Naftin Cream

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

NAFTIN Cream è un farmaco antifungino topico

Farmacodinamica

La farmacodinamica della crema NAFTIN non è stata stabilita.

Farmacocinetica

Studi di biodisponibilità in vitro e in vivo hanno dimostrato che la naftifina penetra nello strato corneo in concentrazione sufficiente a inibire la crescita didermatofiti.

La farmacocinetica di NAFTIN Cream è stata valutata dopo applicazione topica una volta al giorno per 2 settimane a 21 soggetti adulti, sia maschi che femmine, con tinea pedis e tinea cruris. La quantità totale mediana di crema applicata era di 6,4 g (range 5,3-7,5 g) al giorno. I risultati hanno mostrato che l’esposizione sistemica (cioè la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva da 0 a 24 ore (AUC0-24) alla naftifina è aumentata nel corso del periodo di trattamento di 2 settimane in tutti i 21 soggetti. La media geometrica (coefficiente di variazione o CV%) AUC0-24 era 117 (41.2)ng * hr / mL il giorno 1 e 204 (28,5) ng*hr/mL il giorno 14. La media geometrica (CV %) Cmax è stata di 7 ng/mL (55,6) il giorno 1 e di 11 ng/mL (29,3) il giorno 14. Il tempo mediano alla Cmax (Tmax) è stato di 8,0 ore (intervallo 4-24 ore) il giorno 1 e di 6,0 ore (intervallo 0-16 ore) il giorno 14. L’accumulo dopo 14 giorni di applicazione topica è stato inferiore a due volte. Le concentrazioni minime sono generalmente aumentate durante il periodo di studio di 14 giorni. Naftifina ha continuato ad essere rilevata nel plasma in 13/21 (62%) soggetti al giorno 28, le concentrazioni plasmatiche medie (deviazione standard o DS) sono state di 1,6 ± 0.5 ng/mL (intervallo inferiore al limite di quantificazione (BLQ) a 3 ng / mL). Nello stesso studio farmacocinetico condotto in pazienti con tinea pedis e tinea cruris, la frazione mediana della dose escreta nelle urine durante il periodo di trattamento è stata dello 0,0016% al giorno 1 rispetto allo 0,0020% al giorno 14.

In un secondo studio che ha arruolato 22 soggetti, la farmacocinetica di NAFTIN Cream è stata valutata in 20 soggetti pediatrici di età compresa tra 13 e <di 18 anni con tinea pedis e tinea cruris. I soggetti sono stati trattati con una dose mediana di 8,1 g (intervallo 6,6-10.1 g) applicato alle aree interessate una volta al giorno per 2 settimane. I risultati hanno mostrato che l’esposizione sistemica è aumentata durante il periodo di trattamento. La media geometrica (CV%) AUC0-24 è stata di 138 (50,2) ng*ora/mL al giorno 1 e di 192 (74,9) ng*ora/mL al giorno 14. La media geometrica (CV %) Cmax è stata di 9,21 ng/mL (48,4) il giorno 1 e di 12,7 ng/mL (67,2) il giorno 14. La frazione mediana della dose escreta nelle urine durante il periodo di trattamento è stata dello 0,0030% al giorno 1 e dello 0,0033% al giorno 14.

Un terzo studio ha valutato la farmacocinetica di NAFTIN Cream in 27 soggetti pediatrici da 2 a< di 12 anni di età con tinea corporis almeno moderata. I soggetti sono stati suddivisi in gruppi più giovani (da 2 a < 6 anni, 17 soggetti) e più anziani (da 6 a <12 anni, 10 soggetti). Dosi mediane di 1,3 g (intervallo 1,0-3,1 g) e 2,3 g (intervallo 2,24,2 g) sono state applicate una volta al giorno per 2 settimane rispettivamente nei gruppi più giovani e più anziani, all’area interessata più un margine di ½ pollice. Le valutazioni farmacocinetiche plasmatiche e urinarie sono state condotte al giorno 1 solo nel gruppo più anziano e al giorno 14 in entrambi i gruppi. Tutti i soggetti hanno mostrato livelli misurabili di naftifina nel plasma dopo applicazione topica di NAFTIN Cream. Dopo una dose singola al giorno 1 in soggetti di età compresa tra 6 e < 12 anni, la media geometrica (CV%) dei valori di Cmax e AUC0-24 è stata rispettivamente di 3,60 (76,6) ng/mL e 49,8 (64,4) ng*h/mL. Al giorno 14 in questo gruppo, la Cmax e l’AUC0-24 erano rispettivamente 3,31 (51,2) ng/mL e 52,4 (49,2) ng*h/mL. Nei soggetti da 2 a < 6 anni di età al giorno 14, la Cmax e l’AUC0-24 erano rispettivamente di 3,98 (186) ng/mL e 54,8 (150) ng*h/mL. Nel gruppo più anziano di soggetti di età compresa tra 6 e 12 anni, le esposizioni sistemiche (sia Cmax che AUC0-24) ai giorni 1 e 14 erano comparabili. La frazione mediana della dose escreta nelle urine nelle 24 ore successive alle applicazioni del farmaco al giorno 1 e al giorno 14 era rispettivamente dello 0,0029% e dello 0,0014%.

