Pensiero magico nella medicina moderna: antibiotici IV per cellulite

“Sono stato su questi antibiotici orali per 36 ore e la mia cellulite non sta migliorando. Il mio medico mi ha mandato qui perche ‘ HO BISOGNO di antibiotici per la flebo.”

” Questo paziente ha una cellulite piuttosto lieve, ma ha la febbre, quindi penso che dovremmo andare con gli antibiotici IV.”

” Questa è una cellulite piuttosto grande. Non c’è modo che sta per migliorare con antibiotici solo per via orale.”

Tra medici e pazienti, è generalmente accettato che gli antibiotici IV siano migliori di quelli orali. Sono più forti. Lavoreranno più velocemente. Salveranno il giorno in cui gli antibiotici orali hanno fallito. Ma i batteri che galleggiano nei tessuti molli della gamba si preoccupano davvero (o addirittura sanno) se gli antibiotici sono entrati nel tuo sistema attraverso una vena o attraverso lo stomaco?

La nostra devozione alla IV mi è sempre sembrata un po ‘ sciocca. Al di fuori di alcune infezioni veramente emergenti, quando ottenere antibiotici alla fonte pochi minuti prima potrebbe veramente aiutare, sembra ovvio che gli antibiotici per via orale e endovenosa dovrebbero essere abbastanza simili. Sì, il paziente deve essere in grado di tollerare l’assunzione orale. E sì, l’agente scelto deve essere efficacemente assorbito dal tratto gastrointestinale. Ma la maggior parte dei pazienti può deglutire e la maggior parte degli antibiotici che prescriviamo sono ben assorbiti per via orale, specialmente per la cellulite.

Biodisponibilità

C’è un sacco di roba farmacologica nerd che si può parlare, come il tempo-dipendente contro uccisione concentrazione-dipendente, la penetrazione dei tessuti, post-antibiotico influenzare, e vari fattori ospiti che possono alterare l’efficacia degli antibiotici. Sebbene la fisiopatologia e la farmacologia siano interessanti, sono spesso fuorvianti in medicina e perdono importanza quando abbiamo studi randomizzati per guidare la nostra gestione (di cui parlerò tra un momento).

Tuttavia, potrebbe valere la pena prendere un momento per discutere la biodisponibilità, se non altro perché sembra sempre venire. Per definizione, la biodisponibilità è la proporzione di un farmaco che entra nella circolazione dopo che è stato introdotto nel corpo. La biodisponibilità è variabile. Dipende da una serie di fattori, come la co-somministrazione con il cibo, il pH gastrico, la funzione intestinale e la stabilità del farmaco nel tratto GASTROINTESTINALE.

La biodisponibilità è solo la percentuale di farmaci che entra nella circolazione. Una bassa biodisponibilità non significa necessariamente che il farmaco sarà inefficace. Un farmaco con una biodisponibilità orale del 10% potrebbe funzionare alla grande se il paziente è in grado di tollerare una dose di 1 grammo per via orale, ma solo 1 mg deve raggiungere la circolazione per l’effetto desiderato. Ad esempio, l’azitromicina ha una scarsa biodisponibilità orale (37%) ma è efficace per via orale in una serie di condizioni tra cui la polmonite. (MacGregor 1997)

Detto questo, i farmaci di prima linea per la cellulite hanno tutti un’eccellente biodisponibilità. Cephalexin è 90-100% biodisponibile, clindamicina 90% e doxiciclina >90% se assunto con il cibo. (MacGregor 1997) La seguente tabella di MacGregor (1997) riassume la biodisponibilità di molti antibiotici comunemente usati.

