Abstract
Background. L’obiettivo di questo studio era quello di confrontare l’efficacia e gli effetti collaterali dell’agopuntura, dell’agopuntura fittizia e dei farmaci nel trattamento della sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea. Metodo. Studi randomizzati controllati (RCT) che valutano gli effetti dell’agopuntura e dei farmaci sono stati recuperati in modo completo da database elettronici (come PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, Wanfang Database, VIP Database e CBM) fino a dicembre 2017. Ulteriori riferimenti sono stati ottenuti da articoli di revisione. Con le valutazioni della qualità dei documenti e l’estrazione dei dati, la meta-analisi di rete è stata eseguita utilizzando un modello a effetti casuali sotto un framework frequentista. Risultato. Sono stati inclusi un totale di 29 studi (n = 9369); 19 erano studi di alta qualità e 10 erano studi di bassa qualità. NMA ha mostrato quanto segue: (1) la classifica dei trattamenti in termini di efficacia nella sindrome dell’intestino irritabile predominante per diarrea è l’agopuntura, l’agopuntura fittizia, il bromuro di pinaverium , alosetron = eluxadolina, ramosetron e rifaximina; (2) la classifica dei trattamenti in termini di gravità degli effetti collaterali nella sindrome dell’intestino irritabile predominante per diarrea è rifaximina, alosetron, ramosetron = pinaverium bromuro, agopuntura fittizia e agopuntura; e (3) il trattamento della sindrome dell’intestino irritabile predominante per diarrea include punti terapeutici comuni come ST25, ST36, ST37, SP6, GV20 ed EX-HN3. Conclusione. L’agopuntura può migliorare la diarrea-predominante sindrome dell’intestino irritabile meglio di farmaci e ha il minor numero di effetti collaterali. Sham agopuntura può avere effetto curativo ad eccezione di effetto placebo. In futuro, è necessario eseguire ricerche altamente qualificate per dimostrare questo risultato. Il bromuro di Pinaverium ha anche buoni effetti curativi con meno effetti collaterali rispetto ad altri farmaci.
1. Introduzione
La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è una malattia con un alto tasso di incidenza e la sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea (IBS-D) è un sottotipo della sindrome dell’intestino irritabile con una manifestazione clinica importante. L’IBS ha una prevalenza che va dall ‘ 1,1 al 29,2% nell’intera popolazione secondo i criteri di Roma III, con il tipo predominante di diarrea che rappresenta circa il 23,4% . Diarrea-predominante sindrome dell’intestino irritabile (IBS-D) porta a una grande quantità di problemi . Tuttavia, la patogenesi della sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea non è ancora chiara e la sua eziologia è complessa e può essere causata da una varietà di fattori tra cui allergie viscerali, risposte infiammatorie, ereditarietà, disturbi della motilità gastrointestinale, infezioni intestinali e fattori psicosociali. Inoltre, vi è una mancanza di anomalie morfologiche o biochimiche e altre malattie organiche disponibili per spiegare i sintomi clinici . Gli attuali metodi di trattamento per IBS-D includono farmaci e trattamento di agopuntura; farmaci comuni includono bromuro di pinaverium, eluxadolina, alosetron, ramosetron, rifaximina e probiotici intestinali. Attualmente, studi crescenti hanno dimostrato che l’agopuntura può avere qualche effetto su IBS-D, ma non ci sono confronti di efficacia tra agopuntura e farmaci orali comunemente usati, e ogni paziente utilizza diversi punti di agopuntura, quindi eravamo interessati a condurre una revisione sistematica per risolvere questi due problemi.
Ora, sempre più studi usano l’agopuntura fittizia come controllo dell’agopuntura. Tuttavia, c’è un dibattito sul fatto che l’agopuntura fittizia abbia un effetto curativo e in che misura l’agopuntura fittizia influisce sul risultato finale; questa domanda potrebbe essere risolta con la Meta-analisi della rete.
