L-Arginina e ipertensione

Abstract

L’ipertensione è un grave problema sanitario che affligge quasi 50 milioni di individui negli Stati Uniti. Nonostante la sua forte associazione causale con complicanze della malattia cardiovascolare tra cui infarto miocardico, insufficienza cardiaca e ictus, la maggior parte dei pazienti con ipertensione non raggiunge un controllo ottimale della pressione sanguigna. Si prevede che la prevalenza dell’ipertensione aumenti con l’invecchiamento della popolazione, la crescente epidemia di obesità e l’aumento dell’incidenza della sindrome metabolica. La disfunzione endoteliale e la ridotta bioattività dell’ossido nitrico (NO) rappresentano importanti anomalie fisiopatologiche associate alla malattia cardiovascolare ipertensiva. Gli individui con ipertensione presentano una dilatazione vascolare epicardica e di resistenza smussata agli agonisti dell’ossido nitrico derivato dall’endotelio (EDNO) nella circolazione periferica e coronarica che probabilmente contribuisce ai meccanismi di tono vascolare alterato nell’ipertensione. L’aminoacido L-arginina funge da substrato principale per la produzione vascolare NO. Numerosi studi, anche se non in modo uniforme, dimostrano un effetto benefico della supplementazione acuta e cronica di L-arginina sulla produzione di EDNO e sulla funzione endoteliale, e la L-arginina ha dimostrato di ridurre la pressione arteriosa sistemica in alcune forme di ipertensione sperimentale. Questa breve recensione discute il potenziale ruolo della L-arginina nell’ipertensione e rivede i possibili meccanismi dell’azione della L-arginina, inclusa la modulazione della produzione di EDNO, l’alterazione della dimetilarginina asimmetrica (ADMA):Equilibrio di L-arginina e possibile miglioramento della sensibilità all’insulina. In considerazione della crescente prevalenza dell’ipertensione, possono essere giustificati studi clinici randomizzati sull’uomo che indagano il potenziale ruolo terapeutico della L-arginina.

Circa 50 milioni di individui negli Stati Uniti sono ipertesi come definiti da una pressione arteriosa sistolica elevata ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). L’ipertensione è direttamente legata a complicanze cardiovascolari tra cui malattia coronarica, ipertrofia ventricolare sinistra e insufficienza cardiaca. Rappresenta il fattore di rischio più comune per l’ictus ed è un importante contributo allo sviluppo dell’insufficienza renale e della malattia renale allo stadio terminale. I dati raccolti dal National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study e il settimo rapporto del Joint National Committee (JNC-7) indicano che la maggior parte delle persone svilupperà ipertensione durante la loro vita (2). Si stima che per ogni 20/10-mm Hg (2,7/1,3-kPa) aumento della pressione sanguigna, vi è un raddoppio del rischio di morte cardiovascolare. Il numero di pazienti ipertesi dovrebbe aumentare a causa del progressivo invecchiamento della popolazione. Negli individui più giovani, l’epidemia di obesità che attualmente affligge il 65% della popolazione statunitense e il suo legame con la pressione sanguigna elevata e la sindrome metabolica è probabile che produca un aumento sconcertante della prevalenza dell’ipertensione (3). I tassi di mortalità da infarto miocardico, ictus e altre malattie vascolari diminuiscono costantemente con un’efficace terapia antipertensiva e il trattamento dell’ipertensione rappresenta la seconda ragione più comune per le visite in ufficio del medico e la terapia farmacologica prescritta. Tuttavia, i dati dell’indagine nazionale mostrano che solo il 70% degli americani è consapevole della loro pressione sanguigna elevata e solo un terzo degli individui con ipertensione è adeguatamente trattato o raggiunge un controllo ottimale della pressione sanguigna. Gli interventi terapeutici aggiuntivi ai paradigmi di trattamento esistenti hanno il potenziale per effetti terapeutici marcati.

