Review of Renal Anatomy and Renal Transport Systems
Poiché la conoscenza dell’anatomia renale e dei sistemi di trasporto delle cellule epiteliali renali è prerequisito per comprendere come i farmaci influenzano la funzione escretoria renale, vale la pena di rivedere questi aspetti della fisiologia renale prima di affrontare il tema della farmacologia renale. Per ulteriori informazioni sulla biologia renale di base si prega di consultare gli articoli Circolazione renale; Barriera di filtrazione glomerulare: dalla biologia molecolare ai meccanismi di regolazione; La base molecolare dell’escrezione renale di potassio.
Per una determinata sostanza, la capacità di abbinare l’assunzione più il tasso di produzione con il tasso di eliminazione è essenziale per mantenere la composizione del fluido corporeo entro limiti rigorosi e, quindi, è di fondamentale importanza per la sopravvivenza. Il ruolo del rene in questo compito è fondamentale. I filtri renali, mediante un processo chiamato filtrazione glomerulare, enormi quantità di acqua e soluti disciolti, riassorbono la maggior parte di ciò che viene filtrato, ma lascia indietro e secerne nel compartimento urinario la giusta quantità di ogni sostanza per mantenere l’omeostasi. Nei giovani adulti sani, i due reni insieme producono circa 120 ml min−1 di filtrato (che è la normale velocità di filtrazione glomerulare (GFR)); tuttavia, solo circa 1 ml min−1 di urina viene escreto. Pertanto, più del 99% del volume del filtrato viene riassorbito. Questo processo è ad alta intensità energetica; di conseguenza, nonostante il fatto che i reni costituiscano solo lo 0,5% del peso corporeo, consumano il 7% dell’assunzione totale di ossigeno corporeo.
Il sangue da processare dalle unità filtranti del rene viene consegnato a ciascun rene attraverso un’arteria renale principale che si dirama in arterie segmentali che si diramano ulteriormente in arterie interlobari. Al confine del midollo renale (parte interna del rene) e della corteccia (parte esterna del rene), le arterie interlobari si curvano per formare arterie arcuate, che a loro volta germogliano rami perpendicolari chiamati arterie interlobulari. Le arterie interlobulari entrano nella corteccia renale e forniscono sangue alle arteriole afferenti. Il nefrone è la struttura che forma l’urina del rene (un rene umano contiene circa un milione di nefroni) e consiste in un corpuscolo renale (contenente il glomerulo) collegato a una struttura tubolare estesa (Figura 1, pannello centrale). Una singola arteriola afferente entra in ogni glomerulo e si ramifica per formare i capillari glomerulari (Figura 2). Questi rami poi si ricombinano per formare l’arteriola efferente, che trasporta il sangue dal glomerulo (Figura 2). Le arteriole efferenti poi si diramano nei capillari peritubulari che circondano le strutture tubolari nella corteccia renale o scendono nel midollo per formare il vasa recta, che fornisce il sangue ai capillari midollari.
Figura 1. L’illustrazione riassume le principali strutture del nefrone e dove e come i diuretici influenzano la funzione del nefrone.
Figura 2. Il corpuscolo renale contiene un fascio di capillari chiamato glomerulo. Il glomerulo riceve il sangue attraverso un’arteriola afferente e il sangue esce dal glomerulo attraverso l’arteriola efferente. L’ultrafiltrato viene forzato attraverso i capillari glomerulari del glomerulo nello spazio di Bowman ed entra nel tubulo prossimale per l’elaborazione finale per produrre urina.
Nei capillari glomerulari, l’acqua plasmatica viene forzata dalla pressione idrostatica attraverso un ultrafiltro costituito da tre componenti in serie: cellule endoteliali fenestrate, una membrana basale non cellulare e diaframmi a fessura formati da speciali cellule epiteliali chiamate podociti che circondano strettamente i capillari glomerulari. Il diametro medio “operativo” del “poro” glomerulare è di circa 4 nm. Di conseguenza, le molecole con un diametro effettivo > 4 nm vengono sempre più mantenute all’aumentare del diametro effettivo della molecola. Così, atomi e molecole a basso peso molecolare passano con acqua filtrata nello spazio di Bowman (Figura 2); mentre, in un rene sano elementi cellulari e macromolecole ad alto peso molecolare nel sangue sono per lo più esclusi dal compartimento urinario dal filtro. Così il fluido filtrato è indicato come un ultrafiltrato.
