) nelle donne di età superiore ai 65 anni.

00009. Osteoporosi: a causa dell’aumento del riassorbimento osseo, che dipende direttamente dal grado di ipoestrogenismo. Condiziona un maggior rischio di fratture, specialmente della colonna vertebrale, dell’anca e dell’avambraccio.

000010. Rischio cardiovascolare: l’ipoestrogenismo aumenta il rischio coronarico influenzando negativamente vari fattori di rischio cardiovascolare.

000011. Coagulazione: la post-menopausa è associata ad un aumento sfavorevole di alcuni fattori della coagulazione (fibrinogeno, fattore VII, PAI-1).

000012. Composizione corporea: C’è un aumento e una ridistribuzione della massa grassa (tendenza centripeta) e una diminuzione della massa muscolare. L’insulino-resistenza può anche svilupparsi o peggiorare.

000013. Effetti sulla pelle: Possono verificarsi alterazioni trofiche della pelle con diminuzione di collagene ed elastina.

INDICAZIONI DI TH

00001. Sintomatologia climaterica: I sintomi derivati dall’instabilità vasomotoria (vampate di calore, diaforesi, insonnia) e la labilità emotiva correlata a questo periodo sono alleviati con HT.

00002. Atrofia urogenitale: Secchezza vaginale, dispareunia, infezioni vaginali, prurito vaginale, disuria e urgenza urinaria migliorano con HT. Se l ‘unica indicazione di HT è atrofia urogenitale, deve essere preso in considerazione l’ uso di estrogeni locali.

00003. Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi: la terapia estrogenica o estrogenica/progestinica è efficace nella prevenzione dell’osteoporosi e diminuisce il rischio di fratture vertebrali, dell’anca e di altre fratture osteoporotiche. La terapia con raloxifene riduce il rischio di fratture vertebrali nelle donne in postmenopausa con osteoporosi. La terapia con tibolone migliora i marcatori del turnover osseo e aumenta la densità ossea, non ci sono ancora pubblicazioni sull’impatto sul rischio di frattura osteoporotica (studio di SOLLEVAMENTO in corso). La donna in postmenopausa con sindrome climaterica che richiede un trattamento ormonale sta prevenendo l’osteoporosi e il rischio di frattura osteoporotica. Nella donna asintomatica dal punto di vista della sindrome climaterica, che richiede un trattamento per l’osteoporosi, deve essere preferita un’alternativa terapeutica ossea antiresorptiva non ormonale come bifosfonati, raloxifene, calcitonina. Nella prevenzione o nel trattamento dell’osteoporosi, è sempre obbligatorio raccomandare un adeguato apporto di calcio (latticini/integratore) e vitamina D (esposizione al sole/integratore) e una regolare attività fisica.

00004. Insufficienza ovarica prematura: L’insufficienza ovarica prematura è associata a gravi sintomi climaterici, compromissione della sessualità e della qualità della vita, alto rischio di osteoporosi e possibilmente alto rischio cardiovascolare. Le donne affette da questa patologia hanno indicazione di HT almeno fino all’età media di presentazione della menopausa.

CONTROINDICAZIONI DI HT

Esiste un gruppo di stati clinici in cui HT può produrre maggiori rischi rispetto ai benefici:

0000 – Iniziare in età avanzata o dopo un lungo periodo di evoluzione a partire dalla menopausa (in donne asintomatiche)

0000 – Stati protrombotico o trombosi attivo

0000 – Malattia coronarica

0000 – corsa

0000 – Storia personale di cancro al seno

0000 – Storia o il sospetto di un tumore estrogeno – dipendente iperplasia endometriale, adenocarcinoma dell’endometrio o cervice)

0000 – Sanguinamento uterino ad eziologia sconosciuta, non specificato

0000 – Insufficienza epatica acuta

TRATTAMENTO

ESTROGENI

La dose di estrogeni dovrebbe essere la più bassa che allevia la sintomatologia vasomotoria, previene la perdita ossea e previene l’atrofia urogenitale.

Dose iniziale:

	0,5-1,0 mg	Estradiolo orale
	0,3-0.625 mg	conjugated Estrogens
	25-50 µg	Estradiolo transdermico
	0,5-1,0 mg	Estradiol gel

La dose può essere regolato circa a 3 mesi a seconda della risposta sintomatica.

Durata

0000-La durata dipende dall’indicazione del trattamento.

0000-Tipo, dose e via di somministrazione devono essere rivalutati annualmente.

0000-Il mantenimento del trattamento per il sollievo dalla sintomatologia può essere valutato con l’interruzione temporanea della terapia (o la riduzione della dose) dopo 2 o 3 anni di utilizzo.