In questo studio, raccogliendo trattamenti precedentemente pubblicati di IBS-D in studi di trattamento randomizzati controllati utilizzando l’agopuntura e farmaci comuni per via orale, ci aspettavamo di determinare i seguenti problemi: (1) una classifica di agopuntura e farmaci nel trattamento della sindrome dell’intestino irritabile predominante per la diarrea; (2) una classifica di agopuntura e farmaci nei loro effetti collaterali sulla sindrome dell’intestino irritabile diarrea-predominante; (3) la misura in cui l’agopuntura finta effettua il risultato finale; (4) le distribuzioni dei punti di agopuntura usate per trattare la sindrome dell’intestino irritabile diarrea-predominante.
2. Materiali e Metodo
Abbiamo condotto un report standardizzato basato sugli elementi di reporting preferiti della dichiarazione PRISMA .
2.1. Metodi di ricerca
Abbiamo cercato di PubMed, Cochrane Library, Embase, e 4 Cinesi database di svolgere una valutazione completa di recupero di database utilizzando un (agopuntura o l’elettro-agopuntura O l’agopuntura, Agopuntura Sham, pinaverium bromide alosetron, eluxadoline, ramosetron, rifaximin), (studi clinici controllati randomizzati o studi clinici controllati randomizzati e / o cliniche), e (IBS-D) strategia (il tempo di recupero è stata la costruzione di database per ottobre, 2017). Inoltre, la stessa ricerca è stata condotta per le recensioni di riferimento e le meta-analisi citate nelle ricerche manuali, senza restrizioni linguistiche (strategia di ricerca nel supplemento 1).
2.2. Criteri di inclusione ed esclusione
Abbiamo incluso studi randomizzati controllati che soddisfacevano i seguenti criteri di ammissibilità: (i) pazienti adulti; (ii) uso di singolo farmaco; (iii) studi clinici con durata del trattamento superiore a due settimane; (iv) articoli che non erano commenti o commenti; e (v) pazienti che non hanno sofferto di gravidanza o allattamento, ulcera peptica, malattia rettale, fegato o altre malattie sistemiche e non avevano precedenti di chirurgia gastroduodenale o malattia cerebrale o chirurgia.
2.3. Opzioni di ricerca
Gli articoli sono stati esaminati in modo indipendente da due ricercatori. Inizialmente, NoteExpress software (Beijing Aegean Sea Music Technology Co., Ltd.) è stato utilizzato per eliminare i record duplicati. I restanti riassunti e i testi completi sono stati riesaminati sulla base di criteri di inclusione ed esclusione e le divergenze sono state risolte attraverso la discussione.
2.4. Estrazione dei dati e valutazione della qualità
Due revisori (Lingping Zhu e Shasha Ye) hanno estratto in modo indipendente le informazioni pertinenti da ogni studio ammissibile sulla base di un foglio di astrazione dei dati pre-preparato. I dati includevano la posizione e la progettazione dello studio degli studi, le caratteristiche cliniche, il numero di pazienti, l’età del paziente, i metodi diagnostici, la durata del trattamento, i dati sull’esito e gli effetti collaterali. La qualità degli studi inclusi è stata valutata utilizzando la scala Jadad, inclusi tre elementi come randomizzati (2 punti), in doppio cieco (2 punti) e ritiri e abbandoni (1 punto) . Un punteggio Jadad di 3 o superiore è stato considerato di alta qualità. I disaccordi sono stati risolti dalla discussione.
Il risultato primario è stato il numero di persone che hanno mostrato un trattamento efficace, con esiti secondari inclusi effetti collaterali e punti di agopuntura comuni. Gli effetti indesiderati comuni includevano stitichezza ed eruzione cutanea.
2.5. Sintesi e analisi dei dati
Le valutazioni dell’agopuntura e dell’efficacia del farmaco sono state basate su una combinazione dei dati estratti dagli studi inclusi e quindi sono stati utilizzati confronti diretti e indiretti per valutare l’effetto complessivo dell’agopuntura e dei farmaci. In questa meta-analisi della rete, abbiamo usato un modello a effetti casuali in un framework bayesiano. L’odds ratio (OR) e l’intervallo di confidenza del 95% (IC) sono stati utilizzati per analizzare gli effetti dell’agopuntura e dei farmaci sull’efficacia della sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea. CIs con O > 1.0 indicava un rischio elevato e i CIS non contenenti 1,0 sono stati considerati statisticamente significativi. Tutte le analisi hanno utilizzato il pacchetto GeMTC generato dal software R.
