Carico della malattia
L’osteoporosi è un disturbo scheletrico caratterizzato da perdita di massa ossea, deterioramento microarchitetturale del tessuto osseo e declino della qualità ossea che porta ad un aumento della fragilità ossea e del rischio di fratture.9,12 L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce l’osteoporosi come densità ossea all’anca o alla colonna vertebrale che è almeno 2,5 SDs (cioè, punteggio T ≤-2,5) al di sotto della densità ossea media di una popolazione di riferimento di giovani donne sane, presumibilmente al picco di massa ossea.29
Negli Stati Uniti, la prevalenza stimata dell’osteoporosi tra la popolazione residente nella comunità di 50 anni e più nel 2010 era del 10,3% (10,2 milioni di adulti), sulla base dei dati dell’indagine nazionale sulla salute e la nutrizione.1 Dopo i 50 anni di età, la prevalenza dell’osteoporosi è maggiore nelle donne che negli uomini (15,4% vs 4,3%, rispettivamente).1 La prevalenza dell’osteoporosi varia in base alla razza / etnia ed è più alta negli adulti messicani americani (13,4%) e non ispanici bianchi (10,2%) e più bassa negli adulti neri non ispanici (4,9%).1 La prevalenza dell’osteoporosi aumenta drammaticamente con l’età, dal 5,1% negli adulti di età compresa tra 50 e 59 anni al 26,2% in quelli di età pari o superiore a 80 anni.1 Con l’invecchiamento della popolazione statunitense, si prevede che aumenterà anche il numero di persone che vivono con osteoporosi. Il numero di adulti di 50 anni e più con osteoporosi aumenterà da 10,2 milioni nel 2010 a una stima di 12,3 milioni nel 2020 e 13,6 milioni nel 2030.1 Sulla base dei dati di efficacia sanitaria e dei dati di set di informazioni, il tasso di donne di età compresa tra 65 e 85 anni arruolate in Medicare che hanno riferito di aver mai avuto un test di densità ossea è aumentato dal 64,4% al 71,3% nel 2006 e dal 73,8% al 79,3% nel 2016.30
Nel 2005 si sono verificate circa 2 milioni di fratture osteoporotiche negli Stati Uniti.3 Quasi il 40% delle persone che subiscono una frattura non è in grado di camminare autonomamente a 1 anno e il 60% richiede assistenza con almeno 1 attività essenziale della vita quotidiana.31 Le fratture dell’anca rappresentano una grande parte della morbilità e della mortalità associate alle fratture osteoporotiche, con il 21% al 30% dei pazienti che muoiono entro 1 anno da una frattura dell’anca.2
L’osteoporosi è solitamente asintomatica fino a quando non si verifica una frattura; prevenire le fratture osteoporotiche è l’obiettivo principale di una strategia di screening dell’osteoporosi.
Ambito di revisione
L’USPSTF ha commissionato una revisione sistematica delle evidenze4,6 per cercare prove aggiornate dalla precedente revisione del 2011 ed esaminare prove più recenti sullo screening e sul trattamento delle fratture osteoporotiche in uomini e donne. Il riesame ha anche cercato prove sugli strumenti di valutazione del rischio, sugli intervalli di screening e sull’efficacia dello screening e del trattamento nei sottogruppi. L’USPSTF ha definito la popolazione di screening come donne in postmenopausa e uomini anziani senza precedenti fratture osteoporotiche note e senza condizioni di comorbidità note o uso di farmaci associati all’osteoporosi secondaria. La revisione ha escluso gli adulti di età inferiore ai 40 anni e gli adulti senza condizioni note che possono aumentare il rischio di cadute.
