FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione della mesalamina (5-ASA) è sconosciuto,ma sembra essere locale per la mucosa intestinale piuttosto che sistemica. Mucosalproduzione di metaboliti dell’acido arachidonico, sia attraverso le vie cicloossigenasepathways, cioè, prostanoidi, e attraverso le vie lipossigenasi, cioè., leucotrieni e acidi idrossieicosatetraenoico, è aumentato in pazienti con colite ulcerosa, ed è possibile che 5-ASA diminuisca l’infiammazione bloccando la produzione di metaboliti dell’acido arachidonico.
Farmacocinetica
Assorbimento
La farmacocinetica del 5-ASA e del suo metabolita,l’acido N-acetil-5-aminosalicilico (N-Ac-5-ASA), è stata studiata dopo una singola e più dosi orali di 1,5 g di APRISO in uno studio crossover in soggetti sani in condizioni di digiuno. Nel periodo di dosi multiple, ogni soggetto ha ricevutoAPRISO 1,5 g (4 x 0.375 g capsule) ogni 24 ore (QD) per 7 giorni consecutivi.Lo stato stazionario è stato raggiunto al giorno 6 della somministrazione di QD in base alle concentrazioni minime.
Dopo dosi singole e multiple di APRISO, il picco plasmaconcentrazione è stato osservato a circa 4 ore dalla somministrazione. Allo steady state, sono stati osservati aumenti moderati (1,5 volte e 1,7 volte) dell’esposizione sistemica (AUC0-24) a5-ASA e N-Ac-5-ASA rispetto a una singola dose di APRISO.
I parametri farmacocinetici dopo una dose singola di 1,5 gAPRISO e allo steady state in soggetti sani a digiuno sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bHarmonic media (pseudo SD); cafter 7 giorni di trattamento |
In uno studio separato (n = 30), è stato osservato che underfasting condizioni di circa il 32% ± 11% (media ± SD) della dose somministrata wassystemically assorbito basato sulla combinazione cumulativo escrezione urinaria of5-ASA e N-Ac-5-ASA oltre 96 ore post-dose.
In 30 soggetti sani è stato valutato l’effetto di un’assunzione di pasti ad alto contenuto di grassi sull’assorbimento dei granuli di salamamina (gli stessi granuli contenuti nelle capsule di APRISO). Soggetti ricevuti 1.6 g di bustina di mesalamina granulesina (2 x 0,8 g) a seguito di un pasto veloce durante la notte o ad alto contenuto di grassi nello studio acrossover. In condizioni di alimentazione, il tmax sia per 5-ASA che per N-Ac-5-ASA è stato prolungato di 4 e 2 ore, rispettivamente. Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato la Cmax per 5-ASA, ma un aumento del 27% nell’escrezione urinaria cumulativa di 5-ASA è stato osservato con un pasto ad alto contenuto di grassi. L’entità complessiva dell’assorbimento di N-Ac-5-ASAnon è stata influenzata da un pasto ad alto contenuto di grassi. Poiché APRISO e mesalamina granulato insachet erano bioequivalenti, APRISO può essere assunto indipendentemente dal cibo.
Distribuzione
In uno studio in vitro, a 2,5 µg / mL, mesalamina e N-Ac-5-ASA sono legati rispettivamente al 43 ± 6% e al 78 ± 1% alle proteine plasmatiche.Il legame proteico di N-Ac-5-ASA non sembra essere concentrazione dipendente atconcentrations che variano da 1 a 10 µg/mL.
Metabolismo
Il principale metabolita della mesalamina è l’acido isn-acetil-5-aminosalicilico (N-Ac-5-ASA). È formato da N-acetiltransferaseattività nel fegato e nella mucosa intestinale.
Eliminazione
A seguito di dosi singole e multiple di APRISO, la durata media della vita è stata da 9 a 10 ore per 5-ASA e da 12 a 14 ore per N-Ac-5-ASA. Circa il 32% della dose assorbita, circa il 2% della dose è stata escretaimmaginata nelle urine, rispetto a circa il 30% della dose escreta come N-Ac-5-ASA.