0000-Per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi HT è una buona alternativa. Nel trattamento dell’osteoporosi a lungo termine devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche non ormonali.

0000-L’uso vaginale di estrogeni ad azione locale può essere indicato a qualsiasi età e utilizzato per periodi prolungati di tempo per alleviare la sintomatologia urogenitale.

PROGESTINICI

0000-Nelle donne con utero, un progestinico deve essere usato per proteggere l’endometrio.

0000-L’uso di progestinici non è richiesto nei pazienti senza utero.

0000-In schemi sequenziali il progestinico deve essere usato in dosi appropriate per 10-14 giorni al mese.

0000-Le attuali prove mediche non supportano ancora l’uso di progestinici in lunghi cicli ogni 3 mesi.

0000-Dosi più basse di progestinico possono essere utilizzate con sostituzione estrogenica a basse dosi.

0000-L’uso di progestinici per via vaginale sembra un’alternativa interessante ma la sua sicurezza non è ancora sufficientemente supportata.

0000-Ci sono sempre più informazioni che i progestinici comunemente usati in HT sono coinvolti nel rischio di cancro al seno e influenzano negativamente i fattori di rischio cardiovascolare.

Vie di somministrazione

0000-La via orale è la più sperimentata. Ha come svantaggio il primo effetto di passaggio epatico che può causare un aumento dei fattori di coagulazione, trigliceridi, angiotensinogeno e proteina C-reattiva (CRP).

0000-La via transdermica è di scelta nei pazienti con ipertrigliceridemia, malattia epatica ed emicrania. Non aumenta la CRP e non aumenterebbe i fattori di coagulazione, può essere vantaggioso nei pazienti ipertesi. Il suo svantaggio è la possibilità di irritazione cutanea.

0000 – La via vaginale è adatta e sicura per le donne con sintomi urogenitali e senza sintomi climaterici sistemici.

TIBOLONE

È uno steroide sintetico classificato come STEAR (regolatore selettivo del tessuto di attività estrogenica), essendo un pro-farmaco con attività progestagenica, androgena ed estrogenica. Allevia i sintomi vasomotori della menopausa, protegge i tessuti urogenitali, ha effetti benefici sull’umore e sulla libido, preserva la massa ossea e non aumenta la densità radiologica del seno nella maggior parte degli utenti. Il suo effetto sul rischio di cancro al seno non è chiaro (studio LIBERATE in corso). Il suo effetto sulla prevenzione delle fratture non è stato ancora stabilito, ma è in fase di valutazione nello studio LIFT.

SERMs (Raloxifene)

Autorizzato per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi; diminuisce il rischio di fratture vertebrali nelle donne osteoporotiche in postmenopausa. Nessuna azione sulla sintomatologia vasomotoria o sul tessuto urogenitale. Ci sono studi in corso sul suo effetto sul sistema cardiovascolare (Studio RUTH) e sulla chemioprevenzione del cancro al seno (Studio STAR). Nello studio MORE in donne osteoporotiche, ha dimostrato la riduzione del rischio cardiovascolare nelle donne con fattori di rischio cardiovascolare e la prevenzione del cancro al seno.

I FITOESTROGENI

non sono considerati medicinali, pertanto non sono necessari studi di efficacia e sicurezza. La maggior parte degli studi clinici pubblicati non mostra alcuna azione significativa sui sintomi vasomotori e sulle ossa. Né la loro sicurezza clinica è sufficientemente supportata.

SOSTITUZIONE ORMONALE E CANCRO

Seno

0000-Il rischio di cancro al seno aumenta proporzionalmente con l’età di una donna.

0000-Nelle donne tra i 50 ei 59 anni, il rischio di cancro al seno invasivo è di circa 27 per 10.000 donne / anno.

0000-Più studi osservazionali pubblicati mostrano una debole associazione tra l’uso di HT e il rischio di cancro al seno.

0000-Nello studio WHI, nel suo ramo combinato di estrogeni e progestinici, nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni (media 63,2 anni), è stato riportato un discreto aumento del rischio assoluto di cancro al seno, di 8 casi in più per 10.000 donne anni (equivalente allo 0,08% di rischio individuale).

0000-Il leggero aumento del rischio è stato associato ad un effetto di promozione della crescita di tumori preesistenti che vengono diagnosticati precocemente e non con un effetto cancerogeno.

0000-L’aumento del rischio di cancro al seno è associato alla durata dell’esposizione all’HT combinato e ritorna a quello di un non utilizzatore di HT entro 2-5 anni dalla sospensione del trattamento.

0000-Il secondo braccio dello studio WHI, il più grande studio randomizzato con estrogeno da solo in donne isterectomizzate, non mostra un aumento del rischio di cancro al seno invasivo a 6,8 anni di utilizzo.

