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Meccanismi di azione

Animali e reperti di laboratorio durante gli anni 1980 e 1990, ha permesso una migliore conoscenza dei meccanismi molecolari alla base dell’ipotermia, contribuendo a definire adeguate strategie di raffreddamento e per evitare possibili effetti collaterali.

Negli anni ’50 e’ 60, quando furono realizzate le prime procedure di raffreddamento, si presumeva che gli effetti benefici dell’ipotermia fossero legati alla riduzione delle richieste metaboliche cerebrali . Sebbene questa affermazione sia corretta (è stata osservata una diminuzione del metabolismo cerebrale dal 6% al 10% per ogni grado di riduzione della temperatura corporea) questo non è l’unico meccanismo coinvolto .

I danni cerebrali dopo un arresto cardiaco possono essere considerati come un modello di lesione da ischemia-riperfusione. I risultati di animali e di laboratorio durante gli anni ‘ 80 e ’90 hanno mostrato un aumento dell’apoptosi, una disfunzione nell’attività mitocondriale e un’alterazione della funzione della pompa ionica che controlla l’afflusso di calcio nelle cellule . Durante il raffreddamento è stata osservata un’inibizione dell’attivazione dell’enzima caspasi, una prevenzione della disfunzione mitocondriale, un sovraccarico ridotto di neurotrasmettitori eccitatori e una modifica delle concentrazioni di ioni intracellulari . Il sistema immunitario è anche attivato nel cervello ferito. Un’ora dopo l’insulto ischemico è rilevabile un aumento delle molecole infiammatorie (interleuchina-1, fattore di necrosi tumorale alfa) rilasciate da microglia, cellule endoteliali e astrociti . Questo fenomeno è associato alla chemiotassi e all’attivazione del sistema del complemento che facilita il passaggio di neutrofili, macrofagi e monociti attraverso l’endotelio .

Numerosi esperimenti su animali e alcuni studi clinici hanno dimostrato che l’ipotermia sopprime le reazioni infiammatorie indotte da ischemia e il rilascio di citochine proinfiammatorie e diminuisce la produzione di ossido nitrico, che è un agente chiave nello sviluppo della lesione cerebrale post-ischemica . Inoltre, l’ipotermia può compromettere la funzione dei neutrofili e dei macrofagi, riducendo la conta dei globuli bianchi .

Un altro meccanismo di danno è legato all’aumento dei radicali liberi come il superossido, il perossinitrite, il perossido di idrogeno e i radicali idrossilici che svolgono un ruolo importante nel determinare se le cellule ferite si riprenderanno o moriranno . Il raffreddamento sembra ridurre la produzione di radicali liberi e mitigare il danno, consentendo alle cellule un migliore recupero dopo l’infortunio. Questa funzione e la capacità di preservare l’integrità della barriera emato-encefalica determinano anche una riduzione dell’edema cerebrale e la conseguente ipertensione intracranica .

Inoltre, l’utilizzo del glucosio cerebrale è influenzato dall’ischemia-riperfusione e vi sono prove che suggeriscono che l’ipotermia può migliorare il metabolismo del glucosio cerebrale; in particolare la capacità del cervello di utilizzare il glucosio .

Un’interruzione dell’equilibrio di sostanze vaso-attive come endotelina, trombossano A2 (TxA2) e prostaglandina I2, a seguito di un evento ischemico o traumatico, può portare a vasocostrizione, ipoperfusione e trombogenesi in aree del cervello lese .

Diversi studi hanno mostrato come l’ipotermia influenzi la secrezione locale di questi agenti nel cervello e in altri siti che riproducono l’emostasi naturale degli agenti vasoattivi .

In alcuni pazienti, durante la fase post-ischemica, è anche rilevabile un’attività epilettica, probabilmente associata al danno cerebrale in corso. L’ipotermia è associata ad una riduzione dell’attività convulsiva, fornendo un’adeguata neuro-protezione .