Sono stati utilizzati modelli di divisione dei nodi per valutare la coerenza della meta-analisi della rete per verificare se i risultati dei confronti diretti e indiretti fossero coerenti all’interno del ciclo di trattamento . In assenza di risultati di confronto diretti o indiretti, il modello node-split non può essere eseguito. Pertanto, usiamo l’analisi di eterogeneità per quantificare il grado di eterogeneità dei calcoli I2. I2 > Il 50% del valore è stato considerato eterogeneo durante l’esperimento. Per verificare la robustezza dei risultati, sono state eseguite analisi di sensibilità esaminando l’eterogeneità in ogni studio e quindi ricalcolando l’effetto complessivo per vedere se uno qualsiasi dei fattori potrebbe influenzare l’effetto complessivo.
Un diagramma a maglie, grafici di contributo e test di bias di pubblicazione sono stati disegnati utilizzando il software STATA 14.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
3. Risultati
3.1. Funzioni di ricerca incluse
Un totale di 1119 articoli sono stati ottenuti dalla ricerca di sistema. Dopo aver esaminato la letteratura, sono stati cancellati 40 duplicati. Inoltre, a causa delle discrepanze nei criteri di inclusione, sono stati esclusi 1046 articoli. Infine, sono stati identificati un totale di 33 studi (Figura 1) e sono elencati nella Tabella 1 .
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In totale, 9712 pazienti con diagnosi di IBS-D / IBS sono stati arruolati negli studi valutati, l’età media era compresa tra 38 e 46 anni, i criteri diagnostici includevano criteri clinici, ROMA I-III, e la durata del trattamento era da 2 settimane a 48 settimane, principalmente tra 4 e 12 settimane. Sono stati inclusi i seguenti sette metodi terapeutici: A: agopuntura; B: eluxadolina; C: bromuro di pinaverium; D: alosetron; E: ramosetron; F: rifaximina; e G: agopuntura fittizia; H: placebo (vitamina C, ecc.). I documenti includevano 10 articoli dalla Cina, 9 articoli dagli Stati Uniti, 2 documenti dalla Francia, 2 documenti dal Canada, 1 carta dal Regno Unito, 5 articoli dal Giappone, 1 articolo dalla Corea e 3 articoli da località multicentriche. Utilizzando la valutazione della scala Jadad, il punteggio complessivo di Jadad per la qualità dello studio variava da 1 a 7 e il punteggio mediano di Jadad era 4 (vedere la Tabella 1 per i dettagli).
3.2. Meta-analisi accoppiata di routine
Rispetto al placebo, l’agopuntura ha migliorato significativamente i sintomi della sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea (OR: 7,7, IC al 95%: 3,8-16.0, I2 = 0%) (Figura 2); rispetto al placebo, sham agopuntura ha migliorato significativamente i sintomi di diarrea predominante sindrome dell’intestino irritabile (O:4.7, IC 95%: 2.0 11.0); rispetto al placebo, pinaverium bromide migliorato significativamente i sintomi di diarrea predominante sindrome dell’intestino irritabile (O: 2.6, 95% CI: da 1,5 a 4.1, I2 = 0%) (Figura 2); eluxadoline migliorato significativamente i sintomi di diarrea predominante sindrome dell’intestino irritabile rispetto al placebo (or: 2.0, IC 95%: 1.4-2.8, I2 = 5.3%) (Figura 2); rispetto al placebo, alosetron anche migliorato i sintomi di diarrea predominante sindrome dell’intestino irritabile (O: 2.0, IC 95%: 1.5-2.6, I2 = 53.3%); rispetto al placebo, ramosetron anche migliorato i sintomi di diarrea predominante sindrome dell’intestino irritabile (O: 1.9, IC 95%: 1.5-2.4, I2 = 68.1%); e rispetto al placebo, rifaximin trattamento ha migliorato i sintomi della diarrea predominante sindrome dell’intestino irritabile (O: 1.5, IC 95%: 1.0-2.0, I2 = 0%) (Figura 2). L’efficacia dei farmaci rispetto all’agopuntura e all’agopuntura fittizia era scarsa (Figura 2).
