a méh simaizom funkciójának szabályozása a terhesség alatt

a helyi és humorális kontrollra való áttérés a terhesség alatt

a terhes méh érdekes jellemzői a szimpatikus, kolinerg és Peptidergikus idegek (63,64) virtuális eltűnése, valamint nyilvánvalóan nem tartalmazó idegek (65). Egy ilyen változás azt sugallja,hogy a méh kontraktilitásának ellenőrzése az autonómról humorálisra vált. Valójában a munkaerő fő endogén kontraktilis agonistái helyben keletkeznek: prosztaglandinok a magzati chorionban és az anyai decidua-ban, valamint az OT a decidua-ban.

gonadális szteroidok megváltoztatják a membránpotenciált

a terhesség hormonális miliője mind a méh simaizomsejtjeinek hipertrófiáját, mind egyes fajokban a sarcolemma hiperpolarizációját okozza. Bár az ösztrogén önmagában hipertrófiát okozhat, mind az ösztrogén, mind a progeszteron a myometrialis simaizomsejt membrán hiperpolarizációját okozza (66). Az ösztrogén-és progeszteron-mediált hiperpolarizáció mechanizmusa a K + membránáteresztő képességének növekedését jelenti, ami a membránioncsatornákra gyakorolt hatásra utal (67). A simaizomsejt-membrán hiperpolarizációja csökkenti a sejtek izgatottságát elektromos ingerekkel, növelve az akciós potenciál kiváltásához szükséges depolarizáció mértékét. Bár bizonyíték van a csökkent membránpotenciálra a terhesség alatt, ez nem minden fajnál nyilvánvaló, ami arra utal, hogy egy ilyen változás nem kritikus a nyugalmi állapot szempontjából (67).

A terhesség megváltoztatja a kontraktilis jelátvitelt

a vemhesség alatt csökken a méh azon képessége, hogy reagáljon a kontrakció aktivátoraira (68), és csökkenti a receptorok koncentrációját. Így a kontraktilis aktivátorok továbbra is működhetnek, de a méh általában nyugalmi állapotban marad. A szintézis a PGS magzati chorion laeve általában minimális idő előtt (kivéve talán koraszülött járó fertőzés; lásd “fertőzés és a munkaerő,” lent), de jelentősen növeli a munkaerő (24). Érdekes módon a köldökzsinór a PGE2 termelésének egyik fő helyszíne, és hozzájárul a magzatvízben jelen lévő PGE2 nagy részéhez (69). Nincs azonban bizonyíték arra, hogy a PGS fertőzés vagy törés (70) hiányában átjuthat a magzati membránon. Az OT szintézise a méhben is csökken, mielőtt távon jelentősen megnő, hogy autokrin mechanizmust biztosítson a összehúzódások elősegítésére a munka során.

a kontraktilis agonistákat lebontó enzimek, például az enkefalináz (amely a humán chorion laeve-ben inaktiválja az erős kontraktilis agonista endotelin-1-et), az oxitocináz (az OT lebontja) és a PGDH (az eikozanoidok lebomlása) gátolja a kontrakciót; ezeket a terhesség alatt magas szinten fejezik ki (71,72). A chorionban a pgdh mRNS jelentősen csökken a spontán munkát végző nők körében, összehasonlítva a választható császármetszéssel (73). Idiopátiában szenvedő nők (azaz fertőzