Fattore di Von Willebrand: dimensione molecolare e attività funzionale

Il fattore di Von Willebrand (vWF) è la più grande proteina presente nel plasma. Circola nel sangue come una serie di multimeri di dimensioni variabili da 500 a 20.000 kDa. Il peso molecolare variabile di vWF è dovuto alle differenze nel numero di subunità che compongono la proteina. vWF media adesione piastrinica al subendotelio del vaso sanguigno danneggiato. Solo i più grandi multimeri sono emostaticamente attivi. Ogni subunità vWF contiene siti di legame per il collagene e per le glicoproteine piastriniche GPIb e GPIIb/IIIa. Interazioni multiple di siti di legame ripetuti in multimeri vWF con proteine adesive del subendotelio e con recettori sulla superficie piastrinica portano al legame “irreversibile” delle piastrine al subendotelio esposto. Le proprietà funzionali di vWF sono tipiche delle proteine multisubunità codificate da loci autosomici. Il fenotipo della malattia di von Willebrand è determinato dalle proprietà delle subunità disfunzionali che vengono incorporate in forme eteropolimeriche di vWF. L’assenza di grandi multimeri vWF, osservata nella malattia di von Willebrand di tipo 2A e nei disturbi mieloproliferativi, è associata a tendenza al sanguinamento. D’altra parte, nei pazienti con multimeri vWF di dimensioni sovranormali, come si verificano nella porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e nella sindrome emolitica uremica (HUS), vi è un aumentato rischio di trombosi. Gli enzimi proteolitici sono coinvolti nella regolazione fisiologica della dimensione polimerica di vWF. Abbiamo purificato dal plasma umano una proteasi che scinde vWF allo stesso legame peptidico che viene anche scisso in vivo. vWF era abbastanza resistente contro la proteasi in un tampone fisiologico, ma è stato degradato a bassa concentrazione di sale o in presenza di 1 M di urea. Sembra che un cambiamento conformazionale nella molecola di vWF esponga il legame peptidico proteasi-sensibile specifico e così migliora la degradazione dei multimeri di vWF. In alcune varianti del vWF di tipo 2A, il sito di scissione nella subunità vWF è più suscettibile alla degradazione proteolitica rispetto al normale vWF, mentre nei pazienti con TTP o HUS l’attività della proteasi può essere soppressa. La proteasi degradante vWF svolge un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi congeniti o acquisiti dell’emostasi e della trombosi.