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INTRODUZIONE

L’eterotassia viscerale o la sindrome di eterotassia (HS) è un difetto alla nascita con conseguente anormale modellatura dell’asse destro sinistro degli organi del corpo. Cuore essendo l’organo asimmetrico più importante soffre di più, anche se HS può verificarsi senza alcuna malattia cardiaca congenita (CHD). Per convenzione, l’immagine speculare completa di normale (o situs inversus totalis) non è considerata eterotassia; ed è interessante che l’inversione completa dell’asse destro sinistro come in situs inversus totalis si traduca in anomalie cardiache o di altri organi, mentre i disturbi profondi degli organi si verificano in altre situazioni di disturbi dell’asse destro sinistro o HS. La terminologia precisa di HS e le relazioni nosologiche di vari disturbi all’interno di HS sono dibattute, ma generalmente è classificato come avere bilaterale lato destro(di solito con sindrome di Asplenia), o bilaterale lato sinistro (di solito con sindrome di polysplenia), anche se ci sono sovrapposizioni e incertezze. Lo stato della milza non è sempre correlato con la presunta destra o sinistra sidedness, e destra o sinistra isomerismo potrebbe essere termini preferibili, ma in questo articolo asplenia e polysplenia sono usati per significare isomerismo destro e isomerismo sinistro rispettivamente. Il termine situs ambiguo può essere considerato praticamente sinonimo di HS da alcuni, anche se questo potrebbe non essere universalmente accettabile. La costellazione dei risultati cardiaci tipici nei sottogruppi di pazienti con HS è ben descritta nella letteratura cardiologica. I pazienti con Asplenia presentano tipicamente una connessione venosa polmonare anomala totale, difetto atrioventricolare sbilanciato, ventricolo destro a doppia uscita, atresia polmonare o stenosi, seno coronarico assente e appendici bilaterali “simili all’atriale destro”. I pazienti con polisplenia tipica hanno un’interruzione inferiore di venacava (IVC) con continuazione azigosa o emiazigosa, difetto del setto atrioventricolare(con ventricoli più spesso bilanciati), difetti cardiaci meno gravi e appendici bilaterali “simili all’atriale sinistro”. La prognosi infausta dei pazienti HS, nonostante la gestione chirurgica, è ben riconosciuta. Con l’operazione, sono stati riportati il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con asplenia del 35% e quello per la polisplenia del 61%. Rapporti più recenti hanno mostrato miglioramenti in questi risultati con tecniche migliori. La natura della malattia cardiaca è il determinante più importante della sopravvivenza, ma ci sono molteplici altri coinvolgimento del sistema che influenzano la vita di questi pazienti. Poiché i genitori di questi bambini con CHD di solito consultano il cardiologo curante per problemi e decisioni cliniche, è garantito un apprezzamento generale del coinvolgimento di vari sistemi in HS.

Il coinvolgimento sistemico nell’HS è la regola. Precedenti studi autoptici hanno mostrato vari coinvolgimento del sistema nel 40-70% dei pazienti con HS. Sono riportate numerose deviazioni strutturali, sebbene le singole lesioni siano rare. La maggior parte dei difetti sono comuni a asplenia e polysplenia entrambi, anche se alcune lesioni come atresia biliare e anastomosi porto-sistemica epatica extra si verificano quasi sempre in polysplenia solo.

Segue una breve descrizione delle malformazioni clinicamente importanti:

A) Sistema gastrointestinale: malrotazione intestinale e atresia biliare potrebbero avere effetti clinici importanti sebbene fegato e cistifellea della linea mediana, pancreas anulare, atresia duodenale, agenesia del pancreas dorsale, vena porta preduodenale siano riportati nell’HS. Raramente si trovano atresia anale (solo in asplenia) e fistola trachea-esofagea.