Studi randomizzati controllati

La migliore prova che abbiamo proviene da studi randomizzati che confrontano direttamente per via endovenosa agli antibiotici orali nella cellulite. Ci sono 4 di questi studi, e vale la pena rivedere in un po ‘ più in dettaglio, ma il breve riassunto è che gli antibiotici orali sembravano migliori degli antibiotici IV in tutti e 4 gli studi.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Antimicrobici orali contro parenterali per il trattamento della cellulite: uno studio randomizzato di non inferiorità. Il Journal of antimicrobial chemotherapy. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

Metodi

• Studio randomizzato, controllato, di non inferiorità presso un singolo centro in Australia
• I pazienti erano inclusi se avevano una cellulite acuta (< 5 giorni) e il medico di emergenza pensava di aver richiesto antibiotici IV (a causa della gravità della malattia o della progressione nonostante gli antibiotici orali).
• I pazienti sono stati randomizzati alla terapia orale con cefalexina 1 grammo QID o alla terapia parenterale con cefazolina 2 grammi BID.
• Gli antibiotici orali sono stati somministrati per 10 giorni. Nel gruppo parenterale, gli antibiotici IV sono stati somministrati fino a quando la cellulite non progrediva più e il paziente era afebrile, quindi sono stati passati alla terapia orale per il resto del corso di 10 giorni.
• Il risultato primario era tempo fino a nessun ulteriore avanzamento dell’area di cellulite.

Risultati

• Hanno incluso 47 pazienti.
• il 43% aveva già ricevuto un ciclo di antibiotici prima di essere arruolato nello studio.
• L ‘ esito primario (tempo medio di assenza di ulteriore avanzamento) è stato di 1,29 giorni nel gruppo orale e 1.78 giorni nel gruppo IV (differenza media 0,49 giorni; IC al 95% da 1,02 a -0,04 giorni). Orale era non inferiore a IV, ma non abbastanza statisticamente superiore.
• Il fallimento del trattamento era più alto, ma non statisticamente così nel gruppo IV (5 vs 1, p=0.1)
• Non c’era differenza nelle complicanze.
• I pazienti hanno valutato i due trattamenti come simili in termini di praticità, efficacia e soddisfazione generale.

Avvertenze

• Un piccolo, singolo centro di prova.
• Il gruppo orale era un po ‘ più malato all’inizio (più febbre, tachicardia, pazienti con alta conta dei globuli bianchi e alta PCR), il che avrebbe potuto influenzare i risultati a favore del gruppo di trattamento IV.
• Il processo non è stato accecato e il risultato primario è piuttosto soggettivo. Anche se di solito penserei che questo sarebbe un pregiudizio a favore del gruppo endovenoso, qualsiasi ricercatore che affronta questa domanda probabilmente mette in discussione il dogma della superiorità endovenosa.

Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Pristinamicina orale rispetto al regime standard di penicillina per il trattamento dell’erisipela negli adulti: randomizzato, non inferiorità, studio aperto. BMJ (Ricerca clinica ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

Metodi

• Uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di non inferiorità presso 22 ospedali francesi (reparti di dermatologia, non reparti di emergenza).
• Comprendeva pazienti adulti con erisipela (infiammazione ben delineata per meno di 5 giorni con febbre o brividi).
• Pazienti esclusi con sospetta infezione necrotizzante, ascesso, morsi, HIV, immunosoppressori, precedente esposizione agli antibiotici o allergie ai farmaci in studio.
• I pazienti sono stati randomizzati a pristinamicina orale 1 grammo TID per 14 giorni o benzilpenicillina per via endovenosa 18 milioni di unità al giorno suddivise in 6 infusioni.
• L ‘ esito primario è stato il tasso di guarigione clinica (afebrile e rash completamente risolti) al follow-up circa 1 mese dopo.

Risultati

• Hanno incluso 289 pazienti. C’è stata molta perdita di follow-up (22% nel gruppo orale e 27% nel gruppo IV).
• Per l’esito primario, il tasso di guarigione è stato dell ‘ 81% con il trattamento orale e del 67% con IV nell’analisi per protocollo. L’intenzione di trattare l’analisi ha favorito anche il trattamento orale (tasso di guarigione 65% vs 53%). Questi numeri consentono la conclusione che la terapia orale è statisticamente non inferiore alla terapia IV.
• La durata media della degenza ospedaliera era la stessa per i due gruppi (11 giorni!!).
• Ci sono stati più effetti indesiderati (la maggior parte GI) nel gruppo orale (28% vs 17%). Nel gruppo della penicillina c’era un caso di leucopenia e un caso di eritema multiforme.

