Panoramica di epidemiologia, fisiopatologia e diagnosi di artrite reumatoide

Sintomi e diagnosi

La diagnosi di AR è fatta clinicamente basata principalmente sui risultati dell’esame fisico.1 I principali criteri di classificazione 2 sono riassunti nella Tabella 1.7, 8 I criteri di classificazione pubblicati nel 1987 dall’American College of Rheumatology (ACR), precedentemente l’American Rheumatism Association, sono stati criticati per la loro attenzione all’identificazione dei pazienti con malattia RA più consolidata (cioè coloro che hanno già sviluppato una malattia erosiva cronica).8 Di conseguenza, i criteri del 1987 non sono riusciti a identificare i pazienti con malattia precoce, che potrebbero trarre il massimo beneficio dalle terapie disponibili.7 Recentemente, l’ACR e la Lega europea contro i reumatismi (EULAR) hanno creato un gruppo di lavoro congiunto con l’obiettivo primario di sviluppare criteri di classificazione per identificare i pazienti in precedenza nel processo di malattia.8 Come con lo sforzo 1987, i criteri di classificazione 2010 sono un mezzo per identificare i pazienti per gli studi clinici, per differenziare i pazienti con sinovite e per determinare il gruppo a più alto rischio di sviluppare RA persistente o erosiva. Tuttavia, i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010 hanno anche creato uno schema per identificare RA definito.8

Ci sono alcune importanti differenze tra i criteri di classificazione 1987 e 2010 per l’AR, come mostrato nella Tabella 1.7,8 I criteri del 1987 richiedevano un punteggio di almeno 4 da un conteggio di 7 domini, tra cui: rigidità mattutina, numero complessivo di articolazioni coinvolte, coinvolgimento della mano, presenza di simmetria, noduli reumatoidi, test del fattore reumatoide positivo (RF) e cambiamenti radiografici.7 Nei criteri del 2010, la valutazione del paziente è stata raccomandata per quelli con sinovite clinica in almeno 1 articolazione non spiegata da un’altra malattia. La valutazione prevede un sistema di punteggio da 0 a 5, in base al numero e al tipo di joint(s) coinvolti. Un’articolazione coinvolta è stata definita come gonfiore o dolorabilità articolare all’esame indicativo di sinovite attiva. Grandi articolazioni includono le spalle, gomiti, fianchi, ginocchia e caviglie. Le piccole articolazioni si riferiscono al metacarpo-falangea (MCP), interfalangea prossimale (PIP), dal secondo al quinto metatarso-falangea (MTP), alle articolazioni interfalangee del pollice e ai polsi. L’interfalangea distale, le prime articolazioni carpometacarpali e le prime articolazioni metatarso-falangee sono escluse dalla valutazione a causa del loro coinvolgimento nell’osteoartrite. Non c’era alcun requisito specifico per l’artrite della mano, i noduli reumatoidi o l’artrite simmetrica nei criteri del 2010. Gli autori hanno notato che il coinvolgimento simmetrico non era una caratteristica indipendente dell’AR, sebbene la probabilità di presentazione bilaterale fosse aumentata con un maggiore coinvolgimento articolare e una malattia più progressiva.

Simile ai criteri del 1987, i criteri del 2010 utilizzano la presenza o l’assenza di RF (un autoanticorpo ad alta affinità diretto contro la porzione Fc dell’immunoglobulina) come uno dei domini. Inoltre, i criteri del 2010 utilizzano la presenza o l’assenza di un marcatore identificato più recentemente, l’anticorpo proteico anti-citrullinato (ACPA).8 Valori per RF e ACPA, marcatori di disfunzione autoimmune, sono segnati in base a intervalli di valori, dove normale è definito come inferiore al limite superiore del normale (ULN) per il laboratorio o il test, basso-positivo è tra l’ULN e meno di 3 volte l’ULN, e alto-positivo è maggiore di 3 volte l’ULN. I marcatori di infiammazione, il tasso di sedimentazione degli eritrociti (ESR) e il livello della proteina C-reattiva (CRP), sono valutati in base al fatto che siano normali o anormali secondo gli standard di laboratorio di riferimento. A differenza dei criteri del 1987, i criteri del 2010 consideravano la durata della terapia, ma non la presenza o l’assenza di cambiamenti radiografici, come fattore nel punteggio finale. Nei criteri di classificazione dell’AR del 2010, un punteggio di almeno 6 su 10 è stato considerato indicativo di AR, e quindi un paziente sarebbe stato preso in considerazione per il trattamento.8 Gli autori raccomandano che i criteri ACR/EULAR del 2010 siano utilizzati per la valutazione dei pazienti esistenti e futuri per facilitare l’uso precedente di trattamenti in grado di alterare la progressione della malattia.

