I leucotrieni attivano il sistema immunitario dopo infezione, lesioni o contatto con allergeni. Sebbene il loro ruolo nei processi infiammatori sia utile per aiutare a combattere le malattie, livelli più elevati di queste sostanze chimiche possono contribuire a condizioni come l’asma, l’artrite e le reazioni allergiche. Continua a leggere per saperne di più sui leucotrieni e sulla loro funzione.
Cosa sono i leucotrieni?
I leucotrieni sono messaggeri chimici che attivano potentemente la risposta immunitaria. Queste molecole sono formate dalla rottura dell’acido arachidonico (AA), un componente acido grasso delle membrane cellulari che funge da precursore per una varietà di sostanze chimiche infiammatorie.
Più specificamente, l’enzima 5-lipossigenasi (5-LOX) converte l’acido arachidonico in leucotriene A4 (LTA4) nei globuli bianchi.
A seconda degli enzimi presenti nella cellula, LTA4 viene quindi convertito in due tipi principali di leucotrieni:
- Leucotriene B4 (LTB4): Questo tipo si forma nelle cellule immunitarie con l’enzima LTA4H (neutrofili e monociti). La sua funzione principale è quella di promuovere l’infiammazione attivando la produzione di cellule infiammatorie (neutrofili) e molecole (citochine) e reclutando le cellule in tessuti specifici .
- Cisteinil leucotrieni( CysLT): Nelle cellule immunitarie con l’enzima LTC4 sintasi (mastociti ed eosinofili), LTA4 viene trasformato in leucotriene C4. Al di fuori delle cellule, il leucotriene C4 viene convertito in leucotrieni D4 ed E4. Questi tipi di leucotrieni stringono i muscoli delle vie aeree e producono muco in eccesso durante le reazioni allergiche .
Produzione di leucotrieni
Durante l’infiammazione o la lesione tissutale, l’acido arachidonico viene rilasciato dalle membrane cellulari dall’enzima cPLA2 .
L’acido arachidonico libero può quindi essere scomposto per la produzione di leucotrieni o prostaglandine .
Sorgente:
Via della lipossigenasi
La via della 5-lipossigenasi
Funzioni del Leucotriene B4 (LTB4)
Il leucotriene B4 ha diverse funzioni durante l’infiammazione e la difesa immunitaria.
1) Promuove la migrazione dei globuli bianchi
Il leucotriene B4 recluta i globuli bianchi (neutrofili, cellule T CD4+ e cellule T CD8+) nei siti di infiammazione e lesione legandosi al suo recettore (BLT1) su queste cellule .
In risposta a infezioni e reazioni allergiche, le cellule immunitarie (mastociti) rilasciano leucotrieni, che attirano i globuli bianchi (neutrofili e cellule T CD8+) nelle aree interessate .
2) Aumenta la difesa antimicrobica
Nei globuli bianchi umani, il leucotriene B4 stimola la produzione di molecole con potenti effetti antimicrobici (ad esempio, α-defensine) .
Oltre a eliminare batteri e virus, queste molecole aumentano anche la produzione di leucotriene B4 .
Nei topi infettati dal virus dell’influenza A, il leucotriene B4 ha ridotto significativamente la quantità del virus nel polmone stimolando il rilascio di proteine antimicrobiche .
Allo stesso modo, in uno studio clinico su 23 persone sane, l’applicazione a spruzzo di leucotriene B4 nel naso ha aumentato la produzione di mieloperossidasi (MPO) e altre proteine antimicrobiche dopo 4 ore .
Inoltre, negli studi basati sulle cellule, i globuli bianchi (neutrofili) attivati dal leucotriene B4 hanno effettivamente ucciso diversi virus .
Tuttavia, in un altro studio clinico in 18 persone sane infette dal virus HRV-16, il leucotriene B4 non è riuscito a ridurre l’incidenza del raffreddore comune e dei suoi sintomi dopo 6 giorni .
Il leucotriene B4 può anche migliorare la fagocitosi, o l’inghiottimento di batteri e altri microrganismi che causano malattie da parte dei globuli bianchi (ad esempio, macrofagi). Lo fa legandosi al suo recettore su queste cellule e attivando segnali cellulari che avviano il processo .
A loro volta, le cellule immunitarie attivate attirano più cellule che producono leucotriene B4, con conseguente cellule immunitarie più attivate .
Il leucotriene B4 sopprime anche l’azione di un altro messaggero grasso (PGE2) nel bloccare la fagocitosi .
