Livelli elevati di bilirubina (>2,5-3 mg/dL) causano ittero e possono essere classificati in diversi siti anatomici di patologia: preepatica (aumento della produzione di bilirubina), epatica (disfunzione epatica) o postepatica (ostruzione del dotto).
Un altro modo di avvicinarsi all’iperbilirubinemia è dividerlo in due categorie generali: iperbilirubinemia non coniugata e iperbilirubinemia coniugata. La prevalenza di iperbilirubinemia varia a seconda della causa.
L’iperbilirubinemia coniugata è comune negli individui con lesioni epatocellulari e ostruzione biliare ed è comune anche nelle persone con sepsi. Si stima che alcune delle malattie ereditarie associate all’iperbilirubinemia coniugata interessino il 4% -13% della popolazione statunitense, mentre la sindrome di Dubin-Johnson (DJS) è rara tranne che negli ebrei iraniani, nei quali la prevalenza è di circa 1 su 1300.
L’iperbilirubinemia non coniugata è comune nei neonati ed è probabilmente correlata ad un ematocrito più alto (50% -60%) con un aumento del turnover cellulare (la durata media di una cellula rossa è di circa 85 giorni nel neonato) combinato con una ridotta attività di uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferasi (UGT). Uno studio ha rilevato che fino al 6,1% dei neonati aveva livelli di bilirubina non coniugata superiori a 12,9 mg/dL. L’allattamento al seno era più comune nei neonati con livelli più elevati di iperbilirubina non coniugata.
Le cause di iperbilirubinemia non coniugata e coniugata sono discusse di seguito.
iperbilirubinemia non coniugata
Aumento della produzione di bilirubina tramite emolisi e diseritropoiesi
L’aumento della distruzione dei globuli rossi (emolisi) può aumentare la produzione di bilirubina non coniugata.
L’eritropoiesi inefficace è un’altra causa di aumento della produzione di bilirubina non coniugata che comporta un rapido turnover dell’emoglobina e la distruzione di una frazione di cellule eritroidi in via di sviluppo all’interno del midollo osseo. La percentuale di produzione di bilirubina da questo meccanismo può raggiungere il 70% nei disturbi della diseritropoiesi come la talassemia maggiore, l’anemia megaloblastica, la porfiria eritropoietica congenita e l’avvelenamento da piombo.
Se la produzione di bilirubina non coniugata è prolungata, può precipitare i sali di bilirubina, portando alla formazione di calcoli biliari.
Il trattamento è finalizzato alla gestione del processo patologico sottostante.
Ridotta clearance epatica
La ridotta clearance epatica può essere causata da insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi/shunt portosistemici e / o da alcuni farmaci.
La somministrazione alterata di bilirubina al fegato in condizioni come insufficienza cardiaca congestizia o in pazienti con shunt portosistemici può ridurre l’assorbimento di bilirubina epatica da parte del fegato. Occasionalmente, la cirrosi può causare iperbilirubinemia non coniugata, poiché la fibrosi epatica porta alla capillarizzazione dei sinusoidi, causando una diminuzione dell’assorbimento della bilirubina da parte degli epatociti. Il trattamento include il trattamento della condizione sottostante.
Farmaci come rifamicina, rifampicina, probenecid, acido flavaspidico e bunamiodil inibiscono l’assorbimento della bilirubina, che può essere invertita dopo la cessazione di questi farmaci.
Coniugazione difettosa della bilirubina
I disturbi ereditari associati alla coniugazione difettosa della bilirubina comprendono la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e II e la sindrome di Gilbert. L’etinilestradiolo e l’ipertiroidismo sono anche associati alla coniugazione difettosa della bilirubina. La sindrome di Crigler-Najjar è una malattia autosomica recessiva molto rara causata da un’alterazione della regione codificante del gene responsabile della produzione di bilirubina-UGT, che normalmente coniuga la bilirubina. Ciò si traduce nella produzione di una proteina anormale, che può causare una perdita completa o quasi di funzione (tipo I) o un livello molto basso di funzione (tipo II).
Gli individui con sindrome di Crigler-Najjar di tipo I di solito presentano livelli molto elevati di iperbilirubina non coniugata alla nascita, con conseguente kernicterus. Il trattamento comprende lo scambio emergente del plasma per trattare kernicterus seguito da fototerapia regolare. Se non trattata, tipo I è fatale di circa due anni di età. I pazienti con tipo II non possono richiedere alcuna terapia o possono essere trattati con fenobarbital, che può indurre l’espressione di UGT. I pazienti con tipo I non rispondono al fenobarbital, poiché la mutazione è una mutazione di perdita di funzione.
La sindrome di Gilbert ha anche ridotto l’attività dell’UGT (in genere 10% -33% del normale), ma deriva da una mutazione nella regione del promotore e quindi vengono prodotti livelli ridotti di una proteina normale. La sindrome di Gilbert è completamente benigna e non ha alcun effetto sull’aspettativa di vita. Pertanto, la gestione è centrata sulla rassicurazione e non è indicata alcuna terapia medica.