Microbiologia

Sebbene l’esatto meccanismo d’azione contro i funghi non sia noto, la naftifina cloridrato sembra interferire con la biosintesi degli steroli inibendo l’enzima squalene2, 3-epossidasi.Questa inibizione dell’attività enzimatica provoca una diminuzione delle quantità di steroli, in particolare dell’ergosterolo, e un corrispondente accumulo di squalene nelle cellule.

Meccanismo di resistenza

Ad oggi, non è stato identificato un meccanismo di resistenza alla naftifina.

Naftifine ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte degli isolati dei seguenti funghi, sia in vitro che in infezioni cliniche, come descritto nelle INDICAZIONI E UTILIZZO della sezione:

Trichophyton rubrum

Studi Clinici

Tinea Cruris

NAFTIN Crema è stata studiata per la sicurezza e l’efficacia in uno studio randomizzato, in doppio cieco, veicolo controllato, multi-center trial in 146 soggetti sintomatici e dermatophyte cultura positiva tinea cruris. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere Crema NAFTIN o veicolo. I soggetti hanno applicato la crema NAFTIN o il veicolo all’area interessata più un margine di ½ pollice di pelle sana che circonda l’area interessata una volta al giorno per 2 settimane. Sono stati valutati segni e sintomi di tinea cruris (presenza o assenza di eritema, prurito e desquamazione) e l’esame KOH e la coltura di dermatofiti sono stati eseguiti all’endpoint primario di efficacia alla settimana 4.

L ‘età media della popolazione dello studio era di 47 anni e l’ 87% era di sesso maschile e il 43% era bianco. Al basale, i soggetti sono stati confermati per avere segni e sintomi di tinea cruris, esame KOH positivo e presenza dermatofita confermata sulla base dei risultati della coltura da un laboratorio centrale di micologia. L’analisi della popolazione intent-totreat è stata un confronto delle proporzioni di soggetti con una cura completa alla visita della settimana 4 (vedere Tabella 1). La cura completa è stata definita come cura clinica (assenza di eritema, prurito e desquamazione) e cura micologica (coltura KOH e dermatofita negativa).

La percentuale di soggetti che hanno sperimentato una cura clinica e la percentuale di soggetti che hanno sperimentato una cura micologica alla settimana 4 sono presentati individualmente nella Tabella 1 sottostante.

Table 1 Efficacy Results for Tinea Cruris Trial (Week 4 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=75	Vehicle N=71
Complete Curea	19 (25%)	2 (3%)
Effective Treatmentb	45 (60%)	7 (10%)
Mycological Curec	54 (72%)	11 (16%)
a. La cura completa è un endpoint composito sia della cura micologica che della cura clinica. La cura clinica è definita come l’assenza di eritema, prurito e desquamazione (grado 0). b. Il trattamento efficace è una preparazione KOH negativa e coltura dermatofita negativa, eritema, desquamazione e prurito gradi di 0 o 1 (assente o quasi assente). c. La cura micologica è definita come KOH negativo e cultura dermatofita.