L’ipotermia aumenta l’espressione dei cosiddetti geni precoci immediati, che fanno parte della risposta protettiva allo stress cellulare alle lesioni e stimola l’induzione delle proteine da shock freddo, che possono proteggere la cellula da lesioni ischemiche e traumatiche . L’ischemia-riperfusione inoltre conduce agli aumenti sostanziali nei livelli cerebrali del lattato che sono indicati per essere ridotti durante il raffreddamento . L’importanza dell’effetto protettivo dell’ipotermia sul cervello può anche essere dedotta dall’osservazione che la febbre è associata ad un aumento del rischio di esito negativo, peggiorando la mortalità nelle lesioni cerebrali .

Strategia di raffreddamento

Grazie ad una migliore conoscenza dei meccanismi di ipotermia è stato stabilito un approccio razionale e gestione della strategia di raffreddamento e sono state identificate tre fasi principali .

La prima è la fase di induzione, con l’obiettivo di raggiungere una lieve ipotermia (una temperatura interna compresa tra 32°C-34°C), il prima possibile. Alcuni esperimenti su animali suggeriscono che la neuro-eccitotossicità può essere bloccata o invertita solo se il trattamento è iniziato nelle primissime fasi della cascata neuro-eccitatoria . Altri studi hanno riportato intervalli di tempo un po ‘ più ampi, che vanno da 30 minuti fino a 6 ore . La possibilità di raggiungere l’ipotermia in campo per arresto cardiaco fuori ospedale è ancora oggetto di dibattito. Uno studio non adeguatamente alimentato ha dimostrato una tendenza verso un risultato neurologico migliore quando il raffreddamento è stato avviato fuori dall’ospedale con infusione rapida salina 4°C, e i dati preliminari dello studio PRINCE hanno mostrato che il raffreddamento prima di ROSC con un dispositivo di raffreddamento nasale è fattibile, e in gruppi selezionati di pazienti ha permesso un tasso di sopravvivenza neurologicamente La seconda fase è quella di mantenimento, con l’obiettivo di mantenere la temperatura interna il più vicino possibile al target (fluttuazione massima 0,2-0,5 0C).

La terza fase è il periodo di rewarming, che consiste in un ritorno lento e controllato alla normotermia (0,2-0,3 0C/h). Questa fase inizia 24 ore dopo l’induzione dell’ipotermia e termina quando il paziente raggiunge la normotermia. Il lento de-raffreddamento evita violente fluttuazioni emodinamiche e disturbi degli elettroliti e previene l’ipoglicemia a causa dell’aumentata sensibilità all’insulina. Inoltre alcuni studi suggeriscono che il rapido riscaldamento potrebbe invertire alcuni effetti protettivi dell’ipotermia mentre è dimostrata una significativa diminuzione della saturazione di ossigeno venoso giugulare durante il rapido riscaldamento del paziente dopo la chirurgia cardiaca e l’incidenza e la gravità della desaturazione del bulbo giugulare possono essere ridotte da un riscaldamento più lento.

Ogni fase è caratterizzata da cambiamenti fisiologici. Il brivido è una strategia protettiva attivata dall’organismo umano in contrasto con la perdita di temperatura e porta ad un aumento indesiderato del tasso metabolico e del consumo di ossigeno .

La sua prevenzione e il trattamento aggressivo richiedono passaggi successivi: un rapido raffreddamento sotto i 34°C, somministrazione di magnesio, sedazione e analgesia adeguate e infine blocco neuromuscolare . Alcuni autori descrivono i benefici del riscaldamento della pelle durante il raffreddamento . La prevenzione e il trattamento tremanti sono di fondamentale importanza per evitare la perdita di benefici.

Durante l’ipotermia da lieve a moderata (32°C-34°C), la gittata cardiaca diminuisce del 25% al 40%, principalmente a causa di una diminuzione della frequenza cardiaca; poiché la diminuzione metabolica supera la riduzione della gittata cardiaca, risultato generale del sistema circolatorio invariato o migliorato. A 32 ° C la frequenza cardiaca di solito diminuisce intorno a 40-45 battiti al minuto e quando la frequenza cardiaca può diminuire, la funzione sistolica di solito aumenta. Viceversa la contrattilità miocardica diminuisce quando vengono somministrati agenti cronotropi o viene posizionato un ritmo; se è necessario un aumento della frequenza cardiaca può essere sufficiente riscaldare il paziente a una temperatura leggermente più alta. L’insorgenza di aritmie maligne è descritta solo per grave ipotermia .