Disfunzione endoteliale nell’ipertensione

Con rilevanza per la via dell’ossido nitrico / l-arginina, è riconosciuto che l’endotelio modula il tono vascolare attraverso la sintesi e l’elaborazione di mediatori vasodilatatori incluso NO (4). L’ossido nitrico derivato dall’endotelio (EDNO) regola il tono arterioso attraverso un’azione dilatatrice sulle cellule muscolari lisce vascolari che dipende dall’attivazione solubile della guanilil ciclasi e dal conseguente aumento del monofospato ciclico intracellulare 3’5′-guanosina (cGMP). Gli studi che dimostrano un aumento della pressione sanguigna in animali privi di ossido nitrico sintasi endoteliale (NOS) forniscono la prova di un ruolo di NO nella regolazione della pressione arteriosa (5). Prove farmacologiche a sostegno di questa tesi sono fornite dall’osservazione che l’infusione di inibitori NOS come NG-monometil-l-arginina (l-NMMA) produce un aumento acuto della pressione arteriosa negli animali e l’inibizione NOS a lungo termine porta all’ipertensione arteriosa cronica (6). Gli studi umani di ipertensione clinica che hanno esaminato le risposte vasomotorie inoltre forniscono la prova per perdita di NESSUNA bioazione in questo stato di malattia. La dilatazione vascolare coronarica agli EDNO-agonisti è compromessa nei pazienti con ipertensione essenziale e risultati simili sono riportati nella maggior parte (7,8), ma non in tutti (9), gli studi clinici sulla circolazione dell’avambraccio. l-NMMA riduce il flusso sanguigno a riposo meno nei pazienti con ipertensione, suggerendo un derangement nel rilascio basale e stimolato di EDNO nell’ipertensione (10). Ridotta sintesi di NO o aumentata inattivazione possono svolgere un ruolo importante nelle alterazioni del tono vascolare contribuendo ad aumentare la resistenza arteriosa. In alcuni studi, il rilassamento vascolare alla nitroglicerina è anche attenuato (11), indicando alterazioni associate nella risposta della muscolatura liscia vascolare a NO derivato dall’endotelio o da una fonte esogena nell’ipertensione avanzata.

L’inattivazione dell’ossido nitrico dovuta all’eccesso di generazione di specie reattive dell’ossigeno, all’aumento della produzione di vasocostrittori endogeni come l’angiotensina-II e l’endotelina, alla diminuzione della biodisponibilità della l-arginina e ai difetti nelle vie di trasduzione intracellulare sono diversi meccanismi proposti implicati nella fisiopatologia dell’ipertensione (12). Oltre alle anomalie funzionali nel sistema vascolare, gli studi sugli animali sull’ipertensione forniscono anche informazioni sui meccanismi di alterata azione di EDNO nella regolazione renale del volume plasmatico e dell’emodinamica, sebbene i risultati siano altamente dipendenti dal modello sperimentale. Ad esempio, nei ratti sensibili al sale Dahl, il carico di cloruro di sodio induce disfunzione endoteliale e ipertensione, mentre le risposte alla pressione sanguigna e al vasodilatatore rimangono normali quando questi animali consumano una dieta a basso contenuto di sale. In questo modello, l-arginina impedisce lo sviluppo di ipertensione e questo effetto può essere superato da un inibitore di NOS (13). Ora è chiaro che la produzione renovascolare di NO modula l’escrezione di sale e acqua e che l’ipertensione sensibile al sale può riflettere una compromissione dell’azione di NO (14). Al contrario, nei ratti spontaneamente ipertesi, l-arginina non impedisce lo sviluppo di pressione sanguigna elevata, sostenendo una carenza assoluta o relativa del substrato NOS in alcuni meccanismi di ipertensione.

