Come ottenere la profilassi dell’endocardite infettiva

Introduzione

L’endocardite infettiva è una condizione rara; tuttavia, gli alti tassi di mortalità e morbilità, così come la difficoltà del trattamento, impongono misure preventive. Linee guida precedenti raccomandavano la profilassi antibiotica in pazienti con condizioni cardiache sottostanti a rischio moderato o elevato di endocardite infettiva sottoposti a un’ampia gamma di procedure invasive che potrebbero causare batteriemia, incluse (ma non limitate a) procedure dentali invasive .

Negli ultimi 10-15 anni, l’approccio di raccomandare la profilassi antibiotica per le procedure dentali invasive è stato messo in discussione in quanto i pazienti sperimentano un carico maggiore di batteriemia ricorrente nelle loro attività dentistiche e buccali quotidiane come spazzolatura, filo interdentale e masticazione rispetto a quelli che fanno durante interventi dentali sporadici. I pazienti con scarsa igiene orale sono più inclini alla batteriemia durante le attività quotidiane .

La bassa incidenza della malattia rende quasi impossibile condurre uno studio prospettico randomizzato controllato adeguatamente alimentato che studi l’efficacia degli antibiotici profilattici nella prevenzione dell’endocardite infettiva. I dati sulla profilassi derivano principalmente da studi in cui la batteriemia è considerata un surrogato dell’endocardite. In assenza di studi randomizzati controllati e di altri dati di alta qualità che favoriscano l’uso di routine della profilassi antibiotica, c’è stato un cambiamento di paradigma nelle principali linee guida della società.

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) e dell’American Heart Association (AHA) hanno limitato gli antibiotici profilattici a quei pazienti con il più alto rischio di esiti avversi. L’Istituto Nazionale per la salute e l’eccellenza clinica (NIZZA) linee guida è andato un ulteriore passo avanti e sconsigliato antibiotici profilattici totalmente .

Gli individui ad alto rischio a cui deve essere fornita la profilassi antibiotica sono i seguenti :

• Pazienti con valvole protesiche (comprese le valvole transcatetere) e pazienti sottoposti a riparazione valvolare in cui viene utilizzato un materiale protesico.
• Pazienti con anamnesi di precedente endocardite infettiva.
• Pazienti con difetti cardiaci congeniti cianotici.
• Pazienti per i primi sei mesi dopo la riparazione chirurgica o percutanea di una cardiopatia congenita con un materiale protesico (indefinitamente in caso di shunt residuo o rigurgito valvolare).

Le linee guida ESC differiscono dalle linee guida AHA in quanto queste ultime raccomandano la profilassi nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco che sviluppano valvulopatia cardiaca.

Le linee guida definiscono gli individui ad alto rischio come coloro che sono suscettibili di soffrire di un risultato scadente piuttosto che il rischio cumulativo di endocardite. Recenti dati epidemiologici sono stati in accordo sul fatto che le più alte probabilità di sviluppare endocardite o morire di endocardite in cinque anni erano in quelli con precedente endocardite infettiva, valvole protesiche o riparate, cardiopatia congenita trattata con uno shunt palliativo o condotto e cardiopatia congenita cianotica. Tuttavia, i dati hanno anche mostrato che le probabilità di sviluppare o morire di endocardite erano significativamente elevate in alcune condizioni a rischio intermedio come la malattia valvolare reumatica e le anomalie congenite delle valvole, paragonabili a diverse condizioni ad alto rischio e persino superiori a quelle con difetti congeniti riparati con materiale protesico, anche nei primi sei mesi .

Gli studi sulle tendenze temporali dopo l’introduzione di queste linee guida e gli studi di casi di coorte di risultati contraddittori hanno mantenuto vivo il dibattito per più di un decennio dopo la loro prima introduzione. Nel frattempo, l’endocardite negli anziani e i casi relativi all’assistenza sanitaria sono aumentati con uno spostamento dei microrganismi causali negli stafilococchi . I passi più importanti nella prevenzione dell’endocardite rimangono educare i pazienti a mantenere una buona igiene orale e cutanea, oltre ad aderire strettamente alle tecniche sterili durante le procedure invasive in ambito sanitario.