3) Determina la durata delle risposte infiammatorie
PPARa è una proteina che promuove la produzione di enzimi coinvolti nella disgregazione degli acidi grassi e dei loro derivati, come il leucotriene B4. Poiché il leucotriene B4 attiva PPARa, la sua interazione con questa proteina controlla la risposta infiammatoria riducendone la durata .
4) Attiva la risposta immunitaria
Il leucotriene B4 si lega al suo recettore (BLT1) sulle cellule dendritiche (globuli bianchi che catturano e digeriscono sostanze estranee). Ciò porta all’aumento della produzione di IL-12, che è necessario per lo sviluppo dell’immunità Th1 .
Funzioni dei cisteinil leucotrieni (CysLT)
I cisteinil leucotrieni (leucotrieni C4, D4 ed E4) sono principalmente noti per la loro potente capacità di restringere le vie aeree, aumentare la produzione di muco e promuovere gonfiore e infiammazione nei polmoni, che peggiora i sintomi dell’asma.
1) Assumere globuli bianchi
L’inalazione di leucotriene E4 ha aumentato il numero di globuli bianchi (eosinofili e neutrofili) nel rivestimento mucoso delle vie aeree dopo 4 ore in pazienti con asma .
In uno studio cellulare, le citochine IL-4 e IL-13 hanno aumentato la produzione di recettori cisteinil leucotrieni (CysLT1) nei monociti umani e nei macrofagi polmonari (globuli bianchi che catturano e “mangiano” sostanze estranee e nocive) .
I recettori per i cisteinil leucotrieni sono anche altamente concentrati nei globuli bianchi (eosinofili e mastociti) dai tessuti nasali di pazienti con febbre da fieno e infiammazione del naso .
Allo stesso modo, la produzione di recettori cisteinil leucotrieni (CysLT1) è aumentata nei globuli bianchi da persone con infiammazione cronica del naso sensibile all’aspirina (rinosinusite) .
2) Attivano la produzione di citochine
I leucotrieni D4 ed E4 innescano il rilascio di IL-4 da parte degli eosinofili (globuli bianchi che combattono infezioni virali e parassitarie e causano sintomi allergici). Le molecole che bloccano i recettori cisteinilici (CysLT1) impediscono la produzione di questa citochina .
I mastociti (globuli bianchi coinvolti nelle reazioni allergiche) rilasciano anche varie citochine tra cui IL-5 e TNF-α in risposta alla stimolazione del leucotriene C4 ed E4 .
3) Richiesto per il trasporto e la funzione delle cellule immunitarie
I leucotrieni C4 e D4 hanno ripristinato la migrazione delle cellule dendritiche (globuli bianchi che eliminano sostanze estranee) nei topi privi di una proteina che trasporta il leucotriene C4 all’esterno della cellula dopo la sua sintesi .
Nei topi asmatici, i cisteinil leucotrieni hanno innescato una risposta Th2 nei polmoni aumentando la produzione di IL-5 dalle cellule dendritiche .
4) Promuovere la perdita dei vasi sanguigni
Nei topi carenti dell’enzima che produce i cisteinil leucotrieni (LTC4S) o dei recettori per i cisteinil leucotrieni (CysLT1), la perdita dei vasi sanguigni è stata ridotta del 50%. Questi risultati indicano il coinvolgimento dei cisteinil leucotrieni nell’aumento della perdita dei vasi sanguigni .
Altre funzioni dei leucotrieni
1) Aumentano la formazione di globuli bianchi
Legandosi ai recettori cisteinil leucotrieni (CysLT1) sulle cellule del sangue e del midollo osseo, il leucotriene D4 stimola la formazione di eosinofili (globuli bianchi coinvolti nelle reazioni parassitarie e allergiche) .
Nei topi, l’aggiunta di leucotrieni B4, C4 e D4 alle cellule del midollo osseo precedentemente trattate con bloccanti della produzione di leucotrieni ha ripristinato la formazione di vari tipi di globuli bianchi .
I cisteinil leucotrieni possono anche ignorare l’inibizione della produzione di globuli bianchi (eosinofili) da parte di altre molecole infiammatorie (prostaglandina E2) .
2) Perdita ossea
La massa ossea è mantenuta da un equilibrio tra formazione ossea e perdita ossea. Durante la perdita ossea, le cellule chiamate osteoclasti scompongono il tessuto osseo e rilasciano i suoi minerali, incluso il calcio, nel sangue. In studi basati sulle cellule, l’aggiunta di leucotrieni B4 e D4 agli osteoclasti degli uccelli ha aumentato l’attività di perdita ossea di queste cellule .