Un certo grado di malrotazione intestinale è visto in circa il 70% dei pazienti HS anche se la maggior parte dei pazienti sono asintomatici. Malrotazione intestinale può causare volvolo midgut nei neonati e nei neonati con conseguente vomito biliare, diarrea sanguinolenta e emergenza addominale acuta. L’ultrasuono addominale può essere diagnostico con l’arteria mesenterica superiore anormale e la posizione della vena, o con un involucro su di mesentry sull’arteria mesenterica superiore (segno della piscina di vortice). Ma a volte può essere necessaria una TC addominale o laparoscopia. In considerazione dell’alta prevalenza di malrotazione e della paura del volvolo midgut con conseguente necrosi intestinale catastrofica, alcuni hanno sostenuto la chirurgia preventiva profilattica (operazione LADD). Altri non lo hanno trovato utile nei pazienti asintomatici. In generale, l’intervento elettivo per la malrotazione viene preferibilmente eseguito dopo l’intervento cardiaco, se necessario.

Questi difetti gastrointestinali strutturali potrebbero anche essere responsabili di difficoltà di alimentazione, incapacità di prosperare, aspirazioni ricorrenti, dolore addominale atipico e altri sintomi. Una più alta mortalità interstadio nei pazienti HS in attesa di un intervento chirurgico Fontan potrebbe essere contribuito indirettamente da alcuni di questi fattori. La consapevolezza di questi sintomi potrebbe indirizzare un’indagine e una terapia appropriate. In questi pazienti sono necessari un alto indice di sospetto e indagini appropriate, sebbene non siano richieste indagini di routine per anomalie gastrointestinali.

L’atresia biliare nei neonati con polisplenia è una malattia grave che influisce profondamente sulla prognosi. Può verificarsi nel 10% dei neonati con polisplenia. Le caratteristiche dell’ittero ostruttivo in un neonato con polisplenia dovrebbero immediatamente sollevare il sospetto di atresia biliare. L’atresia biliare correlata alla polisplenia rappresenta solo il 7-10% dei pazienti con atresia biliare e si presenta prima dopo la nascita. La diagnosi prenatale dell’atresia biliare può essere difficile ed è suggerita dalla malformazione cistica nel tratto biliare, o dalla cistifellea assente, più piccola o indistinta nell’eco fetale di metà trimestre. Alcuni di questi neonati non hanno gravi malattie cardiache. Pertanto, la possibilità di atresia biliare dovrebbe essere tenuta presente a scopo di consulenza in qualsiasi eco prenatale suggestiva di polisplenia in considerazione della sua prognosi infausta con o senza difetti cardiaci. Operazione Kasai o trapianto di fegato potrebbe essere necessario a seconda dettagliata valutazione anatomica. I risultati con il trattamento in questo sottoinsieme sono simili a quelli senza HS, con tassi di sopravvivenza a 10 anni che si avvicinano al 72% in un rapporto.

Propensione a calcoli biliari, pancreatite, diabete mellito (da agenesia dorsale del pancreas?), o ostruzione intestinale potrebbe verificarsi da altre anomalie strutturali. Casi rari come la vena duodenale preportale che causa ittero ostruttivo o appendicite con conseguente dolore ipocondriale epigastrico o destro a causa dell’appendice undescended sottolineano l’importanza della consapevolezza del coinvolgimento del sistema gastrointestinale nell’HS. Allo stesso modo, modelli di imaging confusi nel trattare con malattie acquisite, o risultati inaspettati sul tavolo operatorio potrebbero essere incontrati dagli incauti in HS.