Accuratezza dei test di screening e degli strumenti di valutazione del rischio clinico
DXA
Il test di misurazione ossea con DXA centrale è il metodo più comunemente usato e studiato per la diagnosi dell’osteoporosi. La DXA centrale utilizza le radiazioni per misurare la BMD nei siti ossei centrali (anca e colonna lombare), che è lo standard stabilito per la diagnosi dell’osteoporosi e per guidare le decisioni sul trattamento. DXA può essere utilizzato anche in siti ossei periferici (come l’avambraccio inferiore e il tallone) per identificare le persone con bassa massa ossea; tuttavia, la maggior parte delle linee guida di trattamento raccomandano il follow-up con DXA centrale prima di iniziare il trattamento per l’osteoporosi. Lo screening con DXA periferico e altre tecniche di imaging può aiutare ad aumentare l’accesso allo screening in luoghi geografici (ad esempio, aree rurali) dove le macchine che eseguono DXA centrali potrebbero non essere disponibili. L’USPSTF ha identificato 2 studi (n = 712) che hanno riportato l’accuratezza della DXA periferica al calcagno per identificare l’osteoporosi; rispetto alla DXA centrale, l’area sotto la curva (AUC) variava da 0,67 a 0,80 nelle donne con un’età media di 61 anni.4,32,33
QUS
L’ecografia quantitativa è un’altra tecnica di imaging utilizzata nei siti ossei periferici (più comunemente il calcagno) e non richiede esposizione alle radiazioni. Rispetto alla DXA centrale, l’AUC per QUS misurata al calcagno nelle donne variava da 0,69 a 0,90, con una stima aggregata di 0,77 (IC al 95%, 0,72-0,81; 7 studi; n?=?1969).4 Negli uomini, l ‘ AUC variava da 0,70 a 0,93, con una stima aggregata di 0,80 (IC al 95%, 0,67-0,94; 3 studi; n?=?5142).4 Tuttavia, QUS non misura BMD, cioè gli attuali criteri diagnostici per l’osteoporosi. Inoltre, gli studi di terapia farmacologica per il trattamento dell’osteoporosi utilizzano generalmente la misurazione centrale della DXA della BMD come criteri per l’inclusione delle popolazioni in studio.4,12 Pertanto, prima che i risultati QUS possano essere utilizzati di routine per iniziare il trattamento senza ulteriori misurazioni DXA, è necessario sviluppare un metodo per convertire o adattare i risultati QUS alla scala DXA.
Strumenti di valutazione del rischio clinico
L’USPSTF ha valutato l’accuratezza degli strumenti di valutazione del rischio clinico per identificare il rischio di osteoporosi. Molti di questi strumenti possono anche essere utilizzati per calcolare il rischio di fratture future; tuttavia, l’USPSTF si è concentrato sulla loro accuratezza per identificare l’osteoporosi perché tutti gli studi di trattamento valutati dall’USPSTF hanno arruolato pazienti basati su test di misurazione ossea, in particolare la misurazione centrale DXA della BMD. Gli strumenti più frequentemente studiati nelle donne sono stati gli ORAI (10 studi; n?=?16.780), OSIRIDE (5 studi; n?=?5649), OST (13 studi; n?=?44,323), e PUNTEGGIO (8 studi; n?=?15,362). Le AUC raggruppate per questi strumenti erano tutte simili e variavano da 0,65 a 0,70. Lo strumento FRAX (senza BMD), che è stato ampiamente studiato come strumento di valutazione del rischio clinico per prevedere il rischio di frattura, si comporta in modo simile nella sua capacità di identificare l’osteoporosi (intervallo AUC, 0,58-0,82; 4 studi; n?=?22,141).4 Questi strumenti di valutazione del rischio clinico potrebbero essere applicati alle donne in postmenopausa di età inferiore ai 65 anni che sono ad aumentato rischio di osteoporosi per aiutare i medici a determinare chi dovrebbe essere sottoposto a screening con test di misurazione ossea. Meno studi sono disponibili che valutano le prestazioni di questi strumenti in particolare nelle donne più giovani, e 1 studio ha suggerito che FRAX è inferiore a OST e PUNTEGGIO nel discriminare le donne con osteoporosi.34 Tuttavia, negli studi esaminati dall’USPSTF, la gamma di AUC di questi strumenti (ORAI, OSIRIS, OST, SCORE e FRAX) per identificare l’osteoporosi nelle donne di età inferiore ai 65 anni era simile alle AUC raggruppate per le donne di tutte le età; l’AUC dei singoli studi di strumenti di valutazione del rischio clinico nelle donne di età inferiore ai 65 anni variava da 0,58 a 0,85.4 La tabella 2 fornisce maggiori informazioni su questi strumenti di valutazione del rischio clinico e sulle soglie comunemente utilizzate per determinare il rischio di osteoporosi.