Non è chiaro se la disfunzione endoteliale si sviluppi come conseguenza della pressione arteriosa cronicamente elevata o sia coinvolta nella patogenesi dell’ipertensione stessa. Nei ratti, il blocco della sintesi di NO mediante somministrazione cronica di l-NMMA produce ipertensione grave (15) e i topi carenti del gene NOS endoteliale sono ipertesi (5,16). La progenie normotensiva di pazienti con ipertensione essenziale dimostra un rilassamento attenuato mediato dall’acetilcolina che può essere migliorato mediante somministrazione di l-arginina, implicando un’anomalia primaria o una base genetica per un difetto di NESSUNA attività in alcune forme di ipertensione (17). Al contrario, l’evidenza che la disfunzione vasomotoria può essere un fenomeno secondario è suggerita da studi che dimostrano che l’ipertensione acuta altera le risposte microvascolari e il trattamento antipertensivo ha il potenziale per ripristinare l’azione di EDNO (18).

Recenti studi longitudinali dimostrano che la perdita dell’omeostasi endoteliale nell’ipertensione svolge un ruolo chiave nelle complicanze miocardiche, cerebrali e renali associate al processo patologico. A sostegno di questo, Perticone et al. (19) ha esaminato le risposte vascolari all’acetilcolina in pazienti con ipertensione non trattata e dopo un periodo di follow-up di 31-mo, ha riportato un marcato aumento degli eventi cardiovascolari avversi nei pazienti con disfunzione endoteliale. Importante anche un recente studio di Modena et al. (20) che ha esaminato la dilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale in 400 donne postmenopausali consecutive con ipertensione da lieve a moderata fornisce la prova che il ripristino dell’omeostasi endoteliale può essere un determinante critico dell’esito cardiovascolare complessivo nei pazienti ipertesi. In tale studio prospettico, il mancato miglioramento della funzione endoteliale entro un periodo di 6 mesi di terapia farmacologica ha predetto uno scarso esito cardiovascolare indipendentemente dal metodo di trattamento o dall’entità della riduzione della pressione arteriosa. Presi insieme, questi studi clinici complementari suggeriscono che l’inversione della disfunzione endoteliale può essere un importante obiettivo terapeutico nella malattia vascolare ipertensiva.

l-arginina, funzione vasomotoria e ipertensione

Poiché la perdita di NESSUNA bioattività è una caratteristica centrale della disfunzione endoteliale nell’ipertensione, fornendo un substrato supplementare per sostenere NESSUNA produzione è stato suggerito come approccio terapeutico razionale. La somministrazione di l-arginina ha migliorato la vasodilatazione endotelio-dipendente in una serie di studi clinici umani di ipercolesterolemia e aterosclerosi (21,22). Tuttavia, solo pochi studi hanno esaminato l’effetto della l-arginina sulla funzione vasomotoria in particolare nell’ipertensione e i risultati sono stati mescolati. Ad esempio, in 14 soggetti con pressione sanguigna elevata, l’infusione di l-arginina non ha aumentato il flusso sanguigno dell’avambraccio mediato dall’acetilcolina, sostenendo una carenza assoluta o relativa del substrato NOS (23). Al contrario, 6 g di l-arginina orale hanno migliorato acutamente la dilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale in pazienti con ipertensione essenziale, ma una migliore risposta del dilatatore non è stata associata a una diminuzione della pressione arteriosa (24). C’è anche una scarsità di informazioni riguardo al ruolo della l-arginina nella modulazione dell’emodinamica in particolare nei pazienti ipertesi, sebbene diverse linee di evidenza dimostrino un modesto effetto di abbassamento della pressione sanguigna con il trattamento. In un rapporto su pazienti con ipertensione da lieve a moderata di nuova diagnosi, l-arginina orale (2 g t. i. d.) riduzione della pressione arteriosa e miglioramento della funzione endoteliale dopo 1 settimana di trattamento (25). Nei pazienti con ipertensione lieve, l ‘infusione di l-arginina (500 mg/kg per 30 min) ha abbassato la pressione arteriosa media dell’ 8% e ha ridotto la resistenza renovascolare (26). l-arginina riduce l’endotelina-1 sierica e l’angiotensina II, che possono svolgere un ruolo nel suo effetto ipotensivo (27,28). Al contrario, l-arginina non ha indotto ipotensione negli adulti con ipertensione maligna accelerata, suggerendo che la durata della malattia, la gravità e il grado sottostante di disfunzione endoteliale possono essere fattori importanti nella risposta al trattamento (29). Gli effetti emodinamici della l-arginina sono evidenti anche nei soggetti normali, che presentano una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa con dosi crescenti fino a 30 g di l-arginina (30). Negli adulti normotesi, un’infusione di 30 minuti di l-arginina (500 mg/kg) ha ridotto la pressione arteriosa media di ∼9% e questo effetto ipotensivo è stato associato ad un aumento del NO scaduto e della l-citrullina plasmatica, fornendo prove per una maggiore produzione endogena di NO (31). Questi risultati si estendono ai bambini normotesi, che dimostrano un brusco calo della pressione sistemica media in risposta alla l-arginina (500 mg/kg i.v. oltre 30 min) che è strettamente correlata con i cambiamenti nella l-citrullina plasmatica (32).