B) Sistema immunologico: È noto che l’assenza o l’ipofunzione della milza (nonostante la polisplenia) nei pazienti con HS li rendono suscettibili all’infezione, specialmente con organismi incapsulati. Tuttavia, c’è una sorprendente mancanza di dati adeguati per quanto riguarda questo problema in HS e la sua gestione. Le raccomandazioni si basano su estrapolazioni da pazienti asplenici acquisiti e potrebbero non essere direttamente comparabili. I primi studi hanno suggerito che nei pazienti con asplenia, i rischi di morire per infezioni erano più alti di quelli derivanti dalla malattia cardiaca e raccomandavano la profilassi antibiotica per tutta la vita per loro. Successivi studi di follow-up in pazienti operati non hanno commentato l’infezione come un importante fattore di rischio per la morte, o l’hanno trovata in un numero minore di pazienti. Studi retrospettivi più recenti hanno trovato sepsi in quasi il 20% dei pazienti oltre 2 anni, e questo è quasi il doppio dei tassi di infezione nei bambini con malattie cardiache comparabili, ma senza HS. Un rischio maggiore di sepsi nosocomiale è stato trovato in uno, ma non in un altro studio.

Da un punto di vista pratico i seguenti problemi sono importanti:

• I rischi di infezioni si riferiscono alla qualità e alla quantità di milza disponibile. Pertanto, i rischi nei pazienti con polisplenia potrebbero essere inferiori, sebbene la sepsi fatale si verifichi anche in essi.

  • La presenza di corpi Howell Jolly forse indica la suscettibilità alle infezioni. Butterato test degli eritrociti (PIT test) da microscopia interferenza è più sensibile. Un conteggio PIT di>3,8% indica ipofunzione splenica (<2% è normale).

  • Il rischio di sepsi travolgente è più alto nei bambini piccoli e forse diminuisce con l’età, sebbene non siano disponibili dati sistematici.

  • I tassi di mortalità della sepsi schiacciante sono alti (40-50%) malgrado l’uso degli antibiotici ed alcuni dei pazienti riferiti stavano ricevendo gli antibiotici profilattici pure. Questo probabilmente suggerisce che la sepsi dovrebbe essere riconosciuta prima e sottolinea la necessità di educazione del paziente.

  • I neonati di età inferiore ai 6 mesi sembrano più suscettibili agli organismi gram negativi e i bambini più grandi potrebbero essere sensibili a organismi insoliti come Babesia, Capnocytophaga, oltre ai noti microbi capsulari. L’infezione da Capnocytophaga può derivare da morsi o graffi di cani o gatti e i pazienti devono essere adeguatamente informati. Non è stato confermato se la malaria nel paziente iposplenico sia più grave che nella norma.

Antibiotici profilattici e vaccinazione : Si raccomanda di trattare pazienti asplenici con penicillina profilattica giornaliera (o eritromicina o amoxicillina). Neonati e neonati potrebbero essere somministrati trimetoprim-sulfametossazolo fino a 6 mesi di età. La durata raccomandata della profilassi antibiotica varia da fino a 5 anni, 16 anni di età o per tutta la vita. Sebbene attraente in teoria, l’utilità degli antibiotici in questo contesto non è stata rigorosamente testata. Sembra ragionevole somministrare antibiotici profilattici fino ai 5 anni di età. L’educazione del paziente, l’istituzione precoce di antibiotici per il trattamento a qualsiasi segno di sepsi e la vaccinazione possono essere più importanti nel prevenire la sepsi travolgente rispetto agli antibiotici per tutta la vita.

Vaccinazione: il protocollo di vaccinazione di routine come per altri neonati è seguito per i pazienti HS. Inoltre, il vaccino polisaccaridico pneumococcico valente 23 (PPV-23) viene somministrato oltre i 2 anni di età. La risposta anticorpale nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non è buona con questo vaccino, ma un vaccino coniugato eptavalente (PPV7) può essere somministrato nei primi 2 anni. Si consiglia una dose ripetuta una volta dopo 3 anni nei bambini <10 anni, o dopo 5 anni nei bambini più grandi. I dosaggi di richiamo ripetuti non sono raccomandati oltre. Una dose di vaccino influenzale H B viene somministrata a 2 mesi. I vaccini contro l’influenza stagionale, la varicella, la salmonella e i vaccini contro il meningococco potrebbero essere considerati secondo la schedula locale in consultazione con il pediatra. Non è chiaro se i programmi vaccinali debbano essere diversi nei paesi tropicali.