Avvertenze

• Ancora una volta, questo processo non è stato accecato.
• Lo studio è stato interrotto in anticipo perché l’analisi ad interim ha dimostrato che il trattamento orale non era inferiore a IV.
• Il confronto tra due diverse classi di antibiotici rende il confronto più complesso del semplice “IV versus oral”.
• I pazienti sono probabilmente diversi da quelli che vedo, in quanto sono stati ricoverati nei reparti di dermatologia. Tuttavia, erano chiaramente malati, poiché la febbre era un criterio di inclusione, e se la terapia orale è abbastanza buona per i pazienti più malati, è quasi certamente abbastanza buona per i pazienti ambulatoriali più sani.

Bernard P, Plantin P, Roger H. Roxithromycin contro penicillina nel trattamento dell’erisipela negli adulti: uno studio comparativo. Il British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

Metodi

• Uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato.
• Includevano pazienti di età superiore ai 15 anni ricoverati in ospedale con infezioni cutanee non cancrenose e dei tessuti molli. I pazienti dovevano avere febbre e una conta bianca elevata.
• Le pazienti erano escluse se erano in stato di gravidanza, avevano un’allergia nota ai macrolidi o ai beta-lattamici, avevano malattie epatiche o renali, avevano usato antibiotici nei 7 giorni precedenti, avevano un’infezione cutanea alla testa o avevano una diagnosi alternativa come ascesso o TVP.
• I pazienti sono stati randomizzati al trattamento orale con roxitromicina (150 mg due volte al giorno) o per via endovenosa con penicillina (2,5 milioni di unità 8 volte al giorno). Gli antibiotici sono stati continuati fino a quando il paziente è stato afebrile per 10 giorni.
• Non indicano esplicitamente un risultato primario.

Risultati

• I 72 pazienti inclusi.
• La durata media del trattamento è stata di 13 giorni in entrambi i gruppi. (Il gruppo IV è passato a orale dopo una media di 6 giorni).
• I tassi di cura erano 84% con roxithromycin oralmente e 76% con IV penicillina (p=0.43).
• Non ci sono stati eventi avversi con roxithromycin ma 2 eruzioni cutanee con penicillina.

Avvertenze

• Questo studio non è stato accecato.
• Il confronto tra due diverse classi di antibiotici rende il confronto più complesso del semplice “IV versus oral”.
• Non ho familiarità con roxithmycin, quindi non posso davvero commentare la dose.

Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. Il corso, i costi e le complicanze della terapia orale contro la penicillina endovenosa di erisipela. Infezione. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

Metodi

• Questo è un singolo centro, open-label, randomizzato, controllato di prova.
• I pazienti sono stati inclusi se sono stati ricoverati in ospedale per erisipela (febbre alta più una placca rossa indurita con un bordo distinto).
• I pazienti sono stati esclusi se avevano una temperatura inferiore a 38,5 gradi Celsius, precedente terapia antibiotica, sepsi, ascesso, cancrena, diarrea, vomito o avevano meno di 15 anni.

• C’erano 4 gruppi
  • Penicillina fenossimetilica orale (0.8 + 0.8 + 1.6 grammi). Regolato a 1.6 grams TID for patients over 90 kg
  • Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
• For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
• I pazienti del gruppo IV sono passati al trattamento orale dopo 2 temperature consecutive inferiori a 37,5 C. Il trattamento è stato somministrato per un minimo di 10 giorni.
• Non esiste un risultato primario chiaramente indicato.