In esperimenti su animali sull’ipertensione sistemica, il trattamento orale con l-arginina sembra regolare l’emodinamica e ripristinare l’omeostasi renovascolare, sebbene questo effetto sembri essere specifico per i modelli sensibili al sale, come precedentemente menzionato. Negli animali sensibili al sale Dahl, l-arginina previene lo sviluppo di ipertensione e corregge l’innalzamento della pressione sanguigna nei ratti esposti a una dieta ad alto contenuto di sale (13). Questi effetti fisiologici sono paralleli ad un aumento dell’escrezione urinaria di cGMP e nitrati, dando supporto all’ipotesi che la l-arginina svolga un ruolo nella modulazione della produzione renovascolare di NO. Al contrario, la l-arginina non influenza la pressione arteriosa nei ratti spontaneamente ipertesi, ma attenua l’ipertrofia cardiaca indotta dalla pressione in questi ratti (33). Nell’uomo, la caduta della pressione con il trattamento con l-arginina è più pronunciata nei soggetti sensibili al sale (34). Dal punto di vista clinico, questi risultati sollevano la questione se la l-arginina avrebbe un maggiore effetto terapeutico nei pazienti sensibili ai meccanismi sensibili al sale dell’ipertensione.

Dimetilarginina asimmetrica

Sebbene un numero convincente di studi dimostri un effetto benefico della l-arginina sulla funzione vascolare e sulla biodisponibilità di EDNO, i meccanismi precisi con cui la l-arginina modula il tono vasomotorio rimangono incompleti. (Diversi meccanismi proposti sono elencati nella Tabella 1.) In condizioni fisiologiche normali, la disponibilità di l-arginina come substrato per la NO sintasi endoteliale (eNOS) e NESSUNA produzione non sembra limitare la velocità, poiché le concentrazioni di arginina intracellulare nell’ambiente sono nell’intervallo millimolare, mentre i Km di eNOS per substrato sono nell’intervallo micromolare (35). In uno studio osservazionale su uomini finlandesi di mezza età, quintili di assunzione dietetica di l-arginina fino a 6 g / d non sono correlati con la pressione sanguigna o il rischio cardiovascolare (36). Inoltre, un paziente con un deficit metabolico genetico associato a una concentrazione plasmatica marcatamente ridotta di l-arginina non presentava ipertensione (37). È difficile spiegare una relativa carenza di substrato biodisponibile come meccanismo dominante e le azioni alternative di azione della l-arginina meritano considerazione. È possibile che in condizioni di malattia, le costanti cinetiche in vitro non si applichino a condizioni compartimentalizzate in vivo. Altri fattori, come la ridotta captazione intracellulare dell ‘l-arginina e l’ attività endoteliale NO sintasi alterata o disaccoppiata, possono essere importanti. Inoltre, un crescente corpo di prove indica che l’accumulo in vivo di inibitori NOS competitivi endogeni può raggiungere concentrazioni sufficientemente elevate in condizioni patologiche di malattia per spostare l’ambiente enzimatico che rende l-arginina un fattore fisiologico. Uno di questi inibitori, la dimetilarginina asimmetrica (ADMA), ha ricevuto notevole attenzione. Il significato fisiologico di ADMA è stato inizialmente descritto da Vallance et al. (38), l’oms ha riportato livelli plasmatici elevati di ADMA in pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti ipercolesterolemici, l’aumento dell’ADMA è associato a disfunzione endoteliale che viene invertita dal trattamento con l-arginina. L’aumento dei livelli di ADMA è correlato con la gravità della malattia nei pazienti con malattia arteriosa periferica e sono collegati ad un aumento del rischio cardiovascolare (39,40).