C) Sistema genito-urinario: Un’alta prevalenza di anomalie del sistema genito-urinario (26%) è stata riportata in uno studio autoptico di HS. Sono stati osservati rene da scarpa da cavallo, ipoplasia, displasia o rene assente e obnormalità ureterali. Queste anomalie potrebbero predisporle a infezioni del tratto urinario, ostruzione pelviureterale o nefrolitiasi. Il rene ipoplasico unilaterale potrebbe causare ipertensione o diminuire la funzionalità renale in futuro. L’impatto di queste anomalie del sistema genito-urinario potrebbe diventare più evidente con una maggiore sopravvivenza dei pazienti. Il criptorchidismo bilaterale è un altro problema clinicamente importante nell’HS.

D) Sistema respiratorio: Infezioni sinopolmonari, bronchiectasie sono ben riconosciute nella sindrome di Kartagener che è dovuta alla discinesia ciliare primaria o alla disfunzione delle ciglia mobili. Allo stesso modo, la disfunzione ciliare con conseguente complicanze polmonari postoperatorie nei pazienti con HS è stata riconosciuta di recente. La disfunzione ciliare non riconosciuta potrebbe contribuire a una scarsa clearance della secrezione, atelettasia e infezioni toraciche ricorrenti nei pazienti HS. I pazienti con tale disfunzione forse hanno bisogno di fisioterapia vigorosa e potrebbero migliorare con gli agonisti B. La disfunzione ciliare non riconosciuta potrebbe essere la causa di distress respiratorio in alcuni neonati con HS non diagnosticato.

È congetturale se la presenza di polmoni bilaterali lato destro o bilaterale lato sinistro altera la propensione convenzionale di aspirazione al bronco destro o la predilezione del collasso nel bronco sinistro.

E) Sistema Nervoso centrale: La presenza di lateralizzazione nel sistema nervoso centrale non è intuitivamente ovvia, ma sembra esistere come visto nelle persone con situs inversuss. Le anomalie del SNC inoltre sono annotate in HS compreso idrocefalo, corpo calloso assente, holonprosencephaly, meningomielocoele ecc. Le implicazioni cliniche delle anomalie cerebrali nell’HS non sono chiare. Al follow-up dopo l’operazione, lo stato funzionale dei pazienti con HS è simile a quello di altri pazienti, forse suggerendo un funzionamento cerebrale simile, tuttavia mancano dati specifici in questo senso. Può essere rilevante che una maggiore prevalenza di dislessia sia riportata nelle persone con discinesia ciliare primaria. Situazione simile potrebbe esistere in HS, ma questo deve essere studiato.

F) Tromboembolismo: il tromboembolismo complica il 3-20% dei pazienti con operazione Fontan. Non è stato studiato sistematicamente se il tromboembolismo sia più comune nei pazienti con HS. È strano che, nonostante la chiara evidenza di ipofunzione della milza nell’HS, la conta piastrinica o le funzioni non siano state studiate in questi pazienti fino a poco tempo fa. Uno studio ha rilevato una conta piastrinica più elevata e maggiori probabilità di tromboembolismo nei pazienti HS (28%) rispetto ai pazienti non HS (10%). In questi pazienti potrebbe essere auspicabile una terapia antipiastrinica più forte o anticoagulante, ma ulteriori studi sono giustificati.