Efficacia della diagnosi precoce e del trattamento
Un singolo studio controllato di qualità equa (n?=?12.483) ha valutato l’effetto dello screening per l’osteoporosi sui tassi di frattura nelle donne in postmenopausa di età compresa tra 70 e 85 anni.4-6 Questo studio non ha riportato differenze significative nell’esito primario di qualsiasi frattura osteoporotica in donne sottoposte a screening con FRAX vs donne che ricevevano cure usuali (12,9% vs 13,5%; hazard ratio , 0,94 ). Non vi è stata inoltre alcuna differenza significativa per l’incidenza di tutte le fratture cliniche (15,3% vs 16,0%; HR, 0,94 ) o mortalità (8,8% vs 8,4%; HR, 1,05 ). Tuttavia, lo studio ha riportato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza delle fratture dell’anca (2,6% vs 3,5%; HR, 0,72 ).4-6
L’USPSTF ha esaminato le prove sulle terapie farmacologiche per la prevenzione primaria delle fratture osteoporotiche. La stragrande maggioranza degli studi è stata condotta esclusivamente in donne in postmenopausa; solo 2 studi sono stati condotti negli uomini.4 Nel complesso, l’USPSTF ha scoperto che le terapie farmacologiche sono efficaci nel trattamento dell’osteoporosi e nella riduzione delle fratture nelle donne in postmenopausa.
I bisfosfonati
I bisfosfonati sono stati studiati più frequentemente; l ‘USPSTF ha identificato 7 studi sull’ alendronato, 2 studi sull ‘acido zoledronico, 4 studi sul risedronato e 2 studi sull’ etidronato.4 Tutti tranne 1 studio sono stati condotti in donne in postmenopausa. Per le donne, i bifosfonati sono stati trovati per ridurre significativamente le fratture vertebrali (rischio relativo , 0,57 ; 5 studi; n?=?5433) e fratture non vertebrali (RR, 0,84 ; 8 studi; n?=?16.438) ma non fratture dell’anca (RR, 0,70 ; 3 studi; n?=?8988).4 Tuttavia, la maggior parte degli studi sulle fratture dell’anca potrebbe essere stata sottodimensionata per rilevare una differenza in questo risultato. Nel singolo studio degli uomini (n?=?1199), è stato riscontrato che l’acido zoledronico riduce le fratture vertebrali morfometriche (RR, 0,33 ) ma non le fratture non vertebrali cliniche (RR, 0,65 ).4,15
Raloxifene
Solo 1 studio (n?=?7705) sul raloxifene ha soddisfatto i criteri di inclusione per la revisione. Lo studio ha valutato il trattamento con raloxifene nelle donne in postmenopausa e ha riscontrato una riduzione delle fratture vertebrali (RR, 0.64) ma non fratture non vertebrali (RR, 0.93 ).4
Denosumab
L’USPSTF ha identificato 4 studi che hanno valutato denosumab; tuttavia, solo 1 studio è stato adeguatamente alimentato per rilevare una differenza nelle fratture. Questo studio (n?=?7868) ha valutato il trattamento con denosumab nelle donne e ha riscontrato una significativa riduzione delle fratture vertebrali (RR, 0,32 ), delle fratture non vertebrali (RR, 0,80) e delle fratture dell’anca (RR, 0,60 ).4,35
Ormone paratiroideo
L’USPSTF ha esaminato le prove di 2 studi sull’ormone paratiroideo. Una prova (n?=?2532) condotto nelle donne ha trovato una significativa riduzione delle fratture vertebrali (RR, 0,32 ) ma non fratture non vertebrali (RR, 0,97 ).4,36 L’altro studio, condotto negli uomini, ha riscontrato una riduzione non significativa delle fratture non vertebrali (RR, 0,65) confrontando la dose approvata dalla FDA di 20 µg/d rispetto al placebo (n?=?298).4,16 Tuttavia, il numero di fratture nello studio era piccolo e lo studio è stato interrotto precocemente a causa di preoccupazioni sull’osteosarcoma riscontrate negli studi sugli animali.
