Dolore talamico: indici anatomici e fisiologici di predizione

Mappe del gruppo di lesioni. Le due file superiori mostrano le singole lesioni talamiche per tutti i pazienti sovrapposte a tre fette consecutive dell’atlante talamico Morel (1,8, 4,5 e 7,2 mm sopra il livello AC–PC). Le lesioni nei pazienti con dolore sono illustrate in rosso ( riga superiore) e le lesioni nei pazienti senza dolore in blu (seconda riga ). La parte inferiore della figura mostra la percentuale di coinvolgimento di ciascun nucleo principale, nei pazienti dolorosi e senza dolore. Nei pazienti con dolore talamico (scala rossa), è stata osservata la massima convergenza della lesione nel nucleo pulvinare anteriore, che ha ricevuto una convergenza della lesione del 58-64% in singole fette di atlante e un’incidenza del 97% di coinvolgimento del nucleo pulvinare anteriore quando si combinano tutte le fette. Nei pazienti senza dolore (scala blu), la massima convergenza della lesione era nella VPL, con convergenza del 50-67% in singole sezioni atlas e incidenza dell ‘ 82% di coinvolgimento della VPL quando si combinano tutte le sezioni.

Regressione logistica

È stato utilizzato un modello di regressione logistica per studiare se una combinazione di variabili esplicative classificasse al meglio i pazienti come “dolore talamico” o “senza dolore”. Le variabili predefinite introdotte nel modello erano quelle che avevano precedentemente mostrato una significativa associazione individuale (χ 2) con dolore talamico—vale a dire lesione del nucleo pulvinare anteriore e disfunzione spinotalamica. Un modello che combina questi due regressori ha prodotto un coefficiente di correlazione R = 0.687 e rapporti di probabilità significativi (OR) di 20.8 per le lesioni del nucleo pulvinare anteriore e 42.0 per la disfunzione STT (CI 3.4–542; P = 0.004). L’accuratezza predittiva globale del modello per lo sviluppo del dolore talamico era dell ‘ 85%, con sensibilità = 93%; specificità = 63%; PPV = 87.1% e valore predittivo negativo (NPV) = 77,7%.

Poiché i segni lemniscali sono comuni dopo l’ictus talamico, abbiamo testato l’effetto della loro introduzione come ulteriore regressore, anche se la disfunzione lemniscale non era significativamente associata di per sé allo sviluppo del dolore talamico (χ 2 = 2.74, non significativo, vedi sopra e Tabella 1 ). Introdurli nel modello logistico ha leggermente aumentato la sua precisione predittiva dall ‘87,1% all’ 89,9%. Tuttavia, la sensibilità è diminuita dal 93% all ‘ 89.6% quando si aggiunge il contributo lemniscale e il rapporto di probabilità associato per il contributo della disfunzione lemniscale non è riuscito a raggiungere il significato (OR = 12.04, χ 2 = 3.27; CI = 0.77–700; non significativo).

Discussione

La combinazione di analisi anatomiche e funzionali ha dimostrato di essere un approccio semplice ma potente per rilevare i pazienti a maggior rischio di sviluppare dolore da ictus talamico. Sia le tecniche morfologiche che fisiologiche qui utilizzate, inclusa la proiezione di dati MRI su un atlante talamico, hanno impiegato metodi facilmente disponibili, che non necessitano di attrezzature complesse e che possono essere facilmente replicati da altri. Gli indici anatomici (MRI) e funzionali del coinvolgimento spinotalamico (soglie, LEP) erano associati in modo indipendente e significativo al dolore talamico e indicavano la lesione STT come un elemento cruciale nello sviluppo del dolore talamico post-ictus. La loro analisi congiunta si è rivelata superiore a uno di loro da solo per classificare i pazienti come “in-pain” o “pain-free”. Al contrario, sebbene il coinvolgimento del complesso somatosensoriale talamico principale (nuclei VPL / VPM) e la presenza di sintomi lemniscali fossero anche estremamente comuni nei nostri pazienti, la loro incidenza non era significativamente diversa nei pazienti con o senza dolore e non era associata allo sviluppo del dolore. Tutto sommato, i nostri risultati suggeriscono che il principale determinante del dolore centrale dopo l’ictus talamico era la lesione del sistema spinotalamico all’interno del talamo posteriore.