Inoltre, il leucotriene B4 ha promosso la produzione di osteoclasti funzionali nei globuli bianchi umani .
Leucotrieni di tutti i tipi sono stati anche coinvolti nel reclutamento e nella produzione di osteoclasti durante l’attività di perdita ossea nei topi .
Leucotrieni e salute
Quando formati in modo eccessivo o inappropriato, i leucotrieni possono essere coinvolti nell’insorgenza o nel mantenimento di malattie infiammatorie croniche.
1) Asma
Le persone con asma sono molto sensibili alla respirazione nei cisteinil leucotrieni C4, D4 ed E4. Queste molecole restringono le vie aeree, aumentano la produzione di muco e promuovono la perdita dei vasi sanguigni nei polmoni .
Inoltre, reclutano cellule infiammatorie (eosinofili) che sono coinvolte nello sviluppo dell’asma nel rivestimento del muco delle vie aeree .
Il leucotriene B4 peggiora anche i sintomi dell’asma. Sebbene non costringa le vie aeree, il leucotriene B4 causa l’accumulo di liquidi e aumenta la secrezione di muco, riducendo così la larghezza interna delle vie aeree .
Si trova in alta concentrazione nei campioni di respiro di pazienti con asma grave e cronica .
Le cellule T CD8 + svolgono un ruolo nello sviluppo della costrizione e dell’infiammazione delle vie aeree. Un sottoinsieme di queste cellule contenenti il recettore del leucotriene B4 (BLT1) è stato identificato nel tessuto polmonare di pazienti con asma, indicando un coinvolgimento del leucotriene B4 nell’asma .
Inoltre, in due studi clinici su 50 persone, un farmaco (zileuton) che inibisce l’enzima che rende i leucotrieni (5-LOX) ha migliorato i sintomi in quelli con asma .
2) Allergie
Le persone con febbre da fieno (rinite allergica) mostrano un aumento dei livelli di tutti i tipi di leucotrieni nel naso e nel respiro .
Inoltre, i globuli bianchi provenienti da pazienti con asma producono più leucotrieni B4 e C4 rispetto a quelli provenienti da individui sani .
Inoltre, i farmaci che inibiscono l’enzima che rende i leucotrieni (5-LOX) nelle persone con allergie stagionali hanno ridotto i sintomi e i livelli di leucotrieni B4 .
Le persone con infezioni sinusali croniche rispondono anche favorevolmente ai farmaci che bloccano i recettori del cisteinil leucotriene .
Entrambi i tipi di leucotrieni sono coinvolti nello sviluppo dell’eczema. Il leucotriene B4 recluta cellule infiammatorie sulla pelle (neutrofili, eosinofili e cellule Th2), mentre i cisteinil leucotrieni causano cicatrici cutanee .
Inoltre, alti livelli di leucotriene B4 e C4 si trovano nelle lesioni cutanee di persone con eczema .
Nei topi con eczema, graffiare innesca l’infiammazione allergica della pelle, che è mediata dal legame del leucotriene B4 al suo recettore .
Il leucotriene B4 provoca anche la migrazione dei globuli bianchi verso il rivestimento mucoso dell’occhio esterno. Questo può in parte spiegare perché i livelli di leucotriene B4 sono più alti nelle lacrime dei pazienti con occhio rosa allergico stagionale .
Le cellule che secernono muco del ratto e dell’occhio umano contengono recettori per i cisteinil leucotrieni. Quando stimolate dal leucotriene D4, queste cellule secernono muco, che viene trasportato sulla superficie dell’occhio. Questa attività può svolgere un ruolo in condizioni allergiche agli occhi .
I trattamenti per la congiuntivite allergica includono:
- La combinazione di bloccanti del recettore H1 dell’istamina e farmaci che bloccano gli enzimi che producono i bloccanti del recettore leucotriene B4
- Leucotriene B4 e cisteinil leucotriene.
In anafilassi, una reazione allergica pericolosa per la vita che si verifica dopo l’esposizione ad un allergene, l’aumento della perdita dei vasi sanguigni è essenziale, in quanto migliora il trasporto di molecole che promuovono la reazione (leucotrieni, prostaglandine, istamina) .
I topi privi dei principali recettori per i cisteinil leucotrieni (CysLT1) hanno mostrato una ridotta perdita di vasi sanguigni durante le reazioni allergiche cutanee. Questa risposta è stata aumentata nei topi che producevano alti livelli di un altro tipo di recettore del cisteinil leucotriene (CysLT2) .
