Miocardite virale e cardiomiopatia dilatativa: meccanismi, manifestazioni e gestione / Rivista medica post-laurea

Eziologia e fisiopatologia

I VIRUS CHE CAUSANO MIOCARDITE

I virus noti per causare miocardite sono elencati nel riquadro 1. L’HIV è una causa importante della malattia del muscolo cardiaco, ma una recensione completa va oltre lo scopo di questo articolo (per una recensione, vedi Barbaro5). Il virus Coxsackie B è più spesso associato alla miocardite. È un membro della famiglia picornavirus e del genere enterovirus ed è strettamente correlato ad altri enterovirus come echovirus, poliovirus e rhinovirus. La maggior parte degli adulti è stata infettata da questo virus cardiotropico. In una serie di adulti sani, anticorpi neutralizzanti contro due sierotipi di coxsackie B sono stati rilevati nei sieri dell ‘ 86% di quelli testati.6

PATHOGENESIS

With the application of cellular and molecular biological approaches to the l’indagine sui meccanismi del danno miocardico virale, la nostra comprensione della miocardite e la sua progressione alla cardiomiopatia dilatativa è aumentata notevolmente. Una chiara comprensione della fisiopatologia della progressione del danno muscolare cardiaco e dello sviluppo della cardiomiopatia dilatativa è importante nella gestione di questa malattia spesso fluttuante.

È probabile che sia i meccanismi citotossici virali immunomediati che diretti della distruzione del tessuto miocardico siano importanti nella patogenesi della cardiopatia virale (per le recensioni vedere Kawai7 e Knowlton e Bardorff8).

MECCANISMI IMMUNITARI DEL DANNO MIOCARDICO

Nel paziente immunocompetente, la risposta immunitaria stimolata dalle proteine virali limita la replicazione virale e nella maggior parte dei pazienti cancella il virus dall’ospite. Tuttavia, la risposta immunitaria stessa può causare danni al miocardio e l’equilibrio tra effetti benefici e dannosi della risposta influenza significativamente l’entità della perdita di cellule cardiache.

Dopo l’invasione virale del miocardio, la prima ondata di cellule immunitarie infiltranti è costituita da cellule natural killer (NK). Si ritiene che le cellule NK abbiano un effetto cardioprotettivo limitando la replicazione del virus. Ci sono prove in modelli murini di miocardite che i topi carenti nelle risposte delle cellule NK hanno una miocardite più grave.9 L’infiltrazione cellulare NK è accompagnata dalla produzione di varie citochine tra cui interleuchina (IL)-1β, fattore di necrosi tumorale α (TNFa), interferone γ e IL-2β. Queste citochine possono avere effetti sia benefici che deleteri sulla funzione miocardica (per la revisione, vedere Matsumori10). Studi sperimentali hanno riportato effetti benefici di IL-10 sulla sopravvivenza e la successiva funzione miocardica in un modello murino di miocardite,11 e ci sono dati convincenti che mostrano un effetto dannoso del TNFa nella miocardite.12 Ci sono anche dati recenti che dimostrano che la sostanza vasocostrittore endotelina svolge un ruolo nella patogenesi della miocardite.13

Contemporaneamente alla prima ondata di cellule NK, ci sono anche cellule simili a NK, che, a differenza delle cellule NK, causano danni miocardici dal rilascio di molecole di perforina. Questi formano lesioni circolari simili a pori sulla superficie della membrana dei miociti cardiaci e contribuiscono alla rottura del citoscheletro miocardico.14