Il dolore non è stato incluso come componente obbligatorio della sindrome talamica quando Dejerine e Roussy (1906) hanno introdotto il termine. La sindrome principale includeva emiplegia lieve, emianestesia superficiale, alterata sensazione profonda, emiatassia e astereognosi, e inoltre poteva produrre “dolore acuto, duraturo, spesso intollerabile” (vedi Schott, 1995 ). I risultati attuali suggeriscono che solo quando la lesione talamica implica un’alterazione significativa del sistema spinotalamico, i pazienti possono sviluppare dolore talamico.

Disfunzione spinotalamica e dolore talamico

Che la disfunzione spinotalamica è una caratteristica chiave del dolore centrale è stato suggerito alla fine del 1980 ( Beric et al. , 1988; Boivie et al. , 1989; Leijon 1989). Questa nozione è stata abbondantemente replicata da allora ( Bowsher et al. , 1998; Boivie, 2006; Henry et al. , 2008; Garcia-Larrea et al. , 2010), e quindi la significativa associazione tra dolore talamico e indici fisiologici della disfunzione STT in questa serie, sebbene recentemente descritta, non è stata sorprendente. Mentre i potenziali evocati dal laser non sono stati specificamente studiati prima nei pazienti con dolore talamico, sono stati registrati in gruppi più vari di pazienti con ictus e hanno dimostrato di essere associati a CPSP (Casey et al. , 1996; Wu et al. , 1999; Garcia-Larrea et al. , 2002 ). Tuttavia, le lesioni del tratto spinotalamico non portano invariabilmente al dolore centrale: le sindromi neurologiche con disfunzione spinotalamica, come la siringomielia o la sindrome di Wallenberg, causano dolore solo in una proporzione di casi e i profili clinici di disturbi sensoriali nei pazienti con queste sindromi che si presentano con o senza dolore sono molto simili (MacGowan et al. , 1997; Ducreux et al. , 2006 ). Ciò ha portato alla nozione che una lesione STT può essere una condizione necessaria, ma non sufficiente per lo sviluppo del dolore centrale ( Defrin et al. , 2001) e che l’attività spontanea nelle fibre STT residue può essere cruciale per mantenere il dolore centrale dopo una lesione spinotalamica ( Wasner et al. , 2008 ). In accordo con questo punto di vista, la trasmissione STT nei nostri pazienti con dolore talamico, come riflesso dai LEPs, è stata attenuata, ritardata e/o desincronizzata, ma il più delle volte non abolita ( Fig 2 e 4 ). I dati preliminari hanno suggerito che l’asincronia nella trasmissione spinotalamica residua, come riflesso dall’analisi tempo-frequenza dei LEPs, può essere predittiva del dolore centrale a seguito di una lesione STT ( Perget et al. , 2013 ).

La disfunzione spinotalamica e lemniscale coesistevano in più della metà dei nostri pazienti con dolore ( Tabella 1 ). Ciò differenzia chiaramente l’ictus talamico da altre sindromi dolorose centrali come le lesioni del tronco cerebrale o gli infarti parasilvici, dove la perdita sensoriale dissociata è la regola (MacGowan et al. 1997; Garcia-Larrea et al. , 2010 ). I sintomi combinati di STT e lemniscal sono comuni dopo l’ictus talamico ( Mauguiere e Desmedt, 1988; Wessel et al. , 1994 ; Paciaroni e Bogousslavsky, 1998 ), probabilmente a causa della piccola distanza tra le proiezioni talamiche dei tratti spinotalamici e lemniscali ( Bogousslavsky et al. , 1988 ). Dissociazione tra spinothalamic e lemniscal disfunzione è stato segnalato nella precedente serie di dolore talamico ( Mauguiere e Desmedt, 1988 ), e questo è stato anche il caso in 18 pazienti dell’attuale serie a (14 con dolore talamico), nel quale anormale LEPs, calore anormale/soglie di dolore, o di entrambi, potrebbe coesistere con conservati lemniscal funzioni (comune senso della posizione, graphaesthesia, vibrazioni senso, SSEPs). Di avviso, la dissociazione inversa (segni lemniscali anormali ma normale funzione STT) è stata osservata in un singolo paziente con dolore talamico, sottolineando così nuovamente il diverso impatto che la disfunzione spinotalamica e lemniscale può avere nel determinare la probabilità di dolore dopo l’ictus talamico.