Estrogeno
Sebbene l’USPSTF non abbia identificato studi sugli estrogeni per la prevenzione primaria delle fratture che soddisfacevano i criteri di inclusione, la revisione precedente ha rilevato che l’estrogeno riduce le fratture vertebrali sulla base dei dati dello studio Women’s Health Initiative.12
Potenziali danni dello screening e del trattamento
Uno studio ha valutato l’effetto dello screening sull’ansia e sulla qualità della vita e non ha rilevato alcuna differenza tra gruppi di intervento schermati e non schermati.4-6 Ulteriori potenziali danni dello screening per l’osteoporosi includono risultati di test falsi positivi, che possono portare a trattamenti non necessari e risultati di test falsi negativi. L’USPSTF ha esaminato diversi studi che hanno riportato danni di vari farmaci per l’osteoporosi.4,6 Nel complesso, l’USPSTF ha determinato che i potenziali danni delle terapie farmacologiche per l’osteoporosi sono piccoli.
Bifosfonati
Simile alle prove sui benefici della terapia farmacologica per la prevenzione primaria delle fratture, la prova più disponibile sui danni è per i bifosfonati. L’USPSTF ha identificato 16 studi sull’alendronato, 4 studi sull’acido zoledronico, 6 studi sul risedronato, 2 studi sull’etidronato e 7 studi sull’ibandronato che hanno riportato danni. Nel complesso, sulla base di analisi aggregate, gli studi sui bifosfonati non hanno mostrato alcun aumento del rischio di interruzione (RR, 0,99 ; 20 studi; n?=?17.369), eventi avversi gravi (RR, 0,98 ; 17 studi; n?=?11.745), o eventi gastrointestinali superiori (RR, 1,01 ; 13 studi; n?=?20,485).4 L’evidenza sui bifosfonati e sugli eventi cardiovascolari è più limitata e generalmente non mostra alcuna differenza significativa o aumenti non significativi della fibrillazione atriale con la terapia con bifosfonati. Sono state sollevate preoccupazioni circa l’osteonecrosi della mascella e le fratture atipiche del femore con la terapia con bifosfonati. L’USPSTF ha trovato solo 3 studi che hanno riportato osteonecrosi della mascella, e nessuno di questi studi ha trovato alcun caso.4 La recensione precedente12 ha rilevato una serie di casi FDA che riportavano osteonecrosi della mascella con uso di bifosfonati in pazienti con cancro. Una revisione sistematica più recente che non ha soddisfatto i criteri di inclusione (perché includeva popolazioni con una precedente frattura) ha rilevato una maggiore incidenza di osteonecrosi della mascella con uso endovenoso di bifosfonati e con un uso più lungo. Nessuno studio che soddisfaceva i criteri di inclusione per la revisione corrente ha riportato fratture atipiche del femore, sebbene alcuni studi e revisioni sistematiche che non soddisfacevano i criteri di inclusione (a causa di popolazione dello studio errata, design dello studio o comparatore di intervento) abbiano riportato un aumento delle fratture atipiche del femore con uso di bifosfonati. Nessuno studio ha riportato casi di insufficienza renale, anche se la FDA ha aggiunto un’etichetta di avvertimento notando che l’acido zoledronico è controindicato in alcuni pazienti. Tre studi che hanno riportato danni ai bifosfonati hanno incluso uomini (combinando risultati per uomini e donne o includendo solo uomini); i risultati sono stati coerenti con quelli delle donne per il rischio di interruzione del trattamento, eventi avversi gravi ed eventi gastrointestinali superiori.