0000-Ci sono sempre più informazioni sul ruolo negativo di alcuni progestinici nel rischio di cancro al seno

0000 – Non ci sono prove scientifiche che i risultati dello studio WHI possano essere estrapolati all’uso di altri schemi, con diversi tipi di estrogeni e progestinici, vie di somministrazione e altre dosi.

Ovaio

0000 – Alcuni studi pubblicati hanno suggerito un leggero aumento dell’incidenza. Tuttavia, non vi sono prove sufficienti per stabilire una relazione tra l’uso di HT e il rischio di cancro ovarico in post-menopausa.

0000-La mortalità per cancro ovarico in Cile non è cambiata significativamente nell’ultimo decennio.

Endometrio

0000-Ci sono prove sufficienti per l’aumento del rischio di cancro endometriale con l’uso di estrogeni da solo. Il rischio dipende dalla dose e dal tempo di esposizione.

0000-L’aggiunta di un progestinico in dose e durata appropriate riporta il rischio al suo valore basale.

Cervicouterina

0000-Non ci sono prove di una possibile relazione tra cancro cervicale e HT.

0000-Nei pazienti con questo tipo di cancro non ci sarebbe alcuna controindicazione attuale per l’uso di HT, tranne nel caso di adenocarcinoma che dipende dagli estrogeni.

Colon

0000-Ci sono numerosi studi pubblicati che suggeriscono una diminuzione del rischio con l’uso di HT.

0000-Lo studio WHI nel suo braccio di terapia combinata ha dimostrato una significativa riduzione del rischio di cancro al colon. Tuttavia, il ramo degli estrogeni non ha mostrato alcun cambiamento nel rischio.

HT E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

0000-Malattia coronarica, ictus e malattia tromboembolica aumentano con l’età.

0000 – L’ipoestrogenismo influisce negativamente su diversi fattori di rischio cardiovascolare e HT modifica favorevolmente la maggior parte di questi fattori di rischio. Tuttavia, gli studi di prevenzione primaria e secondaria hanno mostrato un aumento del rischio coronarico, dell’ictus e della malattia tromboembolica negli utilizzatori di HT.

0000-L’aumento dell’infarto miocardico nelle donne nello studio WHI, rama E + P, si è verificato principalmente in coloro che hanno iniziato l’HT con più di 10 anni di postmenopausa e in coloro che avevano marcatori infiammatori più elevati (CRP, IL-6). Non vi è stato alcun aumento del rischio di infarto miocardico nel ramo E puro dello studio WHI.

0000-Non vi sono prove sufficienti sull’effetto dell’HT e del rischio cardiovascolare nei primi anni postmenopausali, ma il rischio cardiovascolare in quella fase è basso. Le informazioni disponibili sulla prevenzione primaria con HT dall’inizio della menopausa suggeriscono la cardioprotezione, ma non ci sono studi randomizzati conclusivi.

0000-HT non deve essere iniziato con il solo obiettivo di prevenire o trattare la malattia coronarica, né in donne con una storia di malattia coronarica, con un alto rischio di malattia tromboembolica o con una storia di ictus. In queste donne, il rapporto rischio/beneficio individuale deve essere valutato per decidere l’inizio e/o il mantenimento di HT in presenza di sindrome climaterica.

CONCLUSIONE

HT deve essere usato solo quando c’è una chiara indicazione per il suo uso. Il paziente sintomatico è il principale beneficiario del trattamento. Non esiste un trattamento alternativo all’estrogeno o all’estrogeno / progestinico efficace nell’alleviare la sintomatologia e ridurre le fratture. L’indicazione per un trattamento prolungato deve essere riesaminata annualmente e richiede uno stretto monitoraggio del paziente.

BIBLIOGRAFIA

1. Gruppo di scrittura per gli investigatori dell’iniziativa per la salute delle donne. Rischi e benefici di estrogen plus progestin in donne sane in postmenopausa: principali risultati dello studio controllato randomizzato Women’s Health Initiative. JAMA 2002 17; 288(3): 321-33.

2. Gruppo di scrittura per gli investigatori dell’iniziativa per la salute delle donne. Effetti dell’estrogeno equino coniugato nelle donne in postmenopausa con isterectomia: lo studio controllato randomizzato Women’s Health Initiative. JAMA 2004; 291 (14): 1701-12.

3. Bachmann GA. Vampate vasomotorie nelle donne in menopausa. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: S312-6.

4. Vardy MD, Lindsay R, Scotti RJ, Mikhail M, Richart RM, Nieves J, Z M, Cosman F. Effetti urogenitali a breve termine di raloxifene, tamoxifene ed estrogeno. Am J Obstet Gynecol 2003; 189 (1): 81-8.