Eziologie multifattoriali
L’epatite cronica è anche associata a iperbilirubinemia non coniugata.
iperbilirubinemia coniugata
Epatite
L’epatite (virale, alcolica, autoimmune) è associata a iperbilirubinemia coniugata
Infiltrazione epatica
Le seguenti malattie possono portare a infiltrazione epatica, potenzialmente con conseguente iperbilirubinemia coniugata:
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Amiloidosi
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Linfoma
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Sarcoidosi
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la Tubercolosi
ostruzione Biliare
ostruzione Biliare può essere causato dal seguente:
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Tumori maligni (colangiocarcinoma, cancro del pancreas)
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pancreatite Cronica (pseudocysts, stenosi)
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pancreatite Acuta
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la colangite sclerosante Primaria (al psc; ulteriormente discusso sotto).
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Coledocolitiasi
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post-chirurgica delle vie biliari stenosi
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cisti del Coledoco (discusso sotto)
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l’atresia Biliare
PSC è caratterizzata da una progressiva infiammazione e cicatrizzazione dei dotti biliari. Si pensa che sia di natura autoimmune ed è spesso associato a malattia infiammatoria intestinale (IBD; colite ulcerosa o colite di Crohn). Il decorso della malattia è indipendente da quello della IBD. Il trattamento è principalmente di supporto. PSC è associato ad un aumentato rischio di colangiocarcinoma. Il trapianto di fegato è il trattamento utilizzato quando il PSC provoca una malattia epatica allo stadio terminale.
Le dilatazioni cistiche congenite del dotto biliare sono tipicamente associate a dolore addominale intermittente, ittero e massa del quadrante superiore destro. Questi sono importanti da riconoscere a causa del rischio di malignità. Il trattamento è principalmente chirurgico a seconda del tipo di cisti coledochali.
Infezioni
Le infezioni associate all’iperbilirubinemia coniugata includono quanto segue:
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CMV
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infezioni Parassitarie
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la Colangite
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Colecistite
i disordini Ereditati
DJ è una malattia autosomica recessiva, malattia caratterizzata da una mutazione nel gene umano canalicolare multispecific trasportatore di anioni organici (cMOAT), proteina, conosciuta anche come la resistenza di multidrug protein 2 (MRP2). Questa mutazione provoca il trasporto alterato di anioni organici salini nonbili attraverso la membrana canalicolare dell’epatocita, con conseguente iperbilirubinemia coniugata
La sindrome del rotore è molto simile ai DJ. È anche autosomica recessiva, anche se l’esatto difetto genetico deve ancora essere determinato. Come i DJ, la sindrome del rotore è benigna e non richiede alcuna terapia specifica.
I DJ possono essere differenziati dalla sindrome del rotore in quanto i DJ sono caratterizzati da normali livelli urinari di coproporfirina, al contrario della sindrome del Rotore, che è caratterizzata da livelli elevati. Inoltre, i DJ sono associati alla pigmentazione nera del fegato, mentre la sindrome del rotore no.
Cirrosi biliare primaria
La cirrosi biliare primaria è una malattia autoimmune del fegato che comporta la progressiva distruzione di piccoli dotti intraepatici. È molto più comune nelle femmine e di solito si presenta con prurito, affaticamento e ittero. Si traduce in malattia epatica allo stadio terminale. Il trattamento con ursodiol rallenta la progressione della malattia. Come PSC, il trapianto di fegato è il trattamento di scelta ogni volta che la cirrosi imposta in.
Colestasi intraepatica recidivante benigna
La colestasi intraepatica recidivante benigna (BRIC) è una rara malattia autosomica recessiva o sporadica con episodi ricorrenti di prurito intenso e ittero che si risolve spontaneamente senza danni epatici significativi.
Colangiopatia da AIDS
La colangiopatia da AIDS è una sindrome da ostruzione biliare che si ritiene derivi da stenosi delle vie biliari indotte da infezione. L’organismo più comune associato con colangiopatia AIDS è Cryptosporidium parvum, anche se altri organismi sono stati implicati. Nutrizione parenterale totale
L’eziologia della colestasi indotta dalla nutrizione parenterale totale (TPN) non è completamente compresa ed è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo calorie eccessive con carenze di micronutrienti e possibilmente traslocazione batterica dall’intestino.
Malattia di Wilson
La malattia di Wilson è una malattia autosomica recessiva che coinvolge la deposizione di rame in più tessuti, inclusi il cervello e il fegato. I sintomi di solito si presentano di circa età20 anni, anche se sono stati descritti casi nelle persone anziane. I livelli di ceruloplasmina sono generalmente ridotti. La chelazione di Cupper è usata per il trattamento.
Farmaci
Molti farmaci possono causare lesioni al fegato che si traduce in iperbilirubinemia associata ad enzimi epatici elevati. Isolato elevati livelli di bilirubina causato da farmaci è molto meno comune, ma alcuni farmaci sono noti per fare questo, come segue:
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Isoniazide
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Chlorpromazine
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Erythromycin
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gli steroidi Anabolizzanti
Altri
Altre cause di iperbilirubinemia coniugata includono i seguenti:
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Sepsis
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Shock
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Hemochromatosis