Raloxifene
Sei studi di terapia con raloxifene in donne hanno riportato vari danni. Le analisi aggregate non hanno mostrato un aumento del rischio di interruzione a causa di eventi avversi (RR, 1.12; 6 studi; n?=?6438) o aumento del rischio di crampi alle gambe (RR, 1.41 ; 3 studi; n?=?6000).4 Tuttavia, le analisi hanno rilevato una tendenza non significativa per un aumento del rischio di trombosi venosa profonda (RR, 2.14 ; 3 studi; n?=?5839), nonché un aumentato rischio di vampate di calore (RR, 1.42 ; 5 studi; n?=?6249).4 La revisione precedente12 ha rilevato un aumento del rischio di eventi tromboembolici con raloxifene (RR, 1,60 ).4
Denosumab
Quattro studi (n?=?8663) riportato sui danni della terapia con denosumab nelle donne in postmenopausa. Le analisi aggregate non hanno mostrato un aumento significativo della sospensione (RR, 1,14 ) o eventi avversi gravi (RR, 1,12), ma hanno rilevato un aumento non significativo delle infezioni gravi (RR, 1,89 ).4 Tre studi hanno riportato tassi di infezione più elevati nelle donne che assumevano denosumab e ulteriori analisi hanno rilevato un tasso più elevato di cellulite ed erisipela.4 Uno studio non ha riportato casi di osteonecrosi della mascella.4
Ormone paratiroideo
Un singolo studio sulla terapia ormonale paratiroidea nelle donne (n?=?2532) ha riportato un aumento del rischio di interruzione (RR, 1.23) e altri eventi avversi, come nausea e mal di testa (RR, 2.47 ).4,36 considerando che un singolo studio più piccolo negli uomini non ha rilevato alcun aumento del rischio di interruzione (RR, 1.94 ) o cancro (RR, 0.97 )4 utilizzando la dose approvata dalla FDA di 20 µg/d (n?=?298).4,16
Estrogeno
Simile alle prove sui benefici degli estrogeni per la prevenzione primaria delle fratture, nessuno studio ha soddisfatto i criteri di inclusione per l’attuale revisione. Tuttavia, sulla base dei risultati dello studio Women’s Health Initiative, la precedente revisione ha rilevato un aumento del tasso di eventi della cistifellea, ictus e tromboembolia venosa con terapia estrogenica e un aumento del rischio di incontinenza urinaria durante 1 anno di follow-up.4,12 Donne che assumevano estrogeni e progestinici combinati avevano un aumentato rischio di cancro al seno invasivo, malattia coronarica, probabile demenza, eventi della cistifellea, ictus e tromboembolia venosa rispetto alle donne che assumevano placebo e un aumentato rischio di incontinenza urinaria durante 1 anno di follow-up.4,12
Stima dell’entità del beneficio netto
L’USPSTF ha trovato prove convincenti che i test di misurazione ossea sono accurati per rilevare l’osteoporosi e predire le fratture osteoporotiche nelle donne e negli uomini. L’USPSTF ha trovato prove adeguate che gli strumenti di valutazione del rischio clinico sono moderatamente accurati nell’identificare il rischio di osteoporosi e fratture osteoporotiche.
L’USPSTF ha trovato prove convincenti che le terapie farmacologiche riducono i tassi di frattura successivi nelle donne in postmenopausa. Il beneficio del trattamento dell’osteoporosi rilevata dallo schermo è almeno moderato nelle donne di età pari o superiore a 65 anni e nelle donne in postmenopausa più giovani che presentano un rischio di frattura simile. I danni della gamma di trattamento da non più grande di piccolo per i bifosfonati e l’ormone paratiroideo a piccolo a moderato per raloxifene ed estrogeno. Pertanto, l’USPSTF conclude con moderata certezza che il beneficio netto dello screening per l’osteoporosi in questi gruppi di donne è almeno moderato. Il singolo studio che ha valutato direttamente l’effetto dello screening (con FRAX) sugli esiti della frattura è stato generalmente coerente con questa conclusione.