Studio in vitro di interazione farmaco-farmaco
In uno studio in vitro con microsomi epatici umani, 5-ASA e il suo metabolita, N-Ac-5-ASA, hanno dimostrato di non inibire i principali enzimi del CYP valutati (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Pertanto, la mesalamina e il suo metabolita non dovrebbero inibire il metabolismo di altri farmaci che sono substrati di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.
Tossicologia e/o farmacologia animale
Tossicità renale
Studi su animali con mesalamina (studi di tossicità orale a 13 e 26 settimane nei ratti e studi di tossicità orale a 26 e 52 settimane nei cani) hanno dimostrato che il rene è il principale organo bersaglio della tossicità della mesalamina.Dosi orali di 40 mg/kg/die (circa 0.20 volte la dose umana, sulla base della superficie del corpo) ha prodotto da minima a leggera lesione tubulare e dosi di 160 mg/kg/die (circa 0,90 volte la dose umana, sulla base della superficie corporea)o superiori nei ratti hanno prodotto lesioni renali tra cui degenerazione tubulare,mineralizzazione tubulare e necrosi papillare. Dosi orali di 60 mg / kg / die (circa 1,1 volte la dose umana, sulla base della superficie corporea) o cani higherin anche prodotto lesioni renali tra cui atrofia tubulare, infiltrazione interstiziale cellulare, nefrite cronica, e necrosi papillare.
Sovradosaggio
dosi orali Singole di 800 mg/kg (circa 2,2 volte therecommended dose umana, sulla base della superficie corporea) e 1800 mg/kg(circa 9.7 volte la dose raccomandata nell’uomo, sulla base della superficie corporea)di mesalamine sono stati letali per topi e ratti, rispettivamente, e ha portato ingastrointestinal e tossicità renale.
Studi clinici
Colite ulcerosa
Due studi multicentrici simili, randomizzati, in doppio cieco,controllati con placebo, sono stati condotti su un totale di 562 pazienti adulti in remissione da colite ulcerosa. Le popolazioni in studio avevano un’età media di 46 anni (11% di età pari o superiore a 65 anni), erano 53% di sesso femminile ed erano principalmente bianche (92%).
L’attività della malattia da colite ulcerosa è stata valutata utilizzando l’indice amodificato di attività della malattia di Sutherland1 (DAI), che è una somma di quattro sottoscori basati sulla frequenza delle feci, sul sanguinamento rettale, sull’aspetto della mucosa sull’endoscopia e sulla valutazione dell’attività della malattia da parte del medico. Ogni subscore può variare da 0 a 3, per un punteggio totale possibile DAI di 12.
Al basale, circa l ‘ 80% dei pazienti aveva un punteggio totale di 0 o 1,0. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere APRISO1, 5 g o placebo una volta al giorno al mattino per sei mesi. I pazienti sono stati valutati al basale, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi in clinica, con endoscopia eseguita al basale, alla fine dello studio, o se si sono sviluppati sintomi clinici.La ricaduta è stata definita come un punteggio sottoscala di sanguinamento rettale di 1 o più e un punteggio sottoscala di aspetto amucoso di 2 o più utilizzando il DAI. L’analisi della popolazione intent-to-treat è stata un confronto delle proporzioni di pazienti che sono rimasti senza recidiva alla fine di sei mesi di trattamento. Per la tablebelow (Tabella 3) tutti i pazienti che si sono ritirati prematuramente dallo studio per qualsiasi motivo sono stati contati come recidive.
In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che sono rimasti liberi da relapse a sei mesi è stata maggiore per APRISO rispetto al placebo.
Tabella 3: Percentuale di pazienti senza recidiva* per 6 mesi negli studi di mantenimento APRISO
| APRILE 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
L’esame dei sottogruppi di genere non ha identificato la differenza in risposta ad APRISO tra questi sottogruppi. C’erano troppo pochi pazienti anziani e troppo pochi afroamericani per valutare adeguatamente gli effetti della differenza in quelle popolazioni.
L ‘ uso di APRISO per il trattamento della colite ulcerosa oltre sei mesi non è stato valutato in studi clinici controllati.