Epidemiologia

Dai dati esistenti, si possono trarre alcune conclusioni generali riguardanti l’epidemiologia dell’AR. La prevalenza mondiale globale di RA è approssimativamente 0.5% – 1%, ma può essere decrescente negli Stati Uniti.8-10 Utilizzando i dati del 1995 e del 2005, la prevalenza di RA negli americani adulti è stata stimata a 1,29 milioni (0,6%), in calo rispetto alla precedente stima di 2,1 milioni. Nel 1995, la prevalenza di RA nelle donne americane (1,06%) era quasi doppia rispetto agli uomini (0,61%). È interessante notare che, poiché la maggior parte dei dati sono stati derivati da pazienti in Minnesota, essi non possono essere generalizzabili al di là caucasici.9 C’è variazione regionale nella prevalenza di RA. L’incidenza sembra essere più alta negli indiani Pima (5,3%) e Chippewa (6,8%), e più bassa nelle persone provenienti da Cina e Giappone (0,2% -0,3%), suggerendo la possibilità che i fattori genetici contribuiscano alla RA.10 Queste differenze nella prevalenza regionale dell’AR possono anche suggerire un ruolo per i fattori ambientali.

La causa esatta dell’AR è sconosciuta. L’ipotesi principale per questo (e la maggior parte delle altre malattie autoimmuni) è che l’AR sia il risultato di un’esposizione ambientale o “innesco” in un individuo geneticamente suscettibile.11 Sono emersi alcuni fattori ambientali legati al genere. Le donne che assumono attivamente contraccettivi orali hanno una minore incidenza di RA (~0,3 / 1000 donne anni) rispetto alle donne che non hanno mai assunto contraccettivi orali (~0,65/1000 donne anni) o quelle che hanno precedentemente assunto contraccettivi orali (~0,55/1000 donne anni).Sia la subfertilità femminile che il periodo postpartum immediato dopo una prima gravidanza (specialmente durante l’allattamento) sembrano aumentare il rischio di RA.10 Altri potenziali fattori scatenanti ambientali includono infezioni virali, come quelle del virus Epstein-Barr, parvovirus e infezioni batteriche con organismi come Proteus e Micoplasma. Le proteine da shock termico e altri fattori di stress (ad esempio, cambiamenti ipotalamo-pituitarioadrenali durante eventi avversi o traumatici della vita) influenzano la regolazione immunitaria e la produzione di citochine.1 Le proteine Heatshock creano complessi immuni che possono innescare la produzione di RF.1 Il microbioma gastrointestinale è stato anche implicato nell’innescare la produzione di autoanticorpi, a seconda dei batteri presenti.1 Diversi fattori ambientali sono in grado di creare modifiche post-traduzionali dei tessuti barriera attraverso peptidil arginina deiminasi, tipo IV (PADI4), un enzima responsabile della citrullinazione post-traduzionale degli antigeni peptidici sui residui di arginina. PADI4 ha la capacità di alterare la citrullinazione delle proteine della mucosa ed è associato a Porphyromonas gingivalis, presente nella malattia parodontale e nei pazienti che fumano sigarette.Il fumo di sigaretta 1,12 sembra essere associato ad un aumentato rischio di RA e allo sviluppo di una RF positiva.12

Gli studi sui gemelli mostrano tassi di concordanza tra il 15% e il 30% tra i gemelli monozigoti e il 5% tra i gemelli dizigoti, suggerendo che dal 50% al 60% dei casi di AR sono dovuti a fattori genetici.1,10 Tra i fattori genetici legati alla suscettibilità all’AR vi sono differenze negli alleli dell’antigene leucocitario umano (HLA)-DRB1, specialmente nei pazienti positivi per RF e ACPA.1 I genotipi HLA-DRB1 sembrano influenzare sia la suscettibilità che la gravità della malattia.Sono state osservate 10 interazioni Gene-ambiente; c’è un aumento dell’incidenza di RA in individui HLA-DRB1 che fumano sigarette. Il cromosoma 6, che contiene i geni per HLA-DRB1, influenza un certo numero di processi immunitari, compresa la produzione di fattore di necrosi tumorale (TNF).10