L’USPSTF ha rilevato che le prove sono inadeguate per valutare l’efficacia delle terapie farmacologiche nel ridurre i tassi di frattura successivi negli uomini senza fratture precedenti. I trattamenti che si sono dimostrati efficaci nelle donne non possono necessariamente presumere di avere un’efficacia simile negli uomini e l’evidenza diretta è troppo limitata per trarre conclusioni definitive. Pertanto, l’USPSTF conclude che le prove sono insufficienti per valutare l’equilibrio tra benefici e danni dello screening per l’osteoporosi negli uomini.
In che modo le prove si adattano alla comprensione biologica?
La bassa densità ossea è un fattore di rischio per le fratture, specialmente negli adulti più anziani. Lo screening per BMD bassa e il successivo trattamento possono determinare un aumento della BMD e ridurre il rischio di fratture successive e morbilità e mortalità correlate alla frattura. La maggior parte delle prove supporta lo screening e il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa; mancano le prove per la prevenzione primaria negli uomini e sono necessarie ricerche future. Non si può presumere che le ossa di uomini e donne siano biologicamente uguali, soprattutto perché la densità ossea è influenzata da diversi livelli ed effetti del testosterone e degli estrogeni negli uomini e nelle donne. Inoltre, la rapida perdita ossea si verifica nelle donne a causa della perdita di estrogeni durante la menopausa. Gli uomini tendono a sperimentare fratture in età avanzata rispetto alle donne, quando il rischio di condizioni di comorbidità e la mortalità complessiva sono più elevati; pertanto, il saldo netto dei benefici e dei danni dello screening e del trattamento dell’osteoporosi negli uomini non è chiaro.
Risposta al commento pubblico
Una bozza di questa dichiarazione di raccomandazione è stata pubblicata per un commento pubblico sul sito Web USPSTF dal 7 novembre 2017 al 4 dicembre 2017. In risposta ai commenti, l’USPSTF ha aggiunto informazioni sull’accuratezza di alcuni strumenti di valutazione del rischio clinico per identificare l’osteoporosi nelle donne di età inferiore ai 65 anni alla sezione di discussione. Inoltre, l’USPSTF ha chiarito che gli adulti con determinate condizioni che possono aumentare il loro rischio di cadute o quelli che usano determinati farmaci (come gli inibitori dell’aromatasi) che possono aumentare il rischio di fratture sono esclusi da questa raccomandazione. Alcuni commenti hanno espresso preoccupazione per il fatto che l’USPSTF non raccomandasse lo screening per l’osteoporosi negli uomini. Anche se l’USPSTF concorda sul fatto che la prevenzione delle fratture osteoporotiche negli uomini è un importante problema di salute pubblica, non vi sono attualmente prove sufficienti a dimostrare che lo screening e il successivo trattamento dell’osteoporosi negli uomini prevengano le fratture primarie. Gli studi che hanno valutato lo screening e il trattamento negli uomini si sono concentrati su popolazioni che non rientrano nell’ambito di applicazione di questa raccomandazione, come uomini con una storia di fratture precedenti o uomini che assumono determinati farmaci che possono causare osteoporosi secondaria. L’USPSTF chiede ulteriori ricerche nello screening e nel trattamento dell’osteoporosi negli uomini e ha chiarito perché ha trovato le prove insufficienti per formulare una raccomandazione a favore o contro lo screening negli uomini. Infine, l’USPSTF ha aggiornato la raccomandazione per includere informazioni da un recente studio che ha valutato l’effetto diretto dello screening per l’osteoporosi sull’incidenza delle fratture.