G) Anomalie venose: i pazienti con polisplenia sono noti per avere maggiori probabilità di comunicazioni portocavali extra epatiche (malformazioni di Abernethy) che potrebbero essere responsabili di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o fistola artero-venosa polmonare diffusa che causa cianosi. In uno studio su 58 pazienti con malformazioni di Abernethy, il 9% presentava polisplenia. La maggior parte di questi pazienti non ha avuto malattie cardiache significative. In un paziente con IVC interrotta e cianosi da fistole polmonari o ipertensione arteriosa polmonare deve sempre essere considerata la possibilità di shunt portocavali extra epatici. La chiusura dello shunt spesso porta alla risoluzione di cianosi o ipertensione polmonare. L’importanza di un fattore epatico nella genesi del PAVF è ben riconosciuta e l’insorgenza di cianosi nel follow-up della procedura Kawashima (riparazione univentricolare con IVC interrotto che esclude le vene epatiche sangue ai polmoni) è ben nota. La presenza di shunt portocavali extra epatici in questi pazienti può essere una vera trappola e la cianosi potrebbe essere attribuita solo alla mancanza di inclusione venosa epatica nel circuito. L’incorporazione di vene epatiche nel circuito di fontan (o circuito di Kawashima) deve essere di routine in considerazione dell’elevata prevalenza di PAVF in questi pazienti. A volte le anomalie delle vene epatiche potrebbero rendere questo tecnicamente difficile. PAVF potrebbe verificarsi anche nei pazienti Fontan postoperatori a causa del flusso di sangue epatico solo a un polmone e questo è meno ben riconosciuto; una tale situazione potrebbe essere più probabile nei pazienti HS a causa di anomalie venose epatiche, anche se può verificarsi in altri a causa di motivi tecnici.

L’IVC interrotto con continuazione azigote (o emiazigote) potrebbe occasionalmente confondere gli incauti nel laboratorio cath, o potrebbe causare errori imprevisti nella sala operatoria. A volte, l’IVC interrotto può essere l’unica manifestazione di HS e polysplenia (e raramente asplenia) e non accompagnata da altre malattie cardiache.

Non è chiaro se si traduca in uno svantaggio emodinamico, ma in alcune circostanze potrebbe causare la stasi venosa come suggeriscono i rapporti di trombosi venosa profonda in alcuni pazienti con IVC interrotta e nessun altro fattore predisponente. Questa possibilità deve essere esclusa nei pazienti giovani con trombosi venosa. Lo svantaggio emodinamico potrebbe contribuire a risultati più poveri dell’operazione Kawashima, oltre a PAVF in questi pazienti, ma questo non è stato studiato formalmente.

H) Disfunzione ciliare: ci sono progressi molto significativi nella comprensione della patogenesi dell’HS da studi sperimentali genetici e animali. Sembra esserci una grande componente genetica nell’etiogenesi dell’HS e sono descritte trasmissioni autosomiche dominanti, autosomiche recessive e X-linked sebbene la maggior parte degli eventi sia sporadica. I geni coinvolti sono responsabili delle funzioni delle ciglia nell’embriogenesi, quindi HS potrebbe essere considerata una forma di ciliopatia. Pertanto non sorprende che il 5,6% dei pazienti con discinesia ciliare primaria avesse caratteristiche di HS. La disfunzione ciliare durante l’embriogenesi è probabilmente la causa di gravi malformazioni cardiache congenite. I geni meglio caratterizzati nella patogenesi dell’HS includono ZIC3 in HS X linked, nodal, LEFTY, PITX2 e altri geni della famiglia TGF-B nella cascata di segnalazione nodale. Test genetici clinici sono disponibili per alcuni di questi geni per la consulenza di recidiva. In generale, i tassi di recidiva nell’HS sono più alti di quelli generalmente osservati con altre cardiopatie congenite. Si è tentati di ipotizzare che la disfunzione ciliare potrebbe avere un ruolo nella fibrosi epatica mal compresa osservata nei pazienti postoperatori di Fontan, poiché la fibrosi epatica congenita è una manifestazione della ciliopatia. Resta da studiare se la disfunzione ciliare correlata al SNC o la subfertilità si verifichino nell’HS.

In conclusione, alterazioni diffuse nella forma e nella funzione si verificano in diversi organi dell’HS. Un migliore apprezzamento del coinvolgimento dei vari sistemi in HS e le loro implicazioni è necessario per la gestione clinica completa dei pazienti con cardiopatia congenita complessa e HS.