Data la prevalenza della sindrome dell’intestino irritabile (IBS), il suo impatto sulla qualità della vita per alcuni malati, nonché recenti prove che implicano il microbiota intestinale nella patogenesi dell’IBS, c’è stato un vivo interesse nell’identificare se particolari ceppi di batteri possono essere di beneficio nella sua gestione. Pertanto, mentre precedenti revisioni sistematiche hanno identificato che i probiotici, in generale, sono efficacio1, 2, questi stessi autori si sono sentiti incapaci, a causa della mancanza di dati comparativi, di valutare l’efficacia relativa di vari ceppi e formulazioni. In una precedente revisione sistematica, Brenner et al.3 ha concluso che B. infantis 35624 è apparso superiore ad altri ceppi studiati fino a quel momento; da allora, tuttavia, molti altri ceppi e formulazioni sono stati sottoposti a sperimentazione clinica. Incorporando dati più recenti in una meta-analisi aggiornata, Zhang et al.4 ha scoperto che i preparati probiotici contenenti un singolo ceppo probiotico erano efficaci nel fornire miglioramenti nei sintomi e nella QoL. In una nuova meta-analisi in questo numero, Yuan et al.5 si propone di valutare l’efficacia di un singolo ceppo, B. infantis 35624, in IBS; un obiettivo lodevole data la scarsità di dati sistematici sui singoli ceppi. Hanno concluso che, mentre questo ceppo non ha migliorato i sintomi in IBS quando somministrato da solo, sulla base della loro meta-analisi degli studi di Charbonneau et al.6, O’Mahony et al.7, e Whorwell et al.8, quando hanno valutato quello che credevano essere lo stesso ceppo, è apparso efficace in combinazioni con altri batteri probiotici9 o in un mix simbiotico che includeva anche prebiotici10.
Finora, tutto bene. Tuttavia, un’analisi più approfondita dello Yuan et al.lo studio 5 rivela alcune importanti preoccupazioni che minano seriamente l’integrità delle loro conclusioni. In primo luogo, anche se il loro obiettivo dichiarato e altamente lodevole era quello di fare ciò che altri non erano riusciti a fare, vale a dire, concentrarsi su un singolo ceppo, la loro analisi coinvolge almeno tre ceppi. Anche se Kim et al.9 e Cappello et al.10 combinazioni studiate che includevano B. infantis, queste combinazioni non includevano il ceppo 35624. In particolare, Kim et al.9 somministrato VSL # 3, che contiene B. infantis SD 5220, e Cappello et al.10 Probinul somministrato, che contiene BI02. Questo problema da solo sfida la premessa di base del loro approccio e contraddice il titolo stesso del documento; questa non è una meta-analisi dell’efficacia di Bifidobacterium infantis 35624. Inoltre, analisi genomiche molto recenti hanno riclassificato B. infantis 35624 come B. longum subsp. longum 3562411,12. Ciò sottolinea ulteriormente l’importanza di utilizzare le designazioni dei ceppi (35624) piuttosto che il genere/specie per identificare i singoli ceppi, e sottolinea che lo Yuan et al.5 la meta-analisi non include, quindi, nemmeno organismi probiotici appartenenti alla stessa sotto-specie. La necessità di comprendere e aderire alle convenzioni che circondano la nomenclatura batterica è stata evidenziata in un recente commento: “Probiotic nomenclature matters”13. L’analisi genomica dettagliata e il confronto con altri genomi batterici costituiscono ora la base della tassonomia moderna e, man mano che apprendiamo di più delle relazioni evolutive batteriche, la riclassificazione dei ceppi è diventata comune. Tuttavia, è importante sottolineare che un cambio di nome non implica alcuna perdita di efficacia o attributi funzionali per un ceppo rietichettato.
In secondo luogo, gli studi in cui B. infantis 35624 è stato somministrato come un singolo ceppo impiegavano dosi diverse, come notato da Mazurak et al.14. Charbonneau et al.6 impiegato B. infantis 35624 con un conteggio medio di 1 × 109 unità formanti colonie( cfu), O’Mahony et al.7 somministrato 1 × 1010 cfu, mentre Whorwell et al.8 somministrato 1 × 106, 1 × 108 o 1 × 1010 cellule batteriche vive.
Terzo, anche se Yuan et al.5 si è deciso di confrontare gli stessi risultati primari (”dolore addominale, gonfiore/distensione e abitudine intestinale”), in uno dei tre studi che hanno valutato B. infantis 35624 come un singolo ceppo (Charbonneau et al.6; per coincidenza, lo studio negativo), la misura primaria dell’esito era l’escrezione fecale del microbo probiotico valutata mediante PCR quantitativa (qPCR); questo studio non è stato alimentato per gli end-point clinici. Uno sguardo alle figure 2 e 3 all’interno di questo paper5 suggerisce che l’esclusione di Charbonneau et al.6 studio avrebbe prodotto una conclusione molto diversa.