3.3. La classifica delle probabilità cumulative
La classifica delle probabilità cumulative dei risultati per i pazienti con sindrome dell’intestino irritabile a predominanza di diarrea è la seguente: agopuntura, agopuntura fittizia, pinaverium, alosetron = eluxadolina, ramosetron e rifaximina. Le classifiche di distribuzione di probabilità di eluxadoline erano uguali, quindi abbiamo scelto la probabilità del rango più vicino come risultato della classifica. L’efficacia dell’agopuntura era molto più alta di quella di altri farmaci (P = 0,977), mentre l’agopuntura fittizia aveva un’efficacia farmacologica più elevata (P = 0,90) rispetto al bromuro di pinaverium (P=0,69), alosetron (P = 0,35), eluxadolina (P= 0,30), ramosetron (P=0,31) e rifaximina (P=0,81) (Figura 3, Tabella 2).
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Ci sono stati 22 studi che hanno riportato dati sugli effetti collaterali (Tabella 1); non sono stati riportati effetti collaterali dall’agopuntura, quindi l’agopuntura non è stata inclusa nell’analisi. Il resto dei dati sugli effetti indesiderati riportati conteneva tutti gli altri 6 regimi di trattamento (Tabella 3). Poiché gli effetti collaterali dell’agopuntura erano 0, i suoi effetti collaterali erano i più bassi, seguiti da altri farmaci; i più piccoli effetti collaterali erano per eluxadolina (P = 0,39) e pinaverium bromuro (P = 0,21), e c’erano più effetti collaterali da rifaximina (P = 0,44) rispetto ad altri farmaci. Ramosetron also showed more side effects than alosetron (Figure 4).
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3.4. Trama di rete
Abbiamo confrontato tutti gli studi inclusi e disegnato diagrammi di rete, con gli studi incorporati in display basati sulla qualità su una mappa di rete (Figura 5).
3.5. Punti di preferenza agopuntura
In considerazione dei diversi punti di agopuntura selezionati per ogni studio, abbiamo selezionato i punti di agopuntura più comunemente usati, tra cui ST-25, ST-37, ST-36, SP-6, GV-20 ed EX-HN3; l’uso di questi 6 punti di agopuntura era 4 volte più comune rispetto ad altri punti di agopuntura (Tabella 4).
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3.6. Brooks-Gelman-Rubin Trama diagnostica, trama densità, trama Nodo-Splitting e trama contributo cumulativo
Eseguendo 20.000 iterazioni di convergenza, abbiamo ottenuto un diagramma diagnostico Brooks-Gelman-Rubin e la mappa della densità della traccia era accettabile; sulla base del modello di divisione dei nodi, abbiamo trovato tutti gli studi nella regione sotto la 4a linea. Abbiamo anche ottenuto una mappa dei contributi cumulativi dal software STATA (Figure 6, 7, 8 e 9).
3.7. Analisi di eterogeneità e sensibilità
Utilizzando l’analisi di eterogeneità, abbiamo scoperto che alosetron e ramosetron avevano una significativa eterogeneità; sulla base dell’analisi di sensibilità, abbiamo corretto l’OR per alosetron (OR: 1.29, 95% CI: 1.17-1.42) e l’OR per placebo e ramosetron (OR: 1.33, 95% CI: 1.22-1.39), e nessun grande cambiamento direzionale si è verificato anche dopo le correzioni (Figura 10).
3.8. Bias di pubblicazione
Il grafico a funnel mostra che tutti gli studi inclusi sono stati confrontati a coppie e tutti gli studi sono risultati essere essenzialmente simmetrici, indicando un piccolo bias di pubblicazione (Figura 11).
