Farmacologia e tossicologia: Trattamento dei veleni-Intossicazione da metanolo

Questo paziente ha intossicazione da metanolo?

Descrizione del problema

Il metanolo è un alcol altamente tossico che si trova in una varietà di prodotti commerciali, tra cui antigelo, liquido tergicristallo, alcuni carburanti per auto da corsa, diluente per vernici e combustibile solido in scatola per mantenere il cibo caldo. Nel 2009 sono stati segnalati 10 decessi per esposizioni al metanolo nel 1958 (figura 1). La dose letale minima stimata per gli adulti è di circa 15-30 ml. Ci sono anche segnalazioni di pazienti che sopravvivono a ingestioni superiori a 400 ml senza sequele.

Figura 1.

Segni e sintomi

La figura 2 elenca gli importanti risultati nell’intossicazione da metanolo. La maggior parte degli effetti clinici dell’intossicazione da metanolo sono dovuti all’accumulo di formiato. Prima che sia metabolizzato, l’effetto principale del metanolo è quello di causare depressione del sistema nervoso centrale. Questo è di breve durata ed è seguito da un periodo di latenza. Il periodo di latenza, che dura da 14 a 18 ore, è dovuto al tempo necessario per l’alcol deidrogenasi per metabolizzare il metanolo per formiare e per l’accumulo di formiato. Il periodo di latenza sarà prolungato con la co-ingestione di etanolo o con il trattamento con fomepizolo.

Figura 2.

Il periodo di latenza è seguito da una serie di scoperte sistemiche man mano che il formiato si accumula. La prognosi nell’intossicazione da metanolo dipende dall’esistenza degli effetti dell’accumulo di formiato e i pazienti che presentano acidosi grave, convulsioni o coma dovuti al formiato hanno un aumento della mortalità rispetto ai pazienti senza questi segni alla presentazione. L’acidosi metabolica può essere grave e un pH < 7.0 è stato trovato per essere il più forte predittore di mortalità. I pazienti con pH < 7,0 presentano una mortalità 20 volte superiore rispetto ai pazienti con pH > 7,0.

Gli effetti del sistema nervoso centrale (SNC) in questa fase possono includere mal di testa, letargia, convulsioni, delirio e coma. Gli studi autoptici su pazienti che muoiono per intossicazione da metanolo mostrano che il sistema nervoso centrale è molto suscettibile all’effetto tossico del metanolo. I cambiamenti patologici trovati sull’autopsia hanno incluso l’edema cerebrale, l’emorragia cerebrale e la necrosi emorragica sono stati trovati in una maggioranza dei pazienti. I pazienti che presentano convulsioni o coma hanno oltre 10 volte la mortalità come pazienti senza questi sintomi. I livelli sierici di metanolo hanno un valore prognostico molto basso per i cambiamenti visivi permanenti o per la morte.

La maggior parte della morbilità a lungo termine dovuta all’intossicazione da metanolo è correlata all’effetto tossico sulla retina e sul SNC. Questi cambiamenti patologici tendono a persistere molto tempo dopo l’ingestione tossica. I risultati oculari possono essere prominenti e possono includere fotofobia, scotoma centrale, difetti del campo visivo, pupille fisse e difficoltà di adattamento alla luce. La disfunzione pupillare inoltre è stata indicata per essere un forte predittore della mortalità.

Gli effetti sul SNC possono includere necrosi emorragica bilaterale del putamen con cecità, coma o morte. Morte improvvisa si è verificato a causa di edema cerebrale dopo emorragia e un certo numero di autori hanno proposto che l’eparina utilizzata in dialisi può aumentare questo rischio. I pazienti che sopravvivono possono sviluppare una sindrome di tipo parkinsoniano o una polineuropatia come sequele tardive dell’intossicazione e queste conseguenze dell’intossicazione sono suscettibili di persistere a lungo termine. Altri risultati sistemici possono includere nausea, vomito, diaforesi e dolore addominale. Il dolore addominale può essere dovuto a pancreatite.

Quali test eseguire?

Anomalie di laboratorio

I segni fundoscopici possono includere iperemia, edema del disco e atrofia ottica. I risultati oculari sono dovuti all’effetto citotossico diretto del formiato sulla retina

Gap anionico

L’anomalia di laboratorio più importante nell’intossicazione da metanolo è un’acidosi del gap anionico. L’acidosi è dovuta all’accumulo di formiato dal metabolismo del metanolo e ad un aumento della produzione di lattato (vedi Figura 3). Come detto sopra, una grave acidosi (cioè pH < 7.0) suggerisce una presentazione tardiva di un’ingestione potenzialmente letale ed è il più forte predittore di mortalità. Un paziente che si presenta presto dopo un’ingestione o più tardi dopo una co-ingestione con etanolo, può avere poca o nessuna acidosi rendendo la diagnosi di intossicazione da metanolo molto più difficile. Questi stessi pazienti ricevono il maggior beneficio dall’inibizione dell’alcol deidrogenasi poiché il metanolo ingerito deve ancora essere metabolizzato per formarsi per avere il suo effetto tossico. Questi pazienti tendono ad avere una prognosi molto migliore.