Una volta formato, l’ultrafiltrato fluisce nel tubulo prossimale (PT), che è contiguo allo spazio di Bowman (Figura 2). Il PT prende un percorso contorto nella corteccia renale fino a formare finalmente una porzione diritta che entra nel midollo renale (Figura 1, pannello centrale). Il PT è responsabile della maggior parte del riassorbimento, ad esempio, circa il 65% di Na+ filtrato viene riassorbito qui; poiché il PT è altamente permeabile all’acqua, l’acqua viene riassorbita insieme agli elettroliti.
Successivamente, il PT cambia morfologia e forma l’arto sottile discendente (DTL). Il DTL si tuffa in profondità nel midollo e fa un tornante per diventare l’arto sottile ascendente (ATL). Nel midollo renale, l’ATL cambia morfologia per diventare l’arto ascendente spesso (TAL) (Figura 1, pannello centrale). Insieme, la porzione diritta del PT insieme al DTL, ATL e TAL forma una struttura a forma di U chiamata loop of Henle. Il TAL ha una grande capacità riassorbibile ed è responsabile della cattura di circa il 25% di Na+filtrato.
È importante sottolineare che il TAL passa tra le arteriole afferenti ed efferenti, che posiziona idealmente il TAL per inviare segnali chimici all’arteriola afferente dello stesso nefrone (Figure 1 e 2, pannello centrale). A questo proposito, una placca di cellule epiteliali specializzate nel TAL, chiamata macula densa, monitora la concentrazione di NaCl che esce dal ciclo di Henle. Se questa concentrazione supera i limiti, la macula densa invia segnali chimici all’arteriola afferente. Questi segnali restringono l’arteriola afferente, che riduce la pressione idrostatica nel glomerulo corrispondente e quindi riduce il carico di ultrafiltrato che il nefrone deve elaborare. Questo meccanismo omeostatico è chiamato feedback tubuloglomerulare (TGF). Oltre al TGF, la macula densa regola il rilascio di renina dalle cellule juxtaglomerulari che risiedono nella parete delle arteriole afferenti (Figura 2). Aumenti e diminuzioni nella consegna di NaCl alla macula densa inibiscono e stimolano, rispettivamente, il rilascio di renina. La renina agisce sull’angiotensinogeno per generare angiotensina I; e l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) trasforma l’angiotensina I in angiotensina II. Poiché l’angiotensina II ha effetti ad ampio raggio sul sistema cardiovascolare, nervoso autonomo e renale, il meccanismo della macula densa può influenzare profondamente l’omeostasi.
Appena distale rispetto alla macula densa, il tubulo cambia nuovamente morfologia per formare il tubulo distale contorto (DCT) (Figura 1, pannello centrale). Come per il TAL, il DCT trasporta attivamente NaCl ma non è permeabile all’acqua. Ciò consente sia al TAL che al DCT di produrre un’urina diluita. I DCT di diversi nefroni si svuotano nel sistema di canali di raccolta tramite tubuli di collegamento (Figura 1, pannello centrale). Attraverso un gioco di meccanismi intricati, i condotti di raccolta forniscono una modulazione precisa della composizione e del volume degli ultrafiltrati. È qui che l’aldosterone (uno steroide surrenale) e la vasopressina (chiamata anche ormone antidiuretico) regolano rispettivamente l’escrezione dell’elettrolito e dell’acqua.
