DISCUSSIONE
La diagnosi differenziale di un basso glucosio nel liquido cerebrospinale dipende fortemente dalla sintomatologia clinica, nonché dai risultati di altri parametri del liquido cerebrospinale, colture CSF e neuroimaging. Il glucosio CSF, tuttavia, può essere di valore aggiuntivo o addirittura portare alla diagnosi corretta. Esiste poco consenso tra i laboratori sui valori di riferimento per il glucosio CSF. Il glucosio di CSF principalmente si riferisce a come essere anormale sotto 2,2 o 2,5 mmol / L, per cui nessuna prova scientifica esiste. I requisiti per una corretta interpretazione del glucosio CSF, tuttavia, includono l’uso di valori di riferimento specifici per l’età3 (tabella e-2) e l’analisi parallela della glicemia per calcolare il rapporto CSF/glucosio nel sangue, che dovrebbe essere assunto prima della puntura lombare per evitare l’iperglicemia indotta da stress e quindi un basso rapporto CSF/glucosio nel sangue falso positivo.
Se si riscontra un basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale in combinazione con un rapporto CSF/glucosio nel sangue> 0,60, l’ipoglicemia è la causa del basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale. Nel nostro database abbiamo identificato 11 su 10.193 bambini (0.1%), tutti di età inferiore ai 5 anni, con ipoglicemia (definita come glicemia < 3,0 mmol / L) al momento della puntura lombare. Nei bambini piccoli, una puntura lombare viene spesso eseguita in anestesia e i medici devono essere attenti all’ipoglicemia durante la procedura.
Nei pazienti con meningite batterica, tubercolare, fungina e protozoaria si riscontra un basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale, quasi sempre in combinazione con altri parametri anomali del liquido cerebrospinale. Nei pazienti con meningite batterica, il glucosio del CSF è generalmente diminuito in combinazione con una forte pleocitosi polinucleare e un aumento dei livelli totali di proteine e lattato del CSF. Ciò è in contrasto con un numero di cellule mononucleate solo moderatamente elevato e prevalentemente e un livello proteico totale normale o solo leggermente aumentato nella meningite virale.4 Un basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale è raro nelle infezioni virali del SNC, ma una moderata ipoglicorrachia può verificarsi nelle infezioni virali del SNC a causa del virus della parotite, dell’enterovirus e del virus dell’herpes simplex 1. Nella stragrande maggioranza dei bambini con meningite tubercolare, fungina e protozoaria, il glucosio CSF è diminuito in combinazione con una pleocitosi mononucleare moderata con predominanza linfocitica e una concentrazione di proteine e lattato fortemente elevata.5 Nei pazienti con un basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale isolato, l’infezione del SNC è molto improbabile ma non del tutto esclusa: nel nostro database abbiamo identificato un bambino con un’infezione da micoplasma con basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale con altri parametri normali del liquido cerebrospinale (tabella e-1).
Un basso glucosio nel liquido cerebrospinale può anche essere trovato in relazione all’infiammazione del SNC, tra cui neurosarcoidosi e metastasi leptomeningea. Le anomalie più consistenti del CSF in questi disturbi sono un’elevata concentrazione totale di proteine e un valore di lattato.6 Inoltre, nei disturbi mitocondriali7 o dopo ischemia cerebrale o ipossia si può riscontrare un basso livello di glucosio nel liquido cerebrospinale in combinazione con un normale numero di cellule e una concentrazione proteica ma con un elevato lattato di liquido cerebrospinale.
Mentre la conta dei leucociti, la concentrazione totale di proteine e il glucosio vengono regolarmente studiati, il lattato di CSF spesso non viene preso in considerazione nel workup diagnostico delle infezioni del SNC.4,5 CSF lattato, tuttavia, è di ulteriore valore nella differenziazione tra batterica, virale,e la meningite tubercolare, 8 che è importante perché nella maggior parte dei casi clinicamente sospetti colture batteriche CSF rimangono negativi se la puntura lombare viene eseguita dopo l’inizio del trattamento antibiotico. Il lattato di CSF è in generale fortemente elevato nella meningite batterica, tubercolare e protozoaria, mentre i valori normali o solo leggermente elevati di lattato di CSF si trovano nella meningite virale.