Figura 3.

Gap osmolare

Il metanolo produce anche un gap osmolare. Un livello sierico di 32 mg / dL aumenta l’osmolarità sierica misurata di 10 mOsm / kg e il livello sierico di metanolo può essere stimato moltiplicando il gap osmolare per 3,2 (Figura 4). Un livello elevato di metanolo nel siero dovrebbe quindi causare un divario tra l’osmolarità sierica calcolata e l’osmolarità misurata mediante depressione del punto di congelamento.

Tuttavia, i pazienti con intossicazione da metanolo possono avere un gap normale (< 10 mOsm / kg) se si presentano tardi dopo l’ingestione e il metanolo è stato convertito in formiato. Il formiato non contribuisce all’osmolarità del siero perché è bilanciato dal sodio, che è incluso nell’osmolarità calcolata. Per questo motivo, il divario di osmolarità dovrebbe essere usato per aiutare a sostenere la diagnosi di intossicazione da metanolo, ma non è abbastanza sensibile da escludere l’intossicazione quando non c’è divario.

Figura 4.

Come devono essere gestiti i pazienti con intossicazione da metanolo?

Diagnosi

Stima dei livelli sierici nell’intossicazione da metanolo

Come discusso sopra, gli alcoli produrranno un gap osmolare quando sono presenti nel siero in quantità significative. Anche se ci sono alcune precauzioni da notare con il suo uso, il gap osmolare può essere utilizzato per stimare la concentrazione sierica degli alcoli. Se si tiene presente che il gap osmolare può avere una specificità e una sensibilità piuttosto basse per la rilevazione dell’intossicazione da alcol a causa di variazioni nel gap normale nella popolazione generale, può essere utile come un modo rapido per stimare i livelli sierici dell’intossicante. Non deve essere utilizzato come unico criterio per decidere una strategia di trattamento nel caso di una possibile intossicazione con uno degli alcoli, ma può essere utile quando altri dati clinici supportano la diagnosi La figura 4 descrive l’uso del gap osmolare per stimare il livello sierico dell’alcol intossicante. Un aumento del gap osmolare di 10 mOsm / L dovrebbe essere causato da una concentrazione del farmaco elencato nella tabella. Ad esempio, se il metanolo dovesse causare un aumento del gap osmolare di 10 mOsm/L, la concentrazione prevista di metanolo sarebbe di 32 mg/dL. Per stimare la concentrazione dell’agente elencato, il divario osmolare diviso per 10 viene moltiplicato per il fattore elencato nella tabella per l’alcol specifico.

È importante ricordare che un gap basso non implica sempre un basso rischio di intossicazione. In primo luogo, il divario sottovaluterà i livelli sierici in alcune persone che iniziano con una bassa osmolarità sierica. In secondo luogo, il divario cadrà come l’alcol viene metabolizzato e nel caso di glicole etilenico e metanolo, i metaboliti sono tossici e quindi un paziente con un gap basso può ancora avere un’indicazione per la terapia aggressiva compresa la dialisi.

Gestione delle emergenze

Trattamento di supporto

Trattamento di supporto l’intossicazione da etanolo comprende la protezione delle vie aeree, il supporto circolatorio,la correzione delle anomalie metaboliche e il controllo delle convulsioni.Il bicarbonato è indicato per i pazienti con pH < 7.3. L’uso offolate non è stato rigorosamente studiato negli esseri umani, ma è stato dimostrato toincrease il metabolismo di formiato di anidride carbonica e acqua inanimali. Può essere dato come una dose endovenosa di 50 mg ogni 4 ore per 5doses poi una volta al giorno. Ai pazienti sintomatici deve essere somministrata una dose di1 mg/kg di acido folinico per via endovenosa.

La terapia con bicarbonato

I liquidi endovenosi a base di bicarbonato devono essere somministrati a tutti i pazienti con acidosi dovuta a intossicazione da metanolo a meno che non vi sia una controindicazione al volume. L’uso di fluidi a base di bicarbonato può aiutare i pazienti in due modi. Spesso, i pazienti presenteranno un certo grado di deplezione del volume e la sostituzione del volume aiuterà a mantenere la funzione renale e consentirà la clearance renale di metanolo e formiato. Il bicarbonato è anche indicato per i pazienti con pH < 7.3 per aiutare a correggere l’acidosi.