L’aumento del ritorno venoso indotto dall’ipotermia può portare all’attivazione del peptide natriuretico atriale e ad una diminuzione dei livelli di ormone anti-diuretico che porta ad un marcato aumento della diuresi, che può portare a ipovolemia, perdita di elettroliti renali e emoconcentrazione con aumento della viscosità del sangue . L’ipovolemia è la causa più frequente di instabilità emodinamica durante la fase di induzione, la sua prevenzione e il trattamento tempestivo sono di fondamentale importanza .

L’ipotermia induce anche disturbi elettrolitici: durante la fase di induzione i livelli di potassio e magnesio diminuiscono a causa della perdita urinaria e dello spostamento intracellulare. Mentre la correzione degli elettroliti può prevenire le aritmie, è necessario considerare che nella fase di riscaldamento il movimento degli elettroliti si verifica nella direzione opposta .

Nei pazienti raffreddati si osserva anche una riduzione del metabolismo. L’apporto calorico e la ventilazione meccanica devono essere diminuiti al fine di bilanciare O2 e CO2 ed evitare alterazioni che possono peggiorare la lesione ischemica/riperfusione .

Si osserva una diminuzione della secrezione di insulina e, in molti pazienti, una resistenza all’insulina moderata (e talvolta grave). Ciò può portare ad iperglicemia e / o ad un aumento significativo delle dosi di insulina necessarie per mantenere i livelli di glucosio entro un intervallo accettabile .

Nonostante i test di coagulazione standard non mostrino anomalie a meno che non vengano eseguiti alla temperatura interna effettiva del paziente, a causa degli effetti sulla conta piastrinica e sulla funzione, sulla cinetica degli enzimi della coagulazione e su altri passaggi nella cascata della coagulazione, l’ipotermia produce una lieve diatesi emorragica .

L’ipotermia inizia a influenzare la funzione piastrinica solo quando la temperatura diminuisce sotto i 35°C e altri fattori della coagulazione sono influenzati quando la temperatura diminuisce sotto i 33°C ; il rischio di sanguinamento clinicamente significativo indotto dall’ipotermia in pazienti che non stanno già sanguinando attivamente è molto basso.

La clearance dei farmaci è influenzata dal raffreddamento, l’emivita è aumentata e le concentrazioni plasmatiche più elevate si ottengono con le stesse dosi . Questo deve essere tenuto a mente durante la somministrazione di sedativi, analgesici, agenti di blocco neuromuscolare o altri medicamenti necessari.

Evidenze multiple mostrano che l’ipotermia può sopprimere l’attività epilettica , anche se durante la somministrazione di farmaci antiepilettici per la sedazione del paziente, si raccomanda un monitoraggio continuo dell’EEG quando si sospettano convulsioni o attività epilettica non epilettica, specialmente quando sono necessari rilassanti muscolari per il controllo dei brividi.

L’ipotermia compromette le funzioni immunitarie e inibisce varie risposte infiammatorie, aumentando il rischio di infezioni . L’incidenza di polmonite è descritta per aumentare in alcuni casi, particolarmente per ipotermia prolungata ed alcuni autori suggeriscono i trattamenti profilattici. L’attenzione appropriata deve essere presa nella cura della ferita .

Si verificano altre alterazioni minori, come la funzione intestinale compromessa transitoria o il conteggio delle amilasi, ma si normalizzano una volta raggiunta la normotemia.

Nella tabella 2 un elenco di test di laboratorio e strumentali che utilizziamo nel nostro dipartimento per monitorare e prevenire cambiamenti, effetti collaterali e potenziali complicazioni dovute al TH.