Coinvolgimento pulvinare anteriore e dolore talamico

Sebbene il nucleo pulvinare anteriore sia stato identificato come bersaglio degli afferenti spinotalamici (Jones et al. , 1979; Apkarian e Hodge, 1989; Rausell et al. , 1992; Lenz et al. , 2010), e la sua stimolazione elettrica negli esseri umani può evocare sensazioni termiche e dolorose ( Lenz et al. , 1993 , 2010 ), il possibile coinvolgimento di una lesione del nucleo pulvinare anteriore nello sviluppo del dolore talamico non è stato suggerito fino a poco tempo fa. Montes et al. (2005) e Kim et al. (2007) ha descritto rispettivamente uno e quattro casi di dolore talamico in cui è apparso coinvolto il nucleo pulvinare anteriore. Sebbene le lesioni di pulvinar non fossero una questione centrale di questi rapporti, il coinvolgimento del nucleo pulvinar anteriore è stato esplicitamente menzionato in due dei pazienti di Kim et al. (2007) e appare nella Figura 1 di Montes et al. (2005) . A nostra conoscenza, il primo riconoscimento palese di un possibile ruolo del nucleo pulvinare anteriore nello sviluppo del dolore talamico era dovuto a Krause et al. (2012) , che ha studiato 30 pazienti con ictus talamico, 18 con dolore talamico. Sebbene il loci della massima convergenza della lesione sia stato trovato all’interno del VPL, questi autori hanno sottolineato che il cluster della lesione nei pazienti con dolore ha interessato gran parte del nucleo pulvinare anteriore. Hanno notato che il 17% dei pazienti con dolore talamico presentava lesioni che coinvolgevano il nucleo pulvinare anteriore ma risparmiavano il complesso sensoriale primario (VPL/VPM) e hanno concluso “un ruolo più prominente del pulvinar anteriore” nel CPSP. Nello stesso anno, Sprenger et al. (2012) hanno riferito che le lesioni di 9 su 10 pazienti con dolore con dolore talamico sovrapposto al confine del VPL e il pulvinar, ‘in coincidenza con la ventrocaudalis portae nucleo, che è un’etichetta per l’anteriore pulvinar (una dettagliata corrispondenza di nuclei talamici da diverse nomenclature, che mostra l’equivalenza tra il nucleo ventrocaudalis portae e pulvinar anteriore può essere trovato nella Tabella 1 da Hirai e Jones (1989) ; si veda anche Lenz et al. , 2010 ). I nostri risultati presenti in 42 pazienti spiegazione ed espandere queste osservazioni, e di attribuire un ruolo critico per l’anteriore nucleo pulvinar lesioni nello sviluppo di dolore dopo talamico corsa: non solo questo nucleo ha ricevuto 87% lesione di convergenza in pazienti con dolore talamico, ma la proporzione di pazienti con dolore che aveva una lesione che coinvolge anteriore nucleo pulvinar, ma rispettando il VPL/VPM, pari al 26% (8/31). Inoltre, e mai studiato in precedenza, la significativa associazione tra lesione del nucleo pulvinare anteriore e disfunzione spinotalamica sottolinea il ruolo di questo nucleo come nodo del sistema spinotalamico umano e indica che la lesione nelle proiezioni spinotalamiche a questo nucleo mette il paziente a rischio di dolore talamico.