3) Malattia cardiaca
Il leucotriene B4 è prodotto in placche (accumulo di colesterolo, grassi e calcio) all’interno delle arterie .
Inoltre, i pazienti con malattie cardiache hanno livelli più elevati di leucotriene E4 nelle urine .
Inoltre, le carenze negli enzimi coinvolti nella produzione di leucotrieni, così come il trattamento con farmaci che bloccano questi enzimi, hanno impedito l’indurimento delle arterie nei topi .
La produzione di tutti gli enzimi coinvolti nella via dei leucotrieni è aumentata nelle cellule situate nelle pareti arteriose dei pazienti con indurimento delle arterie .
Nei topi alimentati una dieta ricca di grassi, la delezione dell’enzima che avvia la produzione di leucotrieni (5-LOX) protetto contro un aneurisma aortico (un rigonfiamento nella parete dell’aorta). Tuttavia, questi effetti sono scomparsi sotto una dieta normale .
Sia la delezione del recettore leucotriene B4 (BLT1) sia il trattamento con un farmaco che blocca questo recettore hanno impedito lo sviluppo precoce di un aneurisma nei topi .
La produzione di cisteinil leucotrieni è maggiore nella parete degli aneurismi aortici dello stomaco umano (ingrossamenti dell’aorta dello stomaco). Ciò causa il rilascio di enzimi coinvolti nello sviluppo e nella rottura degli aneurismi .
Allo stesso modo, livelli elevati di cisteinil leucotrieni sono stati osservati sia nei topi che nei pazienti umani dopo ischemia cerebrale .
Nei ratti, le cellule immunitarie (macrofagi) che producono leucotriene B4 hanno danneggiato i vasi sanguigni nei polmoni. Questo effetto è stato prevenuto bloccando il recettore dei leucotrieni B4 .
Alti livelli di cisteinil leucotrieni sono stati trovati nei neonati con pressione alta nei polmoni. Uno scarso risultato clinico dopo la diagnosi è stato collegato ad alti livelli di leucotrieni B4, C4 ed E4 .
La produzione di leucotrieni viene attivata nelle persone con restringimento della valvola aortica (stenosi). Il suo ruolo infiammatorio aumenta la gravità di questa malattia .
4) Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Il leucotriene B4 è più alto nei campioni di respiro espirato di pazienti con BPCO rispetto a quelli di persone sane .
Il reclutamento di globuli bianchi nelle vie aeree aumenta durante la progressione della BPCO e diminuisce durante il suo recupero .
5) Disturbi metabolici
I topi con diabete di tipo 1 hanno mostrato livelli più elevati di leucotriene B4 nel sangue. Di conseguenza, i loro globuli bianchi (macrofagi) hanno prodotto livelli più elevati di citochine infiammatorie. I trattamenti con insulina o bloccanti della sintesi dei leucotrieni hanno ripristinato i livelli di leucotriene B4, riducendo così l’infiammazione .
I livelli di leucotriene B4 sono elevati nel tessuto adiposo, dove innescano la produzione di citochine e peggiorano l’infiammazione .
Il legame del leucotriene B4 al suo recettore promuove la resistenza all’insulina nei topi obesi .
Inoltre, l’enzima 5-LOX che produce leucotrieni viene attivato sia nei topi con insulino-resistenza che nel tessuto adiposo dei pazienti obesi .
La sua carenza riduce l’infiammazione del fegato e la morte delle cellule del fegato nei topi .
Sebbene i suoi prodotti leucotriene B4 e D4 possano causare la morte delle cellule epatiche, 5-LOX svolge anche un ruolo nel mantenimento della funzione pancreatica .
6) Cancro
I livelli di leucotriene B4 sono aumentati nei tessuti umani del cancro del colon e della prostata .
Inoltre, la produzione del suo recettore è più alta nei tumori pancreatici umani .
Inoltre, nei ratti, il blocco dell’enzima coinvolto nella produzione di leucotriene B4 riduce il cancro esofageo .
In studi su cellule, alti livelli di leucotriene D4 hanno portato ad un aumento della produzione di COX2 del colon, che promuove il cancro del colon .
I recettori del cisteinil leucotriene (CysLT1) sono anche molto abbondanti nel cancro del colon umano e della prostata. Concentrazioni più elevate sono legate alla scarsa sopravvivenza .
Inoltre, i leucotrieni di entrambi i tipi migliorano la sopravvivenza, la viscosità e la migrazione delle cellule tumorali del colon .