Il ruolo dell’ADMA nella patogenesi dell’ipertensione non è stata completamente esaminata, anche se ci sono suggerimenti che elevate concentrazioni fisiologiche possono essere collegati ad sistemica pressoria azioni. Nei modelli animali, la somministrazione acuta di ADMA aumenta la resistenza periferica e aumenta la pressione arteriosa sistemica che viene invertita dalla l-arginina. Negli studi sull’ipertensione su animali e umani sensibili al sale, lo stato dell’ADMA è strettamente correlato all’innalzamento della pressione arteriosa (41). L’ADMA può anche circolare in concentrazioni sufficienti per indurre direttamente la vasocostrizione e contribuire alla resistenza vascolare, e l’equilibrio dinamico della l-arginina:il rapporto ADMA può essere un determinante endogeno del tono arterioso in alcune forme di ipertensione. La prova più diretta che ADMA ha un ruolo nella modulazione dell’emodinamica cardiovascolare è stata recentemente fornita da Kielstein et al. (42), che ha condotto una serie di esperimenti controllati con infusioni endovenose graduate di ADMA in individui sani. Aumenti acuti dell’ADMA plasmatico entro un intervallo fisiopatologicamente rilevante (2-10 µmol/L) hanno prodotto aumenti marcati della resistenza vascolare e della pressione arteriosa media e diminuzioni prolungate della gittata cardiaca e della concentrazione plasmatica di cGMP. Questi risultati sollevano la questione se l’elevazione cronica dell’ADMA plasmatico moduli la fisiologia vascolare in determinate condizioni di malattia e se la terapia con l-arginina abbia un ruolo potenziale nell’abrogare questi effetti.

l-Arginina e azione insulinica

I dati sperimentali dimostrano che l’insulina media la dilatazione vascolare e modula il tono vascolare attraverso meccanismi NON dipendenti (43,44). La resistenza all’insulina è una caratteristica comune dell’ipertensione e la vasodilatazione mediata dall’insulina è compromessa in tali pazienti (45). Anomalie nel metabolismo del glucosio, dell’insulina e delle lipoproteine sono comuni nell’ipertensione e la resistenza all’insulina può rappresentare un meccanismo fisiopatologico unificante (46). Questa relazione è diventata più evidente con la crescente epidemia di obesità che attualmente affligge il 65% degli Stati Uniti popolazione (47). L’obesità è strettamente legata a un gruppo di anomalie fisiologiche definite sindrome metabolica (vedi Tabella 2), definite da intolleranza al glucosio, ipertensione, dislipidemia aterogenica e adiposità centrale. La prevalenza della sindrome metabolica negli adulti> 60 anni di età è>40% e>80% nei pazienti diabetici. L’aumento dei tassi di obesità e il fallimento dei regimi di trattamento standard per affrontare questo problema sanitario possono potenzialmente portare a livelli impressionanti di ipertensione nella popolazione generale.