Rischi correlati alla profilassi antibiotica

I principali inconvenienti che hanno portato alla restrizione della profilassi antibiotica di routine sono stati l’emergere di resistenza agli antibiotici, potenziali reazioni avverse al farmaco e i costi del trattamento di una vasta popolazione per prevenire un singolo caso di endocardite. Gli antibiotici profilattici sono stati associati ad un aumento della resistenza agli antibiotici, specialmente se somministrati ripetutamente. Nessuna reazione fatale correlata alle prescrizioni di amoxicillina da 3 grammi è stata riportata in Inghilterra tra il 2004 e il 2014; ci sono state 22,62 reazioni non fatali/milioni di prescrizioni. Seicento (600) mg di clindamicina hanno causato 13 reazioni fatali e 149 non fatali / milioni di prescrizioni, per lo più correlate a super infezioni da clostridium difficile .

Un recente studio caso-crossover ha dimostrato che una varietà di procedure invasive precedeva l’endocardite e il numero necessario per il trattamento era 476 per prevenire un singolo caso di endocardite se la profilassi era efficace al 100%. Questo numero era inferiore in alcuni interventi a rischio più elevato .

Costo-efficacia della profilassi antibiotica

Sebbene il costo della somministrazione di una singola dose di antibiotico profilattico a una singola persona non sia elevato, il numero cumulativo di prescrizioni nella comunità potrebbe comportare un elevato onere economico. Uno studio degli Stati Uniti ha riferito che la profilassi antibiotica prima delle procedure dentali in una popolazione di pazienti ritenuta a rischio di infezioni del sito distante potrebbe costare fino a million 145 milioni all’anno . In uno studio di costo-efficacia dopo le linee guida di NIZZA, profilassi antibiotica per quelli a rischio intermedio o elevato di endocardite rispetto a nessun antibiotico è stato stimato per risparmiare £2.47 per paziente con amoxicillina e £3.65 con clindamicina. Nel gruppo ad alto rischio, i risparmi sono quasi £40 per paziente. Ciò porterebbe a un risparmio cumulativo tra £5.5-8.2 milioni con guadagni di 2.687 anni di vita corretti per la qualità all’anno . La raccomandazione per la somministrazione di antibiotici profilattici a una popolazione ad alto rischio sembra ragionevole.

regimi Antibiotici per la profilassi endocardite infettiva

procedure dentarie Invasive

la profilassi Antibiotica è raccomandata per le procedure dentarie invasive che comportano la manipolazione del tessuto gengivale o regione periapicale o la perforazione della mucosa quando eseguita su individui ad alto rischio . Le linee guida australiane hanno fornito un elenco di procedure dentali che possono causare un’alta incidenza di batteriemia che richiedono sempre la profilassi. Queste aree seguono:

• Estrazione del dente.
• Chirurgia parodontale, ridimensionamento sottogengivale e pianificazione delle radici.
• Reimpianto di denti avulsi.
• Altre procedure chirurgiche come il posizionamento dell’impianto o l’apicectomia.

Le procedure che causano una moderata incidenza di batteriemia possono essere prese in considerazione per la profilassi se vengono eseguite più procedure, nei casi in cui la procedura è prolungata, o nel contesto della malattia parodontale.

La profilassi antibiotica non è raccomandata per le procedure con una bassa possibilità di batteriemia come:

• Iniezioni di anestesia locale.
• Radiografie dentali.
• Trattamento della carie superficiale.
• Apparecchio ortodontico posizionamento e regolazione.
• A seguito di spargimento di denti decidui.
• Dopo labbro o trauma orale.

L’antibiotico profilattico deve essere efficace contro gli streptococchi del gruppo viridans. Le linee guida raccomandano 2 grammi di amoxicillina somministrata per via orale in dose singola 30-60 minuti prima della procedura come farmaco di scelta per la profilassi dell’endocardite infettiva. L’amoxicillina ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la batteriemia correlata alle procedure dentali . L’amoxicillina è un’aminopenicillina semisintetica, che può essere inattivata dalle beta-lattamasi. Ha attività battericida contro streptococchi e enterococchi. Raggiunge le concentrazioni di picco entro una o due ore dalla somministrazione orale, ha una breve emivita di 1,5 ore, ma i livelli terapeutici sono mantenuti per quasi sei ore. Ha un’elevata biodisponibilità orale. Il dosaggio pediatrico abituale è di 50 mg / kg, con un massimo fino a 2 gr. Se il paziente non è in grado di assumere farmaci orali, la somministrazione parenterale di 2 gr di amoxicillina o ampicillina è considerata un’alternativa.