Interdigital Tinea Pedis

NAFTIN Cream è stato studiato per l’efficacia in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato dal veicolo, multicentrico in 217 soggetti con tinea pedis interdigitale sintomatico e dermatofita positivo. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere Crema NAFTIN o veicolo. I soggetti hanno applicato la crema NAFTIN o il veicolo sulla zona interessata del piede più un margine di ½ pollice di pelle sana che circonda l’area interessata una volta al giorno per 2 settimane. Segni e sintomi di tinea pedis interdigitale (presenza o assenza di eritema, prurito e desquamazione) sono stati valutati e l’esame KOH e la coltura di dermatofiti sono stati eseguiti all’endpoint primario di efficacia alla settimana 6.

L ‘ età media della popolazione dello studio era di 42 anni e il 71% era di sesso maschile e il 57% era bianco. Al basale, i soggetti hanno confermato segni e sintomi di tinea pedis interdigitale, esame KOH positivo e coltura dermatofita confermata. L’endpoint primario di efficacia era la proporzione di soggetti con una guarigione completa alla visita alla settimana 6 (vedere Tabella 2). La cura completa è stata definita sia come cura clinica (assenza di eritema, prurito e desquamazione) che come cura micologica (coltura KOH e dermatofita negativa).

I risultati di efficacia alla settimana 6, quattro settimane dopo la fine del trattamento, sono presentati nella Tabella 2 sottostante. NAFTIN Cream ha dimostrato una cura completa in soggetti con tinea pedis interdigitale, ma non è stata dimostrata una cura completa in soggetti con solo tinea pedis di tipo mocassino.

Table 2 Efficacy Results for Interdigital Tinea Pedis Trial (Week 6 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=147	Vehicle N=70
Complete Curea	26 (18%)	5 (7%)
Effective Treatmentb	83 (57%)	14 (20%)
Mycological Curec	99 (67%)	15 (21%)
a. La cura completa è un endpoint composito sia della cura micologica che della cura clinica. La cura clinica è definita come assenza di eritema, prurito e desquamazione (grado 0). b. Il trattamento efficace è una preparazione KOH negativa e una coltura dermatofita negativa, eritema, desquamazione e prurito gradi di 0 o 1 (assente o quasi assente). c. La cura micologica è definita come KOH negativo e cultura dermatofita.

Tinea Corporis

NAFTIN Crema è stata studiata per la sicurezza e l’efficacia in uno studio randomizzato, in doppio cieco, veicolo controllato, multicentrico, in 184 soggetti sintomatici e dermatophyte cultura positiva della tinea corporis. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere Crema NAFTIN o veicolo. I soggetti hanno applicato l’agente di studio a tutte le aree della superficie corporea interessata con tinea corporis più un margine di ½ pollice di pelle sana che circonda le lesioni colpite per due settimane. Sono stati valutati segni e sintomi di tinea corporis (presenza o assenza di eritema, indurimento e prurito) e sono stati effettuati l’esame KOH e la coltura di dermatofiti per la valutazione dell’endpoint primario di efficacia al giorno 21.

La popolazione dello studio era pediatrica (≥2 a< 18 anni di età) con un’età mediana di 9 anni (NAFTIN Cream) o 8 anni (veicolo); il 61% dei soggetti era di sesso maschile e il 45% era bianco. Al basale, i soggetti hanno confermato segni e sintomi di tinea corporis, esame KOH positivo e coltura dermatofita confermata. L’endpoint primario di efficacia era la proporzione di soggetti con una guarigione completa alla visita del giorno 21. La cura completa è stata definita sia come cura clinica (assenza di eritema, indurimento e prurito su tutte le lesioni presenti al basale) sia come cura micologica (KOH negativo e coltura dermatofita).

I risultati di efficacia al giorno 21, una settimana dopo la fine del trattamento, sono presentati nella Tabella 3 sottostante.

Table 3 Efficacy Results for Pediatric Tinea Corporis Trial (Day 21 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=91	Vehicle N=93
Complete Curea	42 (46%)	26 (28%)
Effective Treatmentb	53 (58%)	32 (34%)
Mycological Curec	57 (63%)	36 (39%)
a. La cura completa è un endpoint composito sia della cura micologica che della cura clinica. La cura clinica è definita come assenza di eritema, prurito e desquamazione (grado 0). b. Il trattamento efficace è una preparazione KOH negativa e una coltura dermatofita negativa, eritema, indurit ion e gradi di prurito di 0 o 1 (assente o lieve). c. La cura micologica è definita come KOH negativo e cultura dermatofita.