Fisiopatologia

Il gonfiore distintivo, le erosioni ossee e l’ispessimento sinoviale riflettono i processi infiammatori e autoimmuni sottostanti. L’interazione dei fattori ambientali e della suscettibilità genetica conduce alla regolazione post-trascrizionale alterata e alla citrullinazione auto-proteica all’inizio del processo di malattia.1 La citrullinazione è un normale processo fisiologico nelle cellule morenti e, in circostanze normali, le cellule non entrano in contatto con il sistema immunitario. Quando la clearance è inadeguata, tuttavia, gli enzimi peptidilarginina deiminasi (PAD) e le proteine citrullinate fuoriescono dalle cellule morenti e contattano il sistema immunitario. Gli enzimi PAD citrullinano le proteine extracellulari contenenti arginina, creando antigeni citrullinati. I pazienti con determinati genotipi HLA-DRB1, definiti epitopi condivisi, generano peptidi non più riconosciuti come ” sé ” e di conseguenza sviluppano ACPA. Le conseguenze a valle includono lo sviluppo del complesso immunitario e la perdita di tolleranza al sé.1,13 RF è anche indicativo della produzione di autoanticorpi.1 Van de Sande e colleghi hanno dimostrato, utilizzando la risonanza magnetica a contrasto (MRI) e la biopsia sinoviale articolare di individui sani e pazienti con RF e/o ACPA, che la produzione sistemica di autoanticorpi e l’infiammazione precedono l’infiammazione e la formazione di molecole di adesione nella sinovia, indicando che forse è necessario un “secondo colpo” per coinvolgere la sinovia14 Lo sviluppo iniziale di RF e ACPA può precedere lo sviluppo di AR clinico che coinvolge la sinovia fino a 15 anni.15

La relazione tra perdita di auto tolleranza e coinvolgimento sinoviale non è chiara in questo momento, ma la sinovite si verifica quando i leucociti si infiltrano nella sinovia.1 L’accumulazione del leucocita riflette la migrazione delle cellule, che è permessa tramite l’attivazione endoteliale e l’espressione delle molecole di adesione quali E-selectin, la molecola intercellulare di adesione (ICAM) e la molecola vascolare di adesione delle cellule.1,14 Ipossia locale, rilascio di citochine, linfangiogenesi insufficiente (che limita l’uscita cellulare), attivazione dei fibroblasti e riorganizzazione sinoviale aumentano il tessuto infiammato e possono contribuire ai sintomi articolari di RA.1

I fattori sottostanti associati all’attivazione immunitaria e alla progressione della malattia coinvolgono le vie immunitarie adattive e innate, insieme alle citochine, ai fattori di crescita e alle molecole di segnalazione intracellulare. La variazione genetica dell’attivazione immunitaria nei pazienti con RA porta alla cascata di immunità e distruzione presenti in RA. La figura dimostra che la membrana sinoviale viene infiltrata con vari tipi di cellule infiammatorie, che alla fine lavorano insieme per causare la distruzione articolare.1 Le cellule dendritiche esprimono citochine (interleuchina -12, 15, 18 e 23), molecole di classe II HLA e molecole costimulatorie (CD80/86) e sono coinvolte nella presentazione dell’antigene e nell’attivazione delle cellule T. Le cellule T richiedono 2 segnali per l’attivazione, dove il primo segnale è antigene-specifico e coinvolge i recettori delle cellule T e IL-2. Il secondo segnale, o segnale costimulatory, comprende l’interazione di CD80 / 86 sulla antigene-presentazione (cellula dendritica) e CD28 sulla cellula T.1,16 Il blocco del segnale costimolatorio attraverso l’inibizione competitiva di CD80 / 86 impedisce l’attivazione delle cellule T e gli eventi a valle.17 Quando si verifica l’attivazione delle cellule T, vengono reclutate cellule T helper (Th) (ad esempio, Th0, Th1, Th17). Le cellule Th17 producono IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e TNF-α. Le cellule dendritiche e i macrofagi reclutati secernono sia il fattore di crescita trasformante β, IL-1β, IL-6, IL-21 e IL-23 per supportare la differenziazione Th17, creando un ambiente infiammatorio. IL-17A funziona con TNF-α per promuovere l’attivazione dei fibroblasti e dei condrociti. L’attivazione non specifica del contatto delle cellule T è mediata attraverso il legante CD40 e CD40, il legante CD200 e CD200, ICAM-1 e l’antigene-1 associato alla funzione leucocitaria. Le cellule Th17 attivano anche l’immunità adattativa umorale mediata dalle cellule B sinoviali. Le cellule B sono innescate da fattori tra cui un ligando che induce la proliferazione, stimolatore dei linfociti B e chemochine CC e CXC.1 Le cellule B secernono autoanticorpi, presentano antigeni alle cellule T e stimolano i fibroblasti sinoviali attraverso la secrezione di citochine (ad esempio, linfotossina-β e TNF).15 Plasmacellule derivate sono anche coinvolte nella produzione di autoanticorpi, nella presentazione di autoantigene e nella produzione di citochine che coinvolgono IL-6, TNF-α e Ltß.1,18