5. Connell K, Guess MK, Bleustein CB, Powers K, Lazarou G, Mikhail M, Melman A. Effetti dell’età, della menopausa e delle comorbidità sulla funzione neurologica dei genitali femminili. Int J Impot Res 2005; 17(1): 63-70.

6. Bachmann GA, Leiblum SR. L’impatto degli ormoni sulla sessualità menopausale: una revisione della letteratura. Menopausa 2004; 11(1): 120-30.

7. Tchernof A, Desmeules A, Richard C, Laberge P, Daris M, Mailloux J, Rheaume C, Dupont P. Stato dell’ormone ovarico e metabolismo del tessuto adiposo viscerale addominale. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (7): 3425-30.

8. Affinito P, Palomba S, Sorrentino C, Di Carlo C, Bifulco G, Arienzo MP, Nappi C. Effetti dell’ipoestrogenismo postmenopausale sul collagene cutaneo. Maturitas 1999; 33 (3): 239-47.

9. Shumaker SA, Legault C, Kuller L et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve deterioramento cognitivo nelle donne in postmenopausa: studio sulla memoria dell’iniziativa per la salute delle donne. JAMA 2004; 291 (24): 2947-58.

10. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA et al. Estrogeni equini coniugati e funzione cognitiva globale nelle donne in postmenopausa: studio sulla memoria dell’iniziativa per la salute delle donne. JAMA 2004 Giugno 23; 291 (24): 2959-68.

11. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influenza di estrogeni più progestinici sul cancro al seno e mammografia in donne sane in postmenopausa: lo studio randomizzato Women’s Health Initiative. JAMA 2003; 289 (24): 3243-53.

12. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Terapia ormonale sostitutiva per prevenire le malattie cardiovascolari nelle donne in post-menopausa. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD002229. Recensione.

13. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Studio randomizzato di estrogeno più progestinico per la prevenzione secondaria della malattia coronarica nelle donne in postmenopausa. Cuore ed estrogeno / progestinico sostituzione studio (HERS) gruppo di ricerca. JAMA 1998; 280 (7): 605-13.

14. Grady D, Herrington D, Bittner V et al. Esiti di malattie cardiovascolari durante 6,8 anni di terapia ormonale: Follow – up dello studio di sostituzione del cuore e degli estrogeni / progestinici (HERS II). JAMA 2002; 288 (1): 49-57. Erratum in: JAMA 2002; 288(9): 1064.

15. Cauley JA, Robbins J, Chen Z et al. Effetti dell’estrogeno più progestinico sul rischio di frattura e densità minerale ossea. Lo studio randomizzato Women’s Health Initiative. JAMA 2003; 290: 1729-38.

16. Barret-Connor E, Grady D, Sashegyi A et al. Raloxifene ed eventi cardiovascolari in donne postmenopausali osteoporotiche: risultati di quattro anni dallo studio randomizzato MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). JAMA 2002; 287 (7): 847-57.

17. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Effetto del raloxifene sulla prevenzione della demenza e del deterioramento cognitivo nelle donne anziane: i risultati multipli della valutazione del Raloxifene (MORE) studio randomizzato. Am J Psichiatria 2005; 162 (4): 683-90.

18. Mosca L, Barret-Connor E, Wenger NK et al. Progettazione e metodi dell’uso del Raloxifene per lo studio del cuore (RUTH). Am J Cardiol 2001; 88: 392-5.

19. Jordan VC, Gapstur S, Morrow M. Modulazione selettiva del recettore degli estrogeni e riduzione del rischio di cancro al seno, osteoporosi e malattia coronarica. J Natl Cancer Inst 2001; 93 (19): 1449-57. Recensione.

20. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. Uno studio randomizzato in doppio cieco che confronta gli effetti del tibolone e della terapia ormonale sostitutiva combinata continua nelle donne in postmenopausa con sintomi della menopausa. Fr J Obstet Gynaecol 1998; 105 (8): 904-11.

21. Canbaz M, Vural P, Akgul C. Effetti del tibolone sui livelli di trombossano B (2) nelle donne in postmenopausa. Gynecol Obstet Invest 2002; 53 (1): 13-5.

22. I nostri prodotti sono di qualità superiore e sono in grado di soddisfare le esigenze di tutti i nostri clienti. Ritratto molecolare delle azioni progestageniche ed estrogeniche del tibolone: comportamento delle reti cellulari in risposta al tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 973-83.

23. Phillips LS, Langer RD. Terapia ormonale postmenopausale: rivalutazione critica e ipotesi unificata. Fertil Steril 2005; 83: 558-66.