4. Discussione
Attraverso NMA, questo articolo ha rilevato che l’effetto del trattamento con agopuntura sulla sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea era migliore di quello dei farmaci valutati, con quasi nessun effetto collaterale. Studi precedenti hanno dimostrato che gli effetti del trattamento con agopuntura sulla sindrome dell’intestino irritabile predominante nella diarrea non sono ancora chiari, ma ci sono diversi studi rilevanti per dimostrare il suo possibile ruolo nel trattamento. Diversi studi hanno confermato la co-comparsa di IBS e l’eccessivo rilascio di citochine proinfiammatorie e insufficienze nella secrezione di citochine antinfiammatorie . Studi su animali hanno dimostrato che l’elettroagopuntura può ridurre significativamente il flusso sanguigno periferico di pazienti con contenuto di reagente positivo 5-HT e ridurre la sensibilità dei nervi afferenti, riducendo così l’ipersensibilità viscerale . Gli studi indicano anche che l’agopuntura può ridurre significativamente il colon del ratto e le concentrazioni di gangli della radice dorsale 5-HT . Esperimenti su animali hanno dimostrato che l’agopuntura può servire come trattamento efficace regolando lo stato anormale dei mastociti del colon . Studi precedenti hanno anche dimostrato che l’agopuntura può ridurre il numero di mastociti nei topi sensibilizzati all’ovoalbumina, aumentando le soglie sensoriali viscerali e migliorando l’ipersensibilità viscerale . Inoltre, l’agopuntura può alleviare il dolore talamico in pazienti con vie di segnalazione avanzate e centrali che coinvolgono 5-HT . Allo stesso tempo, gli studi hanno dimostrato che l’agopuntura ha bassi effetti collaterali, un’idea che ha raggiunto un certo consenso .
Tuttavia, le precedenti meta-analisi non hanno mostrato alcun beneficio significativo dell’agopuntura rispetto ai gruppi di agopuntura fittizia nel trattamento dell’IBS. Solo pochi studi dalla Cina hanno dimostrato la superiorità dell’agopuntura rispetto ai farmaci . Altri studi hanno dimostrato che l’agopuntura non è o solo leggermente superiore al trattamento di agopuntura finta . Tuttavia, il nostro studio ha selezionato solo pazienti con IBS-D e l’effetto è stato più significativo; se l’agopuntura è migliore per IBS-D di quanto non sia per la stitichezza o l’IBS misto rimane da studiare ulteriormente. Una gran parte di questo studio comprendeva studi post-2012 che erano incoerenti negli agopunti selezionati tra IBS-D e altri tipi di IBS, e questo studio includeva generalmente gli stessi punti di agopuntura per garantire la coerenza nella valutazione dei punti di agopuntura fissi; per ottenere risultati definitivi, i gruppi di agopuntura fittizi dovrebbero essere aumentati in ulteriori studi.
Tuttavia, in passato, la maggior parte degli studi ha condotto un confronto diretto tra agopuntura e bromuro di pinaverium. Non esiste un confronto diretto tra l’agopuntura e altri farmaci come ramosetron, alosetron, rifaximina ed eluxadolina. In futuro, i confronti diretti possono essere utilizzati per confrontare le differenze di efficacia. Allo stesso tempo, questo articolo ha rilevato che la scala di valutazione utilizzata nella ricerca relativa all’agopuntura è diversa da altri farmaci (solo 4 punti), il che porterà ad un pregiudizio nella valutazione in una certa misura. Nel frattempo, la quantità di precedenti ricerche sull’agopuntura è relativamente bassa, quindi le conclusioni rimangono da confermare; questi risultati possono essere verificati aumentando la dimensione del campione e utilizzando studi controllati randomizzati multicentrici in doppio cieco.
Questo studio mostra anche l’agopuntura finta per il trattamento di IBS-D era più efficace di altri farmaci. In precedenza, c’era una mancanza di confronto diretto tra agopuntura farsa e farmaci placebo orali, il nostro studio fornisce un risultato indiretto tra agopuntura farsa e placebo farmaco orale, e esiste qualche effetto curativo per IBS-D. In realtà, sham agopuntura utilizza l’ago smussato come controllo, che è lo stesso come i meccanismi di digitopressione, un commento precedente ha mostrato sham agopuntura può non essere un buon controllo per il gruppo esperimento , e il nostro studio ha dimostrato questo punto. Ora, ci sono molti studi che utilizzano l’agopuntura sham come gruppo di controllo; se l’effetto dell’agopuntura è stato sottovalutato ha ancora bisogno di un confronto diretto tra il gruppo sham e il placebo orale. In futuro, dobbiamo usare il gruppo di controllo placebo o migliorare il metodo di agopuntura fittizia per indebolire l’effetto curativo dell’agopuntura fittizia.