La somministrazione orale o parenterale di cephalexin 2 gr per gli adulti o 50 mg / kg per i bambini, o la somministrazione parenterale di cefazolina o ceftriaxone 1 gr i.m./i.v. per gli adulti o 50 mg/kg i.m. / i.v per i bambini sono altre alternative. La cefalexina può essere sostituita da un’altra cefalosporina orale di prima o seconda generazione di dosaggio equivalente.

Nei pazienti ipersensibili alla penicillina, le linee guida concordano sul fatto che il farmaco alternativo di scelta è la clindamicina 600 mg (15-20 mg/kg fino a 600 mg per i bambini). Può essere somministrato per via orale o endovenosa 30-60 minuti prima della procedura. La clindamicina è un inibitore batteriostatico della sintesi proteica. Le concentrazioni sieriche massime si raggiungono entro 45-60 minuti dalla somministrazione orale. La clindamicina è efficace contro gli streptococchi e gli stafilococchi sensibili alla meticillina. Tuttavia, alcuni studi hanno messo in dubbio la potenza della profilassi della clindamicina . Mentre le linee guida ESC raccomandano esclusivamente la clindamicina nei pazienti allergici alla penicillina, le linee guida AHA e australiane forniscono una varietà di alternative in questo gruppo di pazienti. Le linee guida AHA raccomandano macrolidi, 500 mg di azitromicina o claritromicina (15 mg/kg per i bambini). Le linee guida australiane raccomandano i glicopeptidi; tuttavia, le linee guida ESC non raccomandano glicopeptidi e fluorochinoloni a causa della mancanza di prove sulla loro efficacia. Le cefalosporine devono essere astenute dall’uso in pazienti che hanno riscontrato anafilassi, angioedema o orticaria correlati alle penicilline.

È importante somministrare la profilassi prima della procedura in modo che le concentrazioni inibitorie minime dei farmaci siano presenti dall’inizio della procedura. Se il paziente non può ricevere un antibiotico profilattico prima della procedura, può essere somministrato fino a due ore dopo la procedura; tuttavia, il ritardo nel trattamento può portare ad un aumento della batteriemia. Se il paziente ha bisogno di più interventi, la profilassi deve essere ripetuta con ciascuno. Si consiglia di terminare gli interventi necessari in una o due sessioni, se possibile. Dato che le esposizioni consecutive allo stesso antibiotico aumentano i tassi di resistenza, il fornitore di assistenza sanitaria potrebbe scegliere di scegliere diversi antibiotici per le sessioni successive. Queste potrebbero essere le terapie alternative di seconda linea menzionate nelle linee guida o somministrare al paziente una combinazione di inibitori della beta lattamasi come amoxicillina-clavulanato o sulbactam-ampicillina . Se il paziente è già in terapia antibiotica con penicilline, l’operazione potrebbe essere ritardata fino a dopo la cessazione dell’antibiotico e il ripristino della flora orale. Se ciò non è possibile, potrebbe essere preferito un gruppo alternativo di antibiotici.

Procedure invasive non dentali e non cardiache

Le linee guida ESC raccomandano la profilassi di routine per endocardite infettiva durante le procedure del tratto respiratorio, gastrointestinale, genitourinario, dermatologico o muscoloscheletrico a meno che non siano eseguite in un sito infetto o colonizzato. Queste procedure possono includere incisione o drenaggio di ascessi locali o procedure eseguite attraverso la pelle infetta. Se l’agente patogeno è noto, dovrebbe essere trattato di conseguenza. Se l’agente patogeno non è noto, la profilassi empirica dovrebbe coprire i patogeni più comunemente incontrati in quel sito. La decisione di somministrare la profilassi per le infezioni del sito chirurgico deve essere presa in modo indipendente secondo le linee guida pertinenti.

Per le procedure respiratorie che coinvolgono tessuti infetti, penicilline anti-stafilococciche o cefalosporine di prima o seconda generazione come cefalexina orale 2 gr (50 mg/kg per bambini fino a un massimo di 2 gr) o iv cefazolina 1 gr, possono essere somministrate 30-60 minuti prima della procedura. La clindamicina può essere un farmaco alternativo contro gli stafilococchi.

Le procedure gastrointestinali e genitourinarie hanno un rischio maggiore di enterococchi e altri bacilli gram-negativi. Tuttavia, i bacilli gram-negativi raramente causano endocardite. Le colonizzazioni urinarie asintomatiche devono essere trattate prima dell’intervento chirurgico. Se le procedure sono urgenti o coinvolgono tessuti infetti, l’antibiotico di scelta dovrebbe essere efficace contro gli enterococchi. Amoxicillina e ampicillina sono i farmaci di scelta; vancomicina può essere somministrato a pazienti ipersensibili alla penicillina.