Lo studio di Yuan et al.5 aggiunge ulteriore carburante al dibattito in corso sul fatto che la meta-analisi possa essere utilizzata in modo affidabile per combinare dati provenienti da diversi ceppi probiotici o combinazioni. Per esempio, nel suo editoriale, Whelan15, pur riconoscendo che “una meta-analisi è un potente strumento per unire i singoli piccoli studi per migliorare il potere di rilevare la direzione, la dimensione e la consistenza di un effetto”, ha anche sottolineato i punti di domanda che ha circondato “l’uso di meta-analisi per combinare i dati provenienti da specie diverse di probiotici, ceppi, o combinazioni” e “raccomandato che tutti i futuri meta-analisi di probiotici, in qualsiasi ambito clinico, eseguire l’analisi dei sottogruppi specifici, di specie e ceppi e le specifiche combinations15”. Per lo meno, quindi, si deve usare cautela nell’interpretare la conclusione di Yuan et al.5 che un ceppo probiotico specifico funzionerà meglio se combinato con altri ceppi probiotici. Non solo le combinazioni che hanno studiato includono diversi ceppi, ma, come Yuan et al.5 e altri16 nota, è difficile prendere in giro quale contributo(s) un singolo ceppo come B. infantis 35624 fornisce quando somministrato come componente di un cocktail probiotico contenente più ceppi. Sono necessarie ulteriori informazioni sulle interazioni tra diversi ceppi all’interno di cocktail probiotici-non solo nel prodotto, ma anche all’interno dell’intestino e con i costituenti del microbiota commensale indigeno. Nel frattempo, non si può presumere che i ceppi abbiano effetti additivi quando combinati; possono effettivamente annullarsi a vicenda.
Il microbiota potrebbe contribuire alla fisiopatologia dell’IBS attraverso una serie di meccanismi5; allo stesso modo, numerose ipotesi sono state invocate per spiegare i benefici probiotici nell’IBS. Questi includono effetti anti-infiammatori (come menzionato da Yuan et al.5), modulazione del transito intestinale, motilità e sensazione, nonché alterazioni nell’ambiente intraluminale tramite deconiugazione degli acidi biliari, generazione di acidi grassi a catena corta e gas; c. f. recensione di Camilleri17. Va anche notato, inoltre, che i batteri possono produrre composti neuroattivi18. Di questi, la serotonina può essere di particolare interesse, data la prova bioptica di difetti nella segnalazione della serotonina nell’intestino tra i pazienti ibs19, così come la prova che B. infantis 35624 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di triptofano, il precursore della serotonina20. Sebbene le meta-analisi suggeriscano che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina non migliorino significativamente i sintomi dell’IBS21, la serotonina erogata localmente dai batteri22 potrebbe essere più efficace.
I modelli animali sono stati preziosi nell’identificare le basi molecolari di vari fattori (come l’ipersensibilità viscerale e le risposte allo stress) coinvolti nella fisiopatologia IBS e hanno anche fornito informazioni sulla capacità dei batteri probiotici di modulare positivamente tali percorsi; c.f. review di Moloney et al.23. Sfortunatamente, le azioni o gli effetti osservati nei modelli pre-clinici non sempre si traducono negli esseri umani; alcuni funzionano24–26, altri no27,28. Mentre gli studi pre-clinici sono utili nella selezione iniziale del ceppo, solo gli studi sui meccanismi di azione nell’uomo, così come gli studi clinici di alta qualità, possono essere utilizzati per supportare le affermazioni cliniche. L’eterogeneità del fenotipo IBS rende più improbabile una spiegazione fisiopatologica unificante (ad esempio è frequentemente associata a comorbidità psichiatrica29, che può avere un impatto sulla risposta al trattamento); in attesa della delineazione di sottotipi coerenti, non ci si può aspettare che un approccio terapeutico abbia successo universale.
Nel tentativo di razionalizzare la letteratura fiorente e spesso conflittuale sui probiotici in IBS si è tentati di combinare i dati nella speranza che emerga un messaggio coerente; questo approccio potrebbe essere fuorviante. La meta-analisi riportata in questo numero da Yuan et al.5 dovrebbe servire da monito per coloro che vagano in questo campo minato. Più grande non significa migliore; la combinazione di dati provenienti da studi che coinvolgono diversi ceppi, popolazioni di studio e progetti di studio può generare più calore e confusione della luce.