Le cellule del sistema immunitario innato, inclusi macrofagi, mastociti e cellule natural killer, sono importanti anche nella fisiopatologia dell’infiammazione sinoviale in RA. La maturazione dei macrofagi è mediata dal fattore colonistimolante dei granulociti e dal fattore colonistimolante dei granulociti-macrofagi. I macrofagi sono attivati dai ricevitori del tipo di tributo e dai ricevitori domainlike dell’oligomerizzazione nucleotide-legante. I macrofagi secernono TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 e sono coinvolti nel rilascio di enzimi di degradazione della matrice, fagocitosi, presentazione dell’antigene e intermedi reattivi dell’ossigeno. I neutrofili, presenti nel liquido sinoviale, sintetizzano prostaglandine infiammatorie, proteasi e intermedi reattivi di ossigeno. I mastociti rilasciano citochine, chemochine, proteasi e ammine vasoattive.1

Le vie intracellulari di trasduzione del segnale possono anche essere coinvolte nella patogenesi dell’AR, poiché il rilascio di citochine riflette il modo in cui le cellule rispondono allo stress ambientale.18 Janus chinasi pathways, mitogen-activated protein chinases (MAPKs), p38 MAPK, c-Jun N-terminal chinasi, nuclear factor-kB (NF-kB), e attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando (RANKL) tutti possono contribuire alla risposta all’infiammazione.1,18 Sinoviociti simili a fibroblasti cambiano le caratteristiche nell’impostazione di RA. In RA, i sinoviociti simili ai fibroblasti esprimono livelli alterati di citochine, chemochine, molecole di adesione, metalloproteinasi a matrice e inibitori tissutali della metalloproteinasi. La ragione dell’iperplasia sinoviale risultante è compresa in modo incompleto, ma i sinoviociti alterati simili a fibroblasti contribuiscono alla distruzione locale della cartilagine, all’infiammazione sinoviale e alla sopravvivenza delle cellule T e delle cellule B. I sinoviociti simili ai fibroblasti alterati sono resistenti all’apoptosi, possibilmente attraverso mutazioni del gene tumorsuppressor P53, espressione di proteine da shock termico, modulazione del reticolo endoplasmatico e attivazione indotta da citochine di NF-kB, che favorisce la sopravvivenza dei sinoviociti simili ai fibroblasti in presenza di legatura con il recettore TNF-α.1 Inoltre, il fattore stimolante le colonie di RANKL e macrofagi promuove la differenziazione degli osteoclasti e l’invasione della cartilagine articolare.1

TNF-α e IL-6 sono pensati per svolgere il ruolo più centrale nella patogenesi di RA. Il TNF-α attiva le citochine, l’espressione della chemochina e le molecole di adesione delle cellule endoteliali, protegge i fibroblasti, promuove l’angiogenesi, sopprime le cellule T regolatorie e promuove il dolore. IL-6 promuove l’attivazione dei leucociti e la produzione di autoanticorpi e contribuisce all’anemia, alla disfunzione cognitiva e alla disregolazione del metabolismo lipidico.1 Sia TNF-α che IL-6, così come RANKL, amplificano l’attivazione e la differenziazione degli osteoclasti.1