Se l’infezione coinvolge la pelle o il tessuto sottocutaneo, lo staphylococcus aureus (suscettibile alla meticillina o resistente alla meticillina), gli streptococchi beta emolitici o gli stafilococchi coagulasi-negativi potrebbero essere i patogeni. Vancomicina 15 mg / kg (1-1, 5 gr) somministrato come infusione lenta di 1 ora prima della procedura è il farmaco di scelta per la prevenzione di s.aureus resistente alla meticillina o s. epidermidis patogeno .

Profilassi dell’infezione da dispositivi impiantabili cardiaci

La popolazione in espansione che è candidata a terapie con dispositivi impiantabili cardiaci ha portato ad un aumento delle infezioni da dispositivi impiantabili cardiaci.

L’endocardite infettiva correlata al dispositivo (che coinvolge il piombo e / o la valvola tricuspide) fa parte dello spettro delle infezioni cardiache da dispositivi impiantabili e può verificarsi in pazienti senza altre anomalie cardiache. Gli stafilococchi, sia s. aureus che stafilococchi coagulasi-negativi, sono i microrganismi più diffusi coinvolti. I tassi di resistenza alla meticillina potrebbero differire tra le istituzioni. In un ampio studio randomizzato controllato con placebo, una singola dose di cefazolina 1 gr i.v. immediatamente prima della procedura come profilassi ha ridotto significativamente le infezioni correlate al dispositivo . Cefazolin 1 gr i. v. entro 60 minuti dall’impianto del dispositivo sembra ragionevole come il farmaco di scelta dove la resistenza alla meticillina non è diffusa. La vancomicina somministrata per infusione lenta (1gr/ora) potrebbe essere preferita in pazienti in cui la resistenza alla meticillina potrebbe essere un problema, oppure è noto che il paziente è colonizzato da stafilococchi resistenti alla meticillina. La vancomicina può anche essere somministrata in caso di ipersensibilità alla penicillina. Le linee guida britanniche per la diagnosi, la prevenzione e la gestione dell’infezione intracardiaca preferiscono i glicopeptidi alle cefalosporine come antibiotici di prima linea.

Tabella 1. Riassunto dell’uso di antibiotici nella profilassi dell’endocardite.

Adattato con il permesso di .

Procedure	Common pathogens	Drug of choice	Adult dose	Penicillin hypersensitivity drug of choice	Adult dose
Dental	Viridans group streptococci	Amoxicillin Amoxicillin/ampicillin Second line Cephalexin Cefazolin/ceftriaxone	2 gr p.o. 2 gr i.m./i.v. 2 gr p.o. 1 gr i.m./i.v.	Clindamycin	600 mg
Implantable cardiac electronic device insertion	Staphylococci (methicillin-sensitive) Staphylococci (methicillin-resistant)	Cefazolin Vancomycin*	1 gr i.v. 1-1.5 gr	Vancomycin*	1.5 gr
Procedure in infected/colonised tissue
Respiratory	Staphylococci	Cefazolin	1 gr i.v.	Clindamycin Vancomycin*	600 mg 1-1.5 gr
Genitourinary or gastrointestinal	Enterococci	Amoxicillin/ ampicillin	2 gr i.m./i.v.	Vancomycin*	1-1.5 gr
Skin	Staphylococci Beta-haemolytic streptococcus Staphylococci (methicillin-resistant	Amoxicillin Cephalexin Cefazolin/ceftriaxone Vancomycin*	2 gr i.m./i.v./p.o. 2 gr p.o. 1 gr i.m./i.v. 1-1.5 gr	Clindamycin Vancomycin*	600 mg 1-1.5 gr

* La vancomicina deve essere somministrata come infusione lenta alla dose di 1 gr/ora. Iniziare l’infusione 60-90 minuti prima della procedura.

Conclusioni

L’endocardite infettiva è rara ma ha un alto tasso di mortalità. Le linee guida non sono state completamente concordate sulla profilassi antibiotica nella prevenzione dell’endocardite. Le controversie riguardanti l’uso profilattico di antibiotici per la prevenzione non sono cessate nell’ultimo decennio. Fornire la profilassi agli individui ad alto rischio di esiti avversi sottoposti a procedure ad alto rischio sembra efficiente e conveniente.