La correzione dell’acidosi diminuirà il rapporto tra acido formico e formiato. L’acido formico ha probabilmente il maggiore effetto tossico sulla citocromo ossidasi mitocondriale rispetto al formiato. Pertanto, nell’acidosi, l’aumento del rapporto tra acido formico e folato contribuisce al calo del pH sierico promuovendo la produzione di lattato. Rispetto al formiato, l’acido formico ha anche un maggiore effetto tossico sul SNC e sul tessuto oculare grazie alla sua capacità di attraversare la membrana cellulare. Alcuni studi hanno visto una correlazione tra il miglioramento della tossicità oculare e del SNC e la correzione dell’acidosi nell’intossicazione da metanolo.

Trattamento

Etanolo

L’etanolo è stato usato come inibitore dell’alcol deidrogenasi nell’intossicazione da metanolo per 50 anni, ma non è stato approvato dalla FDA. La dose standard di carico di etanolo è di 0,6 g / kg seguita da un’infusione costante per mantenere il livello di etanolo nel sangue tra 100 e 200 mg / dl. La dose media di mantenimento di etanolo è di 100 mg / kg / ora, ma è significativamente più alta per gli alcolisti e deve essere aumentata anche mentre il paziente è in dialisi. I livelli di etanolo nel sangue devono essere controllati ogni 1-2 ore fino al raggiungimento dello stato stazionario e quindi ogni 2-4 ore (Figura 6). I potenziali effetti avversi dell’etanolo includono depressione del sistema nervoso centrale, ipoglicemia, depressione respiratoria e aspirazione.

Figura 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Il fomepizolo deve essere continuato fino a quando il livello sierico di metanolo è< 20 mg / dl e il paziente è asintomatico con un normale pH sierico. Il fomepizolo viene rimosso con la dialisi e quindi deve essere dosato ogni 4 ore durante la dialisi (Figura 7).

Conclusioni

Figura 7.

Inibizione dell’alcol deidrogenasi – etanolo e fomepizolo

L’obiettivo principale del trattamento dell’intossicazione da metanolo è quello di limitare l’accumulo dipormato. Ciò si ottiene inibendo l’alcol deidrogenasi convoi etanolo o fomepizolo. Entrambi hanno dimostrato di rallentare il metabolismo del metanolo per formarsi. Uno di questi due antidoti dovrebbe essereutilizzato il prima possibile per prevenire la produzione di formiato.Le indicazioni per l’uso di etanolo o fomepizolo includono un serumlevel > 20 mg/dL, un elevato gap osmolare dopo l’ingestione di metanolo o unalto indice di sospetto per intossicazione da metanolo in un malato critico (Figura 5).

La dose di entrambi gli inibitori dell ‘ alcol deidrogenasi deve essere aumentata durante la dialisi.

Il fomepizolo può essere l’antidoto preferito nell’intossicazione da metanolo perché i livelli non devono essere seguiti, ha meno effetti collaterali, non causa ulteriore sedazione e ha uno schema di dosaggio molto più semplice sia con che senza dialisi concomitante. Infine, a causa del basso profilo di effetti indesiderati, alcuni pazienti trattati con fomepizolo potrebbero non aver bisogno di osservazione in un’unità di terapia intensiva se sono altrimenti stabili senza acidosi significativa. Altri studi hanno trovato un aumento dei costi con l’uso di fomepizolo e raccomandano l’uso di etanolo quando possibile. Con entrambi gli antidoti, il trattamento deve essere continuato fino a quando il livello di metanolo non è rilevabile o entrambi i sintomi e l’acidosi si risolvono e il livello è< 20 mg/dL.

Emodialisi

Il metanolo come il resto degli alcoli, (ad esempio, alcol etilico, glicole etilenico e alcol isopropilico) hanno tutti caratteristiche farmacologiche che consentono una rapida rimozione con l’emodialisi. Hanno tutti bassi pesi molecolari, sono idrofili, hanno piccole Vd e si equilibrano rapidamente con lo spazio intravascolare. Le caratteristiche del farmaco di questi composti sono elencate nella Figura 8. Tossicità etanolo di solito non richiede emodialisi perché la maggior parte dei pazienti si riprenderà con misure di supporto da solo.

Figura 8.

Stima del tempo di dialisi

Come tutti gli alcoli, il metanolo ha un Vd ridotto e un rapido equilibrio con lo spazio vascolare, la sua eliminazione segue quindi da vicino la cinetica del primo ordine durante la dialisi.