Questo studio mostra che il bromuro di pinaverium per il trattamento di IBS-D era più efficace e aveva meno effetti collaterali rispetto ad altri farmaci. In precedenza, c’era una mancanza di NMA che confrontava il bromuro di pinaverium e altri farmaci. Una meta-analisi degli antispastici ha mostrato che il miglioramento complessivo indotto da pinaverium bromuro nei sintomi della sindrome dell’intestino irritabile era di 1,55 (CI 95%: 1,33-1,83) e che il miglioramento del dolore addominale era di 1,52 (CI%: 1,28-1,80) , che è coerente con i risultati ottenuti in questo studio. Tuttavia, uno studio precedente ha dimostrato che l’efficienza delle compresse a rilascio prolungato di pinaverium bromide-venlafaxina su IBS-D ha raggiunto l ‘ 85,02%, che era superiore a quella osservata quando si utilizzava solo pinaverium bromide (64,29%) . Tutti i farmaci confrontati in questo studio erano singoli farmaci e questo studio non è stato in grado di verificare l’efficacia di più farmaci.
Questo studio mostra che alosetron ha una migliore efficacia rispetto al ramosetron, ma con molti effetti collaterali. Studi precedenti hanno dimostrato l’insorgenza di effetti collaterali da alosetron nel trattamento di IBS-D ( RR = 1,16, 95% CI: 1,08, 1.25), che è coerente con i risultati di questo studio. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti inclusi nel nostro studio erano pazienti di sesso femminile con grave IBS-D. Alosetron non è usato nel trattamento di pazienti tipici IBS-D, ma per le pazienti di sesso femminile con grave IBS-D, alosetron può essere una buona scelta.
I punti di agopuntura più frequentemente utilizzati per IBS-D erano ST-25, ST-37, ST-36, SP-6, GV-20 ed EX-HN3. Gli studi hanno riferito che la stimolazione elettrica degli arti posteriori del ratto a ST-36 bit può migliorare significativamente l’ipersensibilità del colon . La ricerca ha dimostrato che l’utilizzo di elettroagopuntura nel sito di stimolazione ST25 può regolare i tassi di metabolismo del glucosio cerebrale e migliorare l’ipersensibilità viscerale . Gli studi hanno dimostrato che ST25 e ST37 sono in grado di aumentare la soglia del dolore nei ratti con ipersensibilità viscerale cronica riducendo la concentrazione di 5-HT e aumentando la concentrazione di 5-HT4R . I medici scelgono i punti di agopuntura del paziente in base all’auto-giudizio, alle preferenze e all’esperienza. È stato molto difficile trovare coerenza negli studi precedenti, il che ha reso difficile ottenere un confronto coerente dei risultati perché sono stati utilizzati diversi punti terapeutici. Gli studi di acupoint coerenti condotti in futuro possono essere utili nella ricerca o nelle applicazioni cliniche.
Questo studio presenta diversi vantaggi e svantaggi. Le limitazioni includono la scarsa qualità di alcuni dei nostri studi, il numero relativamente piccolo di persone incluse e il fatto che alcune delle popolazioni studiate erano regionali. Allo stesso tempo, alcuni studi mancavano di record di sicurezza e alcuni risultati mancavano di record di età, che potrebbero avere un impatto sui risultati. Nel frattempo, l’indice di valutazione dei risultati utilizzato in questo studio era una scala generale di miglioramento dei sintomi. I farmaci utilizzati in questo studio erano farmaci singoli. La mancanza di un effetto di combinazione tra farmaci avrà una certa differenza dalle applicazioni cliniche.
In sintesi, questo studio ha rilevato che l’agopuntura può essere un buon trattamento per IBS-D con pochi effetti collaterali, ma sono necessarie ulteriori ricerche in futuro per dimostrarlo. Sham agopuntura può non essere un buon controllo a causa del suo effetto curativo per IBS-D. Pinaverium bromuro è anche un’opzione di trattamento, in quanto ha mostrato un effetto curativo con meno effetti collaterali.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Lingping Zhu è stato responsabile della progettazione di questo studio. Lingping Zhu e Shasha Ye hanno eseguito la ricerca di articoli correlati. Yunhui Ma e Zhiqun Shu hanno eseguito l’estrazione dei dati. Lingping Zhu e Yunhui Ma eseguito l’analisi statistica. Lingping Zhu ha eseguito la modifica del manoscritto.
Materiali supplementari
Supplementari 1. Strategia di ricerca dettagliata. (Materiali supplementari)