La mancanza di incidenza del coinvolgimento di VPL nel dolore talamico è intrigante, poiché il complesso VPL/VPM riceve anche una frazione di input spinotalamico. Il VPL è stato considerato come il principale destinatario di STT afferenze durante la maggior parte del 20 ° secolo, e tale dogma solo scompariva nel 1960, quando William Mehler utilizzato il Nauta metodo di macchia spinothalamic proiezioni dopo anterolaterale cordotomies nell’uomo, e ha suggerito che il VPL/VPM nuclei talamici ‘servire solo una funzione aggiuntiva (…) nella centrale via del dolore’ ( Mehler, 1962 , 1965 ). Successivi studi di proiezione in primati non umani hanno riportato meno del 10% delle cellule nocicettive in VPL, in contrasto con il 50% in ventrale posteriore inferiore (VPI) e il 40% nel gruppo talamico nucleare posteriore ( Apkarian e Shi, 1994 ), e sebbene altri autori descrissero più numerose proiezioni nocicettive VPL ( Willis et al. , 2001) solo l ‘ 8-25% di essi corrispondeva a unità nocicettive specifiche di lamina I ( Willis et al. , 2001, 2002 ; Craig, 2006). Le proiezioni spinotalamiche al VPL sono piuttosto sparse (definite “archipelago-like”, o “isole” in Apkarian e Hodge, 1989 ), in contrasto con le proiezioni a forma di bastoncello fortemente concentrate del sistema lemniscale ( Rausell e Jones, 1991 ; Rausell et al. , 1992; e recensito in Lenz et al. 2010; Garcia-Larrea e Magnin, 2013). Tutte queste caratteristiche possono riassumersi per determinare che la probabilità di un coinvolgimento significativo di STT è minore dopo una lesione di VPL rispetto a una lesione che coinvolge il gruppo posteriore, di cui il nucleo pulvinare anteriore è una parte cospicua ( Morel et al. , 1997 ; Krauth et al. , 2010 ). In questo filone, le risposte di campo locali alla stimolazione selettiva STT nel VPL umano sono state recentemente dimostrate essere più piccole di quelle registrate nel nucleo pulvinare anteriore (Bastuji et al. , 2015 ).

Combinando indici anatomici e fisiologici

Soglie nocicettive anormali e LEPs e coinvolgimento anatomico del nucleo pulvinare anteriore erano tutti significativamente e indipendentemente associati allo sviluppo del dolore talamico ( Tabella 1 ). La combinazione di entrambi gli indici ha aumentato il loro valore predittivo, sia in termini di accuratezza del modello di regressione logistica che di analisi del chi-quadrato (global χ 2 = 22.18; P < 0.0001). Tale aumento, anche se relativamente modesto, può rappresentare un significativo valore aggiunto in termini clinici, in particolare nei pazienti che sarebbero stati erroneamente classificati secondo un solo criterio. La presenza di quattro pazienti con lesioni del nucleo pulvinare anteriore ma nessun dolore (e nessun coinvolgimento di STT), suggerisce un certo “effetto soglia”, per cui la lesione del nucleo pulvinare anteriore ha bisogno di un dato volume per indurre una significativa compromissione della trasmissione di STT. Pertanto, sebbene i nostri dati concordino con gli altri in quanto la posizione, piuttosto che la dimensione della lesione, è cruciale per lo sviluppo del dolore talamico ( Canavero e Bonicalzi, 2007 ; Krause et al. , 2012; Sprenger et al. , 2012), la dimensione può anche diventare cruciale per determinare se le lesioni in un dato nucleo si intromettono significativamente con gli afferenti STT. In accordo, sebbene il numero di nuclei colpiti non differisse nei pazienti con dolore e nei controlli, le lesioni tendevano ad essere più grandi nel dolore talamico rispetto al gruppo “nessun dolore”. La nozione di soglia di volume può anche aiutare a spiegare la mancanza di associazione tra coinvolgimento VPL e sviluppo del dolore: la struttura “archipelagica” delle afferenze STT al VPL può rendere improbabile qualsiasi compromissione spinotalamica significativa da piccole lesioni limitate a questo nucleo.