Le cellule epiteliali che rivestono i tubuli del nefrone hanno una membrana apicale (a contatto con il fluido tubolare) e una membrana basolaterale (a contatto con il liquido interstiziale) (Figura 2). La membrana apicale presenta microvilli (Figura 2) che insieme sono chiamati ‘bordo pennello.’ Il bordo della spazzola aumenta enormemente la superficie di riassorbimento dell’ultrafiltrato. Il processo di riassorbimento è iniziato dalla Na+, K + – ATPasi (chiamata anche pompa Na+) nella membrana basolaterale che idrolizza l’adenosina 5′-trifosfato (ATP) e utilizza questa energia chimica per trasportare Na+ nello spazio interstiziale e contemporaneamente K+ nella cellula. Questo crea un gradiente elettrochimico diretto verso l’interno per Na+ attraverso la membrana cellulare, e la maggior parte del trasporto da parte del rene è, direttamente o indirettamente, alimentato da questo gradiente. A questo proposito, l’energia nel gradiente Na+ è sfruttata da vari meccanismi, ad esempio da trasportatori apicali che trasportano i soluti nel lume tubulare contro i loro gradienti elettrochimici nelle cellule epiteliali renali. Questi cotransporters sono chiamati symporters e il processo è chiamato symport o cotransport. Esempi importanti includono symporters che cotransport Na + con glucosio, Na + con H2PO4 -, Na + con aminoacidi, Na + con Cl-e Na + con K + e Cl -. I Symporter mediano così il movimento dei soluti Na+ e cotrasportati dal lume tubolare nella cellula. Oltre ai symporters, le membrane apicali possono esprimere i countertransporters, chiamati antiporters, che trasportano Na+ nella cellula mentre simultaneamente spostano i soluti mirati nel lume tubolare per escrezione (un processo noto come countertransport o antiport). Un primo esempio potrebbe essere lo scambiatore Na+–H+ (NHE), di cui esistono più isoforme. Infine, il gradiente Na + interno può essere sfruttato direttamente dai canali Na + epiteliali apicali (ENaCs), che consentono la diffusione verso l’interno di Na+ luminale nelle cellule epiteliali. Una volta all’interno della cellula, il Na+ riassorbito esce dalla membrana basolaterale nello spazio interstiziale. Anche questo è guidato principalmente da pompe Na+, ma può coinvolgere anche altri tipi di sistemi di trasporto a seconda del segmento del nefrone; ad esempio nel PT, partecipa il cotrasportatore basolaterale di sodio-bicarbonato (NBC).
Na+-linked symporters in apical membrane increase intracellular concentrations of their co-substrates in renal epitelial cells. Se questi co-substrati sono permeabili alla membrana, si diffondono semplicemente attraverso la membrana basolaterale nello spazio interstiziale. In caso contrario, il loro movimento nello spazio interstiziale avviene tramite trasporto mediato che può coinvolgere specifici symporters, antiporters, uniporters (trasporta la sostanza senza un partner) o canali.
Poiché Na+ e altri soluti si accumulano nello spazio interstiziale, un gradiente di pressione osmotica si forma attraverso la cellula epiteliale e poiché alcune cellule epiteliali sono permeabili all’acqua, l’acqua può diffondersi attraverso la cellula nel compartimento interstiziale (via transcellulare). A questo proposito, l’acqua si muove attraverso canali d’acqua specifici (acquaporine – di cui ci sono molti tipi) situati sia nelle membrane cellulari apicali che basolaterali. Inoltre, in alcuni segmenti di nefrone l’acqua può diffondersi tra le cellule epiteliali (via paracellulare). Quando l’acqua si diffonde dal lume tubolare nel compartimento interstiziale, aumenta la concentrazione di altri soluti rimasti nel fluido tubolare. Questo fornisce quindi un gradiente per queste sostanze di diffondersi nello spazio interstiziale. Ancora una volta, ciò può verificarsi sia attraverso le vie transcellulari (diffusione semplice, symporters, antiporters, uniporters e canali) che paracellulari; tuttavia, alcuni soluti (ad esempio, creatinina) non possono negoziare né le vie transcellulari o paracellulari e quindi sono trattenuti nel lume tubulare ed escreti nelle urine. Infine, l’accumulo di acqua e soluti nel compartimento interstiziale aumenta la pressione idrostatica interstiziale, che spinge il materiale riassorbito nei capillari peritubulari per la ricattura da parte del corpo. Per una revisione più dettagliata dell’anatomia e della fisiologia renale vedere Reilly e Jackson (2011).