La seconda ondata di cellule osservate nel miocardio sono i linfociti T, che raggiungono il picco a 7-14 giorni dopo l’inoculazione del virus. Questo coincide con la fase più grave del danno miocardico.Si ritiene che 15 cellule T svolgano un ruolo importante sia nella clearance virale che nel danno cardiaco mediato dal sistema immunitario. Le cellule T hanno dimostrato di essere in grado di distruggere i cardiociti infetti da virus in vitro.16 È stato proposto che queste cellule possano danneggiare i miociti infettati viralmente a causa del mimetismo molecolare, cioè gli antigeni miocardici che presentano somiglianze con le proteine virali causano linfociti T originariamente mirati al virus per reagire incrociandosi con l’antigene ospite e produrre danni ai miociti. I prodotti della distruzione delle cellule cardiache possono quindi stimolare un’ulteriore lisi cellulare da parte delle cellule T.17

L’equilibrio tra gli effetti benefici e dannosi della risposta immunitaria nell’uomo è meno chiaro. Un ampio studio di trattamento immunosoppressivo in pazienti con miocardite non ha mostrato un effetto benefico nei pazienti trattati con immunosoppressione.18 Tuttavia, in uno studio più piccolo c’è stato un effetto benefico di dare immunoglobulina a pazienti con miocardite.19

Un recente studio ha fatto luce su questa dicotomia20(per una revisione, vedere Knowlton e Bardorff8). Nei topi knockout infetti da virus coxsackie B privi di diversi componenti del sistema immunitario cellulare, Opavsky et al hanno dimostrato che l’attività di diversi sottotipi di cellule T era un importante determinante del danno miocardico.20 Hanno dimostrato che l’assenza di entrambi i linfociti T CD4+ e CD8+ riduce marcatamente l’infiammazione cellulare e la mortalità causata dall’infezione da coxsackie B. Quindi il trattamento selettivo che mira ai sottoinsiemi delle cellule immunitarie può essere un intervento più efficace nella cardiopatia virale acuta. È anche probabile che i tempi di qualsiasi trattamento siano un fattore determinante importante dell’efficacia.

RUOLO DELL’OSSIDO NITRICO NELLA PATOGENESI DELLA MIOCARDITE ACUTA

Recentemente c’è stato molto interesse nel ruolo dell’ossido nitrico sintasi (NOS) nella miocardite acuta. Nel cuore sano, l’ossido nitrico derivato dalle cellule endoteliali modula il rilassamento miocardico e la funzione diastolica2122 e la risposta di Frank-Starling, 23 e migliora l’efficienza energetica.24 L’ossido nitrico può anche influenzare l’accoppiamento eccitazione-contrazione, la frequenza cardiaca e la reattività del β adrenocettore.25 Durante la miocardite acuta, vi è un’espressione significativa dell’isoforma inducibile di NOS (iNOS), sia nelle cellule infiammatorie infiltrative25 che nei miociti cardiaci, 26 che genera grandi quantità di ossido nitrico e il perossinitrito radicale.L’espressione di 27 iNOS è probabilmente indotta da citochine come TNFa e IL-1β.L’ossido nitrico derivato da 25 iNOS può avere effetti benefici a causa della sua attività antivirale.28 D’altra parte, l’eccessiva produzione di ossido nitrico, specialmente nel contesto di un aumento dello stress ossidativo, può essere dannosa, ad esempio causando depressione miocardica, apoptosi e necrosi.2930 È probabile che l’equilibrio tra effetti benefici e effetti dannosi dipenda dai modelli spaziali e temporali dell’espressione dell’iNOS durante il decorso della malattia.