Limitazioni dello studio

Sebbene abbiamo studiato i nostri pazienti consecutivamente (cioè non sono stati selezionati retrospettivamente per questo lavoro), la nostra serie è stata orientata verso i pazienti che presentano dolore, rispetto a quelli con ictus indolore. I pazienti che soffrono di dolore talamico sono più frequentemente indirizzati ai reparti del dolore per indagini approfondite rispetto a quelli senza dolore; quindi, un certo numero di pazienti con ictus non dolorosi ha lasciato l’ospedale senza tutte le indagini necessarie per questo progetto, e la serie non riflette la prevalenza generale del dolore talamico ( Paciaroni e Bogousslavsky, 1998 ; Hansson, 2004 ). Per ragioni simili, i pazienti con ictus non doloroso sono stati studiati in generale con un ritardo più breve da ictus rispetto ai pazienti con dolore. Utilizzando le cartelle cliniche e le interviste telefoniche abbiamo accertato che il 9 di 11 dolore, i pazienti erano rimasti senza dolore almeno 3 anni dopo il LEP registrazioni, e nessuno degli altri due, è tornato per la clinica del dolore, quindi abbiamo ritenuto ragionevole che il dolore non era sviluppato in loro; tuttavia, la possibilità di ultra-fine lo sviluppo di dolore inizialmente dolore, i pazienti non possono essere definitivamente esclusa. Cinque dei nostri pazienti hanno avuto lesioni anche al di fuori del talamo, che è spesso inevitabile negli studi clinici e incontrato da altri ( Krause et al. , 2012; Sprenger et al. , 2012 ). L’incidenza di tali lesioni nello sviluppo del dolore non è stata accertata, anche se riteniamo che l’importanza numerica del campione avrebbe dovuto “calcolare la media” dell’effetto delle lesioni non talamiche. Per quanto riguarda le questioni metodologiche, una deformazione volumetrica lineare più non lineare avrebbe abbinato meglio le singole scansioni all’atlante rispetto alla procedura di coregistrazione lineare utilizzata qui. Un certo numero di recenti studi sull’ictus talamico sono stati, tuttavia, condotti utilizzando metodi di coregistrazione lineare simili ai nostri ( Kim et al. , 2007; Krause et al. , 2012; Bastuji et al. , 2015 ). Anche se questo può essere controverso, il nostro approccio potrebbe anche avere alcuni vantaggi pratici, poiché la procedura di proiezione MRI/atlas utilizzata qui non ha bisogno di manipolazioni complesse accessibili solo a pochi centri specializzati. Può essere appreso rapidamente per essere applicato nella routine e, nonostante la sua semplicità, si è dimostrato potente per delineare i nuclei talamici negli esseri umani (ad esempio Magnin et al. , 2010; Bastuji et al. , 2015 ). I nostri risultati possono quindi essere quasi immediatamente replicati da altri ricercatori sul campo.

Conclusione

La probabilità di dolore talamico a seguito di ictus talamico è stata stimata utilizzando misure relativamente semplici, vale a dire analisi sensoriale quantitativa e proiezione anatomica di dati basati su MRI con metodi ampiamente disponibili. Il coinvolgimento del nucleo pulvinare anteriore e la compromissione dei sistemi dolore / temperatura (spinotalamico) erano predittori indipendenti e significativi del dolore talamico e la loro combinazione consentiva un valore predittivo positivo dell ‘ 87% per il dolore talamico. Al contrario, né gli indici funzionali della disfunzione del lemnisco mediale né il coinvolgimento VPL / VPM hanno differenziato tra il dolore talamico e i gruppi senza dolore. La selezione dei pazienti a diversi rischi di sviluppare dolore talamico appare quindi realizzabile a livello individuale combinando la localizzazione della lesione e l’indagine oggettiva della funzione spinotalamica. Dovremmo notare, tuttavia, che i predittori in questo studio sono stati derivati da una singola coorte con progettazione del controllo dei casi; i futuri progetti futuri sono ora necessari per convalidare le previsioni suggerite qui.

Abbreviazioni

Abbreviazioni
• CPSP

  centrale post-ictus dolore

• LEP

  laser-potenziali evocati

• SSEP

  a breve latenza evocati somatosensoriali potenziale

• STT

  spino-thalamo-corticale

• VPL/M

  posteriore ventrale laterale/mediale

Ringraziamenti

Siamo grati al Dottor Hélène Bastuji, per consigli utili e cieco cross-check-RM-to-Atlante lesione di sovrapposizione.

Funding

Questo lavoro è stato sostenuto dalla NeuroDis Fondazione Visitatori in Concessione di N. V.), la Società francese per il Dolore di Valutazione e Terapia (Ricerca Traslazionale Concedere 2012-14 per L. G-L), il Laboratorio di Eccellenza (LABEX) CORTECCIA (ANR-11-LABX-0042; ANR-11-IDEX-0007) in Francia, e la finlandese Medical Foundation, la Jane e Aatos Erkko Fondazione, l’Associazione dei Medici di Pohjois-Savo, Finlandia.