Risultati

• Hanno incluso 73 pazienti (ma 233 erano eleggibili).
• La durata mediana della febbre è stata di 2 giorni con trattamento orale rispetto a 3 giorni con IV.
• La degenza ospedaliera media è stata di 5 giorni con trattamento orale vs 6 giorni con IV (p< 0,05).
• Il congedo mediano per malattia è stato di 13 giorni con somministrazione orale vs 16 con IV.
• La recidiva era dell ‘ 11% con orale vs 16% con IV.
• Il costo giornaliero nel gruppo orale era di USD 2 USD vs USD 27 USD nel gruppo IV.

Avvertenze

• Ancora una volta, questo è stato un processo non cieco.
• Esiste il rischio di pregiudizi di selezione a causa dell’elevato numero di pazienti eleggibili non inclusi.
• Avevano 4 gruppi, ma presentano solo i dati come orali rispetto a quelli per via endovenosa per qualche motivo.

Ci sono solo 4 RCT. Sono tutti piccoli e hanno tutti i loro difetti. Tuttavia, non c’è nemmeno un accenno di superiorità endovenosa qui. Infatti, in ognuno di questi studi, la terapia orale sembra migliore della terapia endovenosa. Una meta-analisi di Cochrane dei 2 documenti Bernard e del documento di Jorup-Rönström ha concluso che la terapia orale era effettivamente superiore alla terapia endovenosa (RR 0,85, IC al 95% da 0,73 a 0,98). (Kilburn 2010) I pazienti inclusi in questi studi tendevano ad essere più malati del paziente medio di cellulite del dipartimento di emergenza (con febbre, sintomi sistemici o precedente fallimento degli antibiotici), il che mi rende abbastanza sicuro che la non inferiorità degli antibiotici orali estrapolerà bene a una popolazione più generalizzata. Sarebbe bello vedere più ricerche, ma piuttosto che cercare di dimostrare che la terapia orale non è inferiore a IV, considerando i costi e i danni aggiunti della terapia IV, penso che la ricerca futura dovrebbe considerare la terapia orale come il gold standard e cercare di dimostrare che la terapia endovenosa è in realtà superiore.

Antibiotici orali in altre condizioni

Sebbene i dati sugli antibiotici per via endovenosa rispetto agli antibiotici per via orale siano relativamente scarsi per la cellulite, le vie IV e orali sono state confrontate in una serie di altre malattie infettive. Nella polmonite pediatrica, gli antibiotici orali hanno dimostrato di essere equivalenti a IV in 4 grandi RCT multicentrici. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) Ci sono anche 4 RCT che dimostrano che la terapia orale è efficace quanto IV negli adulti con polmonite, sebbene in 2 di quegli studi i primi due giorni di terapia siano stati somministrati IV in entrambi i gruppi. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) Un RCT ha dimostrato fallimenti di trattamento equivalenti ma minore tossicità farmacologica quando si utilizza la terapia orale per trattare l’endocardite rispetto alla terapia endovenosa. (Heldman 1996) Ci sono anche recensioni Cochrane che concludono che gli antibiotici orali sono buoni come IV in neutropenia febbrile, osteomielite cronica e pielonefrite pediatrica. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

Queste prove sono solo la punta dell’iceberg. Ci sono numerosi altri studi, in una vasta gamma di malattie infettive, e tutti sembrano arrivare alla stessa conclusione: gli antibiotici orali sono altrettanto buoni come per via endovenosa. In tutta la mia ricerca (anche se la mia ricerca non è in alcun modo sistematica) devo ancora trovare uno studio in cui gli antibiotici IV fossero effettivamente migliori di quelli orali.

