Fibrati
I fibrati sono una classe di farmaci, derivati dall’acido fibrico, comprendente cinque farmaci: clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato (Tabella 23-6). Il trattamento con un fibrato riduce il colesterolo LDL dal 5% al 20%, aumenta il colesterolo HDL dal 10% al 15% e diminuisce i trigliceridi dal 20% al 50%.168 Questo profilo li rende attraenti per il trattamento della dislipidemia mista. Ora è ampiamente considerato che i fibrati agiscono come agonisti di PPARa. Gli studi clinici hanno indicato una riduzione della mortalità cardiovascolare e della progressione aterosclerotica facendo uso di questi agenti.21 I fibrati sono efficaci nell’abbassare i trigliceridi e hanno un ruolo dimostrato nella gestione dell’ipertrigliceridemia grave nel ridurre il rischio di pancreatite. I fibrati sono adatti in combinazione con statine e sequestranti degli acidi biliari. Gli effetti collaterali della terapia con fibrato includono miopatia, aumento delle transaminasi epatiche, colelitiasi e pancreatite. Possono anche essere usati per prevenire la pancreatite in grave ipertrigliceridemia. Si consiglia il monitoraggio dei test di funzionalità epatica ogni 3 mesi per il primo anno di terapia con fibrato e successivamente annualmente.
Miopatia e rabdomiolisi possono verificarsi con l’uso di tutti i fibrati, ma in particolare con gemfibrozil.La miopatia è tipicamente osservata nei pazienti in terapia di associazione con una statina, ma può anche essere osservata con fibrato in monoterapia con gemfibrozil o fenofibrato. Gemfibrozil interagisce con la glucuronidazione delle statine, che non è osservata con il fenofibrato, che porta ad aumenti dei livelli di statine e ad un aumentato rischio di miopatia. Il fenofibrato non interferisce con il metabolismo delle statine e quindi il rischio di miopatia può essere inferiore quando una statina viene utilizzata in combinazione con questo agente.170.171 Pazienti in terapia con fibrato devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di inspiegabili dolori muscolari, dolorabilità o debolezza. La terapia con fibrato deve essere interrotta immediatamente in tutti i pazienti con CPK elevato. I fibrati possono essere somministrati con sequestranti degli acidi biliari; tuttavia, devono essere assunti almeno 2 ore prima o più di 6 ore dopo il sequestrante degli acidi biliari.
Il gemfibrozil è un fibrato non alogenato, che lo differenzia chimicamente da altri fibrati. Gemfibrozil viene solitamente somministrato in una dose da 900 mg a 1200 mg al giorno in due dosi divise con una dose massima giornaliera di 1500 mg. Gemfibrozil ha dimostrato un miglioramento significativo degli esiti cardiovascolari, ma il meccanismo di questo miglioramento non è chiaro. Un ampio studio di prevenzione primaria, l’Helsinki Heart Study, ha dimostrato una riduzione del 34% della morte cardiaca combinata e dell’infarto miocardico non fatale con gemfibrozil in pazienti con ipercolesterolemia con o senza ipertrigliceridemia, con una maggiore riduzione osservata in quelli con diabete mellito e dislipidemia grave (68% e 71%, rispettivamente).172 Recenti dati a lungo termine hanno confermato la durata di questo beneficio.Un altro studio ha mostrato il beneficio di gemfibrozil in pazienti con malattia coronarica che hanno un basso colesterolo HDL (≥40 mg/dl) e un colesterolo LDL relativamente normale (≥140 mg/dl), con una riduzione del 22% dell’endpoint primario di morte cardiaca e infarto miocardico non fatale.I pazienti 174 con maggiori aumenti del colesterolo HDL hanno mostrato il maggior beneficio. Mentre il colesterolo LDL misurato non è cambiato, uno studio successivo ha mostrato che gemfibrozil ha aumentato la dimensione delle particelle LDL, correlata con risultati cardiovascolari migliorati.33
Il fenofibrato è un fibrato con somministrazione una volta al giorno. La dose per la preparazione non micronizzata è da 200 a 400 mg al giorno. 67 mg della preparazione micronizzata equivale a 100 mg della preparazione non micronizzata e viene comunemente somministrato in un intervallo di dosi usuali fino a 200 mg al giorno e una dose massima autorizzata di 267 mg al giorno per grave ipertrigliceridemia. Nei pazienti con ipercolesterolemia, il fenofibrato provoca tipicamente una diminuzione del colesterolo LDL del 20% al 30% e un aumento del colesterolo HDL del 10% al 30%. Nei pazienti con ipertrigliceridemia, i livelli di trigliceridi diminuiscono del 40% al 55%. Nel tempo, la regressione di xanthomata è descritta in pazienti con grave ipertrigliceridemia. Nei pazienti ad alto rischio di CHD con alti trigliceridi e basso colesterolo HDL, specialmente quelli con diabete mellito o caratteristiche della sindrome metabolica, il fenofibrato riduce il rischio cardiovascolare.Negli studi angiografici in pazienti con diabete mellito, il fenofibrato ha ridotto la progressione angiografica della malattia coronarica.176 In un ampio studio randomizzato, controllato con placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, il fenofibrato non ha mostrato una significativa riduzione dell’endpoint primario di infarto miocardico non fatale e morte coronarica, sebbene abbia mostrato una riduzione dell’endpoint secondario di infarto miocardico non fatale.177 Fenofibrato ha anche un lieve effetto uricosurico, che può essere di ulteriore beneficio in un quinto dei pazienti con dislipidemia che hanno aumenti di urato. La biodisponibilità del fenofibrato non è alterata dal sequestrante degli acidi biliari colesevelam.178
Il bezafibrato viene assunto in una preparazione standard alla dose di 200 mg tre volte al giorno o in una preparazione a rilascio modificato di 400 mg una volta al giorno. Il ciprofibrato ha un profilo simile a quello di altri fibrati di seconda generazione e viene assunto alla dose di 100 mg al giorno. Il clofibrato, il fibrato prototipo, ha un intervallo di dosi da 1000 mg a 2000 mg al giorno in dosi divise.