MECCANISMI VIRALI DEL DANNO MIOCARDICO

Gli effetti diretti della tossicità mediata dal virus comprendono la necrosi focale dei miociti in assenza di un infiltrato cellulare infiammatorio entro tre giorni dall’infezione. Contemporaneamente alle cellule NK, gli anticorpi antivirali protettivi e i macrofagi infiltranti iniziano a liberare il virus dal miocardio, con o senza l’aiuto di citochine. Nonostante questi meccanismi di difesa, la replicazione virale acuta può—a seconda delle circostanze del paziente-causare scompenso cardiaco rapido e grave. Nei modelli sperimentali di miocardite la virulenza dei virus cardiotropici è aumentata dalla malnutrizione, dall’età di 31 anni, dai 32 anni e dall’esercizio fisico.33 Uno studio su animali costretti a svolgere un regolare esercizio fisico in seguito all’infezione da un virus cardiotropico ha mostrato un aumento della necrosi cardiaca e della mortalità. Lo stato dell’ormone sessuale contribuisce anche all’esito dell’infezione virale del cuore, essendo la gravidanza un fattore predisponente particolarmente potente.34-36 Il fattore più importante, però, è lo stato immunitario. Se la risposta immunitaria iniziale è inefficace e il virus non viene eliminato, la miocardite cronica può evolvere, con il potenziale sviluppo di cardiomiopatia dilatativa.

I meccanismi coinvolti nella transizione dalla miocardite virale alla cardiomiopatia dilatativa sono stati difficili da chiarire. Fino a poco tempo fa c’era polemica sul fatto che la presenza di genomi enterovirali nel cuore sia significativa nell’eziologia della malattia cronica o se rappresentino semplicemente resti di precedenti infezioni. Due studi sono giunti a conclusioni opposte. Figulla et al hanno suggerito che la presenza di RNA enterovirale nelle biopsie endomiocardiche è un fattore prognostico positivo rispetto all’esito emodinamico e clinico,37 mentre uno studio prospettico della nostra istituzione ha dimostrato che la presenza di RNA enterovirale nel miocardio di pazienti con miocardite o cardiomiopatia dilatativa era un predittore indipendente di prognosi anadversa.38

I genomi enterovirali e adenovirali persistenti sono stati identificati mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) e ibridazione in situ del cuore. In uno studio recente, Pauschinger et al hanno mostrato che il 22% dei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e miocardite clinicamente sospetta aveva una replicazione attiva dell’RNA enterovirale nel miocardio.39 In quello studio la PCR della trascrittasi inversa è stata usata per individuare l’RNA del filo di meno. La trascrizione dell’RNA del filamento negativo dal modello enterovirale del filamento positivo è il primo passo essenziale nella replicazione enterovirale ed è un’indicazione della replicazione attiva dell’RNA dei genomi enterovirali.

La domanda chiave era se questa replicazione potesse produrre nuova proteina virale antigenica non infettiva sufficiente a causare lesioni miocardiche in corso. In un elegante esperimento in vitro, Wesselyet al ha esplorato gli effetti della replicazione limitata a basso livello dei genomi enterovirali in miociti cardiaci isolati, in un modello simile a quello osservato nei cuori con infezione virale persistente.40 La presenza di materiale genetico virale è stata sufficiente per indurre la rottura del filamento cardiaco e altre caratteristiche della lesione miocardica indipendentemente dagli effetti immunitari delle cellule ospiti. In un esperimento simile lo stesso gruppo ha prodotto dati persuasivi a sostegno di un ruolo per la rottura enterovirale mediata dalla proteasi del citoscheletro delle cellule cardiache, una caratteristica riconosciuta della cardiomiopatia dilatativa.41

Successivamente lo stesso gruppo ha mostrato che i topi transgenici con espressione cardiaca specifica di copia a figura intera del genoma del virus coxsackie B hanno sviluppato cambiamenti morfologici e accoppiamento anormale eccitazione–contrazione simili a quelli osservati nella cardiomiopatia dilatativa. I cuori di questi topi avevano caratteristiche molecolari, istologiche e funzionali simili alla cardiomiopatia dilatativa umana, con un aumento delle dimensioni diastoliche e sistoliche del ventricolo sinistro e un ridotto accorciamento frazionario del ventricolo sinistro. L’esame istologico ha rivelato fibrosi e degenerazione del miocita.42 Questi studi forniscono un supporto convincente all’ipotesi che l’espressione a basso livello del genoma virale—in assenza di maturazione della progenie del virus infettivo—possa indurre lesioni miocardiche dinamiche croniche.