Carico e prognosi della malattia

La complessa fisiopatologia dell’AR porta all’iperplasia sinoviale, al danno cartilagineo e all’erosione ossea, che di solito colpisce fino all ‘ 80% dei pazienti entro 1 anno dalla diagnosi. L’osso eroso non sembra dimostrare alcuna prova di riparazione in AR, suggerendo che l’obiettivo principale dovrebbe essere quello di prevenire l’erosione ossea, come notato nei criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010.1,8 Il danno articolare porta a dolore e disabilità.19 Fino a un terzo dei pazienti è disabile dal lavoro entro 2 anni dall’insorgenza della malattia e circa il 50% è disabile dal lavoro dopo 10 anni.15,19 L’impatto fisico, emotivo e sociale dell’AR contribuisce a una cattiva qualità della vita correlata alla salute.19 Gravità della malattia è correlata con il grado di dolore e funzionamento fisico, anche se i pazienti punteggio il loro dolore peggiore di medici stimano.20,21

Il carico di malattia di RA non è limitato alle articolazioni colpite e al suo impatto fisico. L’AR è associata a una serie di complicanze sistemiche correlate al processo patologico di base. La tabella 2 riassume i componenti di RA extra-articolare.1,2,11,22 Un certo numero di organi e sistemi di organi sono potenzialmente coinvolti nell’AR, in particolare nelle malattie gravi.2 Sembra che la persistenza dei mediatori infiammatori contribuisca al coinvolgimento extra-articolare. I pazienti con manifestazioni extra-articolari di RA sembrano avere una mortalità più elevata, specialmente tra gli uomini rispetto alle donne.2 Sembra che la maggior parte dei decessi nei pazienti con AR siano correlati a malattie cardiovascolari.1,6 Il declino della mortalità nella popolazione generale negli ultimi 40 anni non è stato rispecchiato nella popolazione AR e non sembra essere spiegato solo dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, come dislipidemia, fumo, diabete e ipertensione.1,6,23 La mortalità cardiovascolare sembra essere almeno 1,5 volte più elevata nella popolazione AR che nella popolazione generale e probabilmente si riferisce a una combinazione di differenze nei fattori di rischio cardiovascolari tradizionali e nei fattori correlati alla malattia AR.1,6

Valutazione dell’attività della malattia

La prognosi dell’AR è influenzata dalla gravità della malattia e dall’efficacia del trattamento.24 La remissione clinica, definita come l’assenza di segni e sintomi significativi di infiammazione con o senza trattamento aggiuntivo, si verifica nel 20% o meno dei pazienti. Al contrario, la remissione o il raggiungimento di una bassa attività della malattia (LDA), di solito con il proseguimento del trattamento, possono essere raggiunti fino al 75% dei pazienti.24 Nonostante il raggiungimento di LDA, sono state notate prove radiografiche della progressione del danno articolare e della sinovite attraverso il monitoraggio dei risultati della risonanza magnetica o degli ultrasuoni.24 Più di un terzo dei pazienti con remissione clinica mostra segni di sinovite sugli ultrasuoni.25 Inoltre, la rapida progressione radiologica nel primo anno dopo la diagnosi è prognostica per la disabilità funzionale negli anni 8 rispetto alle persone senza progressione rapida.26 Sebbene l’evidenza radiografica della progressione della malattia sia un modo utile e specifico per valutare la progressione della malattia e l’efficacia del trattamento, è meno utile per il monitoraggio di routine in ufficio.

Un certo numero di indici di attività della malattia sono stati sviluppati per l’uso in studi clinici e l’impostazione dell’ufficio per standardizzare le definizioni e guidare il trattamento. Lo sviluppo di misure standardizzate di attività della malattia (che definiscono la remissione, LDA e l’alta attività della malattia ) consente una strategia “treat-to-target” utilizzando la terapia farmacologica.15 Questi obiettivi consentono a medici e pazienti di fissare obiettivi per il trattamento. Una revisione dettagliata degli indici / scale è oltre lo scopo di questo manoscritto, ma alcuni saranno brevemente evidenziati. Il Disease Activity Score (DAS) 28 è un punteggio di 28 articolazioni tenere o gonfie, una valutazione globale del paziente e una valutazione globale del medico, insieme a ESR (DAS28-ESR) o CRP (DAS28-CRP).24 Valori definiscono HDA, attività moderata della malattia (MDA), LDA o remissione. I cambiamenti nei punteggi definiscono il miglioramento o il peggioramento della malattia, a seconda della direzione del cambiamento. Altre scale comunemente utilizzate includono l’indice semplificato di attività della malattia (SDAI), l’indice di attività clinica della malattia (CDAI), la valutazione di routine dei dati dell’indice paziente 3 (RAPID3) e i criteri ACR per il miglioramento percentuale nel conteggio delle articolazioni coinvolte (ad esempio, ACR20, ACR50 e ACR70).27,28 È importante sottolineare che tutti questi indici sono leggermente diversi nel numero e nel tipo di punti dati raccolti. Va notato che i criteri ACR e CDAI sono generalmente utilizzati in studi clinici randomizzati, mentre RAPID3 (una misura della funzione fisica, del dolore e dello stato globale) viene utilizzato principalmente dai reumatologi statunitensi nella pratica clinica. Un recente studio ha confrontato HDA, LDA e il raggiungimento della remissione (definita da 8 diversi indici) in pazienti trattati con agenti anti-TNF e ha trovato una grande variazione nella classificazione risultante di LDA, HDA e remissione in base ai vari indici.29 In linea con queste limitazioni degli indici di attività della malattia e la loro dipendenza dal coinvolgimento congiunto, c’è molto interesse nello sviluppo di nuovi marcatori per l’AR precoce e le indagini sono in corso.30

Per l’uso negli studi clinici, l’ACR/EULAR ha recentemente raccomandato l’incorporazione di 1 dei 2 possibili approcci per definire la remissione clinica.31 I ricercatori possono scegliere un criterio booleano, in cui tutti e 4 i seguenti devono essere soddisfatti: conteggio congiunto tenero di 1 o meno, conteggio congiunto gonfio di 1 o meno, livello di proteina C-reattiva di 1 mg/dL o meno e valutazione globale del paziente di 1 o meno (su una scala 0-10). In alternativa, l’SDAI può essere utilizzato con un punteggio obiettivo di 3.3 o meno.31

Gli indici stabiliti si concentrano principalmente sulle misure articolari, ma non tengono conto specificamente delle manifestazioni extra-articolari. L’aggiornamento 2012 delle raccomandazioni di trattamento 2008 ACR RA fornisce una guida per determinare l’attività della malattia (LDA, MDA, HDA o remissione) e le caratteristiche di prognosi infausta.32,33 La prognosi infausta è associata a una qualsiasi delle seguenti caratteristiche della malattia: limitazione funzionale dei questionari sanitari standardizzati, malattia extra-articolare, RF positiva, ACPA positiva o erosioni ossee documentate dalla radiografia.

Conclusione

L’AR, una malattia autoimmune sistemica che coinvolge le articolazioni e altri organi, è associata a dolore, disabilità e mortalità. La recente attenzione all’identificazione della malattia all’inizio del processo, prima che si verifichino danni estesi alle articolazioni e alle ossa, porta speranza di ulteriori miglioramenti nella gestione dell’AR. Presentazione dell’antigene, attivazione delle cellule T, produzione di autoanticorpi, TNF-α e IL-6 sono mediatori centrali nella fisiopatologia della RA articolare ed extra-articolare. Gli indici standard di attività della malattia possono essere utilizzati per guidare gli approcci treatto-target all’intervento farmacologico, che è al centro del prossimo articolo di questo supplemento.Autore affiliazione: Weill Medical College della Cornell University, Ospedale per la chirurgia speciale, New York, NY.

Fonte di finanziamento: Questa attività è supportata da una borsa di studio di Bristol-Myers Squibb.

Divulgazione dell’autore: Il Dott. Gibofsky segnala l’appartenenza al consiglio di consulenza / advisory, onoraria, lectureship e la proprietà delle azioni con Abbott, Amgen, Genentech, Pfizer e UCB. Egli riporta anche la proprietà delle azioni con Johnson & Johnson e GlaxoSmithKline.

Informazioni sulla paternità: Analisi e interpretazione dei dati; redazione del manoscritto; revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali.

Indirizzo corrispondenza a: Mail a: Allan Gibofsky, MD, Hospital for Special Surgery, 535 E 70th St, New York, NY 10075. E-mail: gibofskya@ hss.edu.

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