Un basso glucosio CSF può anche essere trovato in idrocefalo post-emorragico, per lo più in combinazione con un elevato numero di eritrociti e concentrazione di bilirubina.9 Ciò sembra riflettere un fenomeno comune e non indica necessariamente un’infezione del SNC. L’idrocefalo postemorragico era presente in alcuni pazienti con un glucosio a basso CSF isolato nel nostro database, il che indica che un basso glucosio CSF può persistere anche dopo che le concentrazioni di eritrociti e bilirubina sono già diminuite.
Un basso glucosio CSF in combinazione con un normale numero di cellule, un normale livello di proteine e un lattato CSF da basso a normale è il marker diagnostico per GLUT1DS, un disturbo neurometabolico genetico in cui il trasporto del glucosio nel cervello è disturbato.2 Il fenotipo clinico di GLUT1DS è ampio e include disabilità intellettiva in combinazione con epilessia e disturbi del movimento, epilessia da assenza precoce e distonia parossistica indotta da sforzo. L’incidenza di GLUT1DS è stimata a 2,6 in 1.000.000.10 ma questa è probabilmente una sottostima poiché la diagnosi è facilmente mancata.1 La diagnosi si basa sui sintomi clinici in combinazione con un tipico profilo GLUT1DS CSF, cioè un basso glucosio CSF (intervallo 0,9–2,7 mmol/L) in combinazione con un rapporto CSF/glucosio nel sangue inferiore a 0.60 e lattato di CSF al di sotto o all’interno del range di normalità, in contrasto con principalmente un lattato di CSF elevato nell’infezione o infiammazione del SNC. L’imaging cerebrale generalmente non mostra anomalie strutturali. GLUT1DS può essere trattato con una dieta chetogenica, che fornisce al cervello una fonte di energia alternativa. La diagnosi di GLUT1DS può essere confermata dall’analisi della mutazione del gene SLC2A1. La maggior parte dei pazienti con GLUT1DS ha mutazioni de novo, ma l’eredità autosomica dominante in famiglie con un fenotipo delicato è trovata pure. Sono state notate correlazioni genotipo-fenotipo, con mutazioni missense associate a fenotipi più lievi. La variabilità fenotipica tra i pazienti con la stessa identica mutazione è grande, tuttavia, che dovrebbe essere presa in considerazione con la consulenza genetica. È importante rendersi conto che nessuna mutazione SLC2A1 si trova in circa il 10% di tutti i pazienti con il quadro clinico e il profilo CSF di GLUT1DS. Questo può suggerire altre cause genetiche ancora sconosciute che portano a un deficit di glucosio nel SNC. La diagnosi di probabile GLUT1DS si basa quindi sui sintomi clinici e sui risultati del CSF. È importante riconoscere questi pazienti poiché possono essere trattati con una dieta chetogenica.
La diagnosi differenziale di un glucosio isolato a basso CSF oltre a GLUT1DS è relativamente piccola. Su 64 pazienti con un basso livello di glucosio nel CSF nel nostro database CSF, 14 pazienti (22%) sono stati diagnosticati con un (possibile) disturbo del trasporto del glucosio, e nei restanti 50 pazienti (78%) un basso livello di glucosio nel CSF è stato un risultato casuale in altri disturbi neurologici (tabella e-1). Nei neonati con crisi epilettiche durante i primi mesi di vita è stato descritto un basso livello di glucosio isolato reversibile e si ritiene che rappresenti una condizione benigna con un disturbo transitorio del trasporto del glucosio mediato dal GLUT1. Ancora, il glucosio basso artificiale apparente del CSF all’interno dei sistemi dello shunt ventricoloperitoneal a volte causa la confusione e GLUT1DS è sospettato. Questo fenomeno non è stato valutato in letteratura e sembra non correlato all’infezione da CSF o all’aumento della pressione intracranica. Il workup per GLUT1DS in questi pazienti è giustificato soltanto se la circostanza è sospettata per i motivi clinici ed il glucosio basso di CSF è stato determinato per mezzo di una puntura lombare. Inoltre, un glucosio basso isolato del CSF è stato trovato nel nostro database in alcuni pazienti con i disordini mitocondriali. Nella maggior parte dei pazienti con un disturbo mitocondriale, tuttavia, il lattato di CSF è elevato e i risultati di altri test diagnostici come la biopsia muscolare porteranno alla diagnosi corretta.
In sintesi, un basso glucosio nel liquido cerebrospinale è un importante indizio diagnostico nei disturbi neurologici acuti e cronici. Un glucosio isolato a basso contenuto di CSF in combinazione con un lattato da basso a normale CSF è il marker diagnostico per GLUT1DS e non deve essere perso.