Tuttavia, i cisteinil leucotrieni hanno effetti opposti nel cancro del colon-retto. A seconda del recettore a cui si legano, possono promuovere (CysLT1) o ridurre (CysLT2) la riproduzione delle cellule tumorali .
7) Artrite reumatoide
Leucotriene B4 provoca globuli bianchi infiammatori (neutrofili) di aderire alle pareti dei vasi sanguigni, che promuove lo sviluppo di artrite reumatoide attivando la risposta infiammatoria .
Inoltre, la produzione di recettori leucotrieni B4 è aumentata nei tessuti e nelle cellule articolari da persone con artrite reumatoide .
La gravità di questa malattia è ridotta con trattamenti che bloccano questi recettori .
La delezione di una proteina che attiva l’enzima responsabile della produzione di leucotrieni (5-LOX) ha ridotto la gravità dell’artrite reumatoide del 73% e la sua incidenza del 23% nei topi .
Allo stesso modo, la presenza di enzimi funzionali che rendono leucotriene B4 è necessaria per i topi per sviluppare la malattia .
8) Malattie neurodegenerative
Attivando la via infiammatoria NF-kB, il leucotriene D4 aumenta gli enzimi che producono amiloide-β, aumentando in ultima analisi il rischio di malattia di Alzheimer .
L’eliminazione dell’enzima richiesto per la produzione di leucotrieni (5-LOX) rallenta la progressione dell’Alzheimer nei topi .
È interessante notare che le persone con malattia di Alzheimer mostrano un aumento della produzione di questo enzima e dei livelli di leucotriene B4 rispetto agli individui sani .
Allo stesso modo, nelle cellule cerebrali di topi trattate con una neurotossina, la produzione di un enzima che avvia la sintesi di leucotrieni (5-LOX) e leucotrieni B4 è aumentata, causando la morte delle cellule cerebrali. L’aggiunta di un bloccante di questo enzima ha promosso la sopravvivenza di queste cellule cerebrali .
9) Mal di stomaco
Nelle persone con febbre mediterranea familiare (FMF), un disturbo infiammatorio che causa dolore allo stomaco, i livelli di leucotriene B4 nelle urine sono superiori a quelli delle persone sane .
Inoltre, alte concentrazioni di leucotrieni B4, C4 e D4 si trovano nei succhi gastrici dei bambini infetti da Helicobacter pylori, causando così dolore allo stomaco .
In 5 bambini affetti da allergie alimentari, bloccando i recettori dei leucotrieni con farmaci (montelukast sodico) ha prevenuto il dolore allo stomaco durante un anno di immunoterapia orale .
Questa strategia ha anche alleviato i sintomi del mal di stomaco in altre malattie infiammatorie come la porpora di Henoch-Schönlein, la mastocitosi e la gastroenterite eosinofila .
Al contrario, il dolore allo stomaco è stato il più comune effetto collaterale non psichiatrico osservato nei bambini con asma o respiro sibilante precoce trattati con bloccanti del recettore dei leucotrieni .
10) Sensibilità al dolore
Dopo lesioni nervose, i livelli di leucotriene B4 e il suo recettore (BLT1) sono più alti nelle cellule nervose spinali. Ciò aumenta l’attività dei recettori coinvolti nel dolore (NMDA), aumentando in ultima analisi la sensibilità al dolore .
Allo stesso modo, il legame del leucotriene B4 con il suo recettore aumenta l’attività di un recettore coinvolto nel dolore infiammatorio (TRPV1). Mentre basse concentrazioni di questo leucotriene innescano questo processo, concentrazioni più elevate consentono al leucotriene B4 di legarsi a un altro recettore (BLT2), portando ad un effetto opposto .
11) Cicatrici del tessuto polmonare
Nei topi privi degli agenti necessari per la produzione di leucotrieni, l’infiammazione polmonare cronica e le cicatrici tissutali sono state ridotte .
Ulteriori letture
- Leucotrieni: Inibitori & Modi naturali per bloccarli
Asporto
I leucotrieni sono composti a base di acido arachidonico che attivano le risposte immunitarie e infiammatorie. Sono necessari per reazioni immunitarie sane ai microbi patogeni e attirano e attivano i globuli bianchi per prevenire e risolvere le malattie.
L’eccesso di leucotrieni può promuovere una reazione infiammatoria malsana. Le persone con asma, allergie, malattie cardiache, disturbi metabolici e altre condizioni infiammatorie tendono ad avere livelli più elevati di leucotrieni rispetto agli individui sani. I leucotrieni possono anche aumentare la sensibilità al dolore e promuovere la perdita ossea.