Danni

Ci sono danni associati agli antibiotici IV. Anche solo una singola dose di antibiotici IV nel pronto soccorso è stata associata ad un aumento significativo della diarrea associata agli antibiotici. (Haran 2014) Inoltre, la terapia endovenosa può causare flebiti, trombosi, lesioni da stravaso, infezioni localizzate e batteriemia. (Li 2015) Il rischio complessivo di batteriemia è basso con l’accesso IV periferico, ma aumenta con la durata della terapia e possiamo aspettarci tra 0,2 e 2 casi per ogni 1.000 giorni di catetere endovenoso. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Al fine di facilitare la terapia endovenosa ambulatoriale, i medici spesso scelgono farmaci che vengono dosati una volta al giorno, che sono inutilmente ampio spettro. Inoltre, anche se eseguita come ambulatoriale, la terapia endovenosa è significativamente più costosa della terapia orale. (Li 2015)

Sommario

Mettendo tutto questo insieme, penso che sia abbastanza chiaro che gli antibiotici orali dovrebbero essere usati per la stragrande maggioranza dei pazienti con cellulite. Anche i pazienti che sono già stati su antibiotici orali sembrano fare grande quando randomizzati a cephalexin. (Aboltins 2015) In effetti, gli antibiotici orali sembrano essere la scelta giusta per quasi tutte le malattie infettive che sono state studiate. Questo ha senso, considerando che il batterio che vive nei tuoi tessuti rimane ignorante della porta di ingresso dell’antibiotico.

Chiaramente ci sono momenti in cui è necessaria la terapia endovenosa. Se un paziente non può deglutire. Se la dose richiesta non può essere tollerata per via orale. Se gli antibiotici orali non possono essere assorbiti, sia a causa della struttura chimica dell’antibiotico, sia a causa di problemi intestinali, che spesso si verificano nei malati critici. O in scenari emergenti, quando rapidamente raggiungere i livelli di picco di antibiotici potrebbe essere importante. Tuttavia, questi rappresentano una minoranza di scenari clinici, specialmente quando si parla di cellulite.

È tempo che dissipiamo il pensiero magico che circonda gli antibiotici IV.

Post più recente su antibiotici orali vs IV: gli antibiotici orali sono equivalenti a IV (di nuovo) – lo studio OVIVA (Li 2019)

Domanda correlata: hai bisogno di antibiotici a tutti in morsi di cane?

Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. Amoxicillina orale versus penicillina iniettabile per polmonite grave in bambini di età compresa tra 3 e 59 mesi: uno studio randomizzato di equivalenza multicentrica. Lancet (Londra, Inghilterra). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

Agweyu A, Gathara D, Oliwa J. Oral amoxicillin versus benzyl penicillin for severe pneumonia among kenyan children: a pragmatic randomized controlled noninferiority trial. Malattie infettive cliniche: una pubblicazione ufficiale della Infectious Diseases Society of America. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349

Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. Confronto tra amoxicillina orale e penicillina benzilica endovenosa per polmonite acquisita in comunità nei bambini (studio PIVOT): uno studio multicentrico pragmatico randomizzato controllato di equivalenza. Torace. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657

Edgeworth J. Infezioni da catetere intravascolare. Il Journal of hospital infection. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555

Castro-Guardiola A, Viejo-Rodríguez AL, Soler-Simon S. Efficacia e sicurezza della terapia orale e precoce per la polmonite acquisita in comunità: uno studio controllato randomizzato. L’American journal of medicine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639

Conterno LO, Turchi MD. Antibiotici per il trattamento dell’osteomielite cronica negli adulti. Il database Cochrane di revisioni sistematiche. 2013; PMID: pubmed

Haran JP, Hayward G, Skinner S. Fattori che influenzano lo sviluppo della diarrea associata agli antibiotici nei pazienti con ED dimessi a casa: rischio di somministrazione di antibiotici IV. L’American journal of emergency medicine. 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599

Hazir T, Fox LM, Nisar YB. Amoxicillina orale ad alte dosi ambulatoriali a breve ciclo per il trattamento della polmonite grave nei bambini: uno studio randomizzato di equivalenza. Lancet (Londra, Inghilterra). 2008; 371(9606):49-56. 18177775

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Kilburn SA, Featherstone P, Higgins B, Brindle R. Interventi per cellulite ed erisipela. Il database Cochrane di revisioni sistematiche. 2010; PMID: 20556757

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