L’eliminazione di tutti gli alcoli seguirà la formula del primo ordine cinetica:

C1/C0 = e-kt/V

Se si determina una concentrazione finale di C1 che si vogliono raggiungere, siamo in grado di risolvere per il tempo necessario per la dialisi per ottenere questo finale di concentrazione:

t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (L/min)

ad esempio, se un 100 Kg l’uomo ha un’ingestione di metanolo con un livello di 80 mg/dL e si desidera eseguire la dialisi con una membrana in grado di offrire una k = 0.3 L/min fino a quando il suo livello è inferiore a 20 mg/dL

t = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/min = 277 min = 4 ore 37 min

È importante notare che questa stima non tiene conto della clearance endogena dell ‘ alcool e pertanto sopravvaluterà il tempo necessario se il paziente ha una clearance renale significativa.

Indicazioni

L’emodialisi rimuoverà sia il metanolo che l’acido formico in modo efficiente e aiuterà a correggere l’acidosi osservata nell’intossicazione da metanolo. Deve essere preso in considerazione in qualsiasi paziente con acidosi grave o altri disturbi metabolici refrattari, alti livelli di formiato, convulsioni, alterazioni della vista, anomalie funduscopiche o cambiamenti dello stato mentale (Figura 9). L’indicazione tradizionale per la dialisi era un livello di metanolo > 50 mg / dL. Tuttavia, con la disponibilità di fomepizolo, un antidoto meno tossico rispetto all’etanolo e poiché il livello sierico di metanolo non è stato collegato a cambiamenti visivi permanenti o morte, alcuni autori hanno sostenuto che un alto livello di metanolo da solo non è più un’indicazione per la dialisi se non è presente altra indicazione per la dialisi. La sospensione della dialisi in pazienti con un alto livello di metanolo deve essere presa in considerazione solo se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

Figura 9.

L’emodialisi può ostacolare il mantenimento di adeguati livelli di etanolo e un certo numero di autori ha descritto l’uso di soluzioni di dialisi arricchite con etanolo. L’emodialisi deve essere continuata fino a quando il livello sierico di metanolo non è rilevabile o il paziente ha un pH sierico normale e un livello < 20 mg/dL. Se non è disponibile un metodo rapido per determinare il livello di metanolo, il gap osmolare può essere utilizzato come livello surrogato e in tal caso, la dialisi deve essere eseguita fino a quando il gap non scende alla normalità.

Nei casi di livelli molto elevati di metanolo trattati con dialisi ad alta efficienza, può esserci un piccolo rimbalzo (< 20 mg/dL). Per questo motivo, l’inibitore dell’alcol deidrogenasi deve essere continuato per alcune ore dopo la fine della dialisi e il livello di metanolo deve essere ricontrollato. Vedere stima del tempo di dialisi per intossicazione da alcol sopra per un esempio di come approssimare il tempo di dialisi necessario.

1. Il paziente sta ricevendo fomepizolo.

2. Il paziente è clinicamente stabile, sveglio e vigile.

3. Il paziente ha una normale funzione renale.

4. Il bicarbonato di siero e il gap anionico sono normali.

5. Non ci sono prove di danni agli organi finali come cambiamenti visivi o fundiscopici.

I pazienti con un alto livello di metanolo che non sono trattati con dialisi devono essere osservati attentamente per lo sviluppo di acidosi o cambiamenti della vista che indicherebbero la necessità di una dialisi urgente.

Dettagli sulla prescrizione di dialisi

Le costanti di clearance con membrane ad alta efficienza sono state fino a 250 ml / min sia per il formiato che per il metanolo. La dose di etanolo e fomepizolo deve essere aumentata durante l’emodialisi.

Complicazioni

Ci sono un paio di importanti possibili complicanze dell’emodialisi nell’intossicazione da metanolo. La complicazione più drastica è l’emorragia cerebrale. Questo rischio può essere dovuto alla combinazione dell’ischemia cerebrale bilaterale dei gangli della base che può derivare dalla tossicità del formiato e dall’uso di eparina durante la dialisi. Non è chiaro se evitare l’eparina durante la dialisi diminuirebbe il rischio di emorragia cerebrale, ma è necessaria cautela nell’uso di eparina nell’intossicazione da metanolo.

L’ipofosfatemia è una complicanza abbastanza comune dell’emodialisi prolungata per intossicazione da metanolo. Il fosfato può essere somministrato per via periferica o può essere utilizzato un dializzato arricchito di fosfato. Come detto sopra, l’emodialisi può portare a livelli inadeguati di inibitore dell’alcol deidrogenasi se la dose dell’antidoto non viene aumentata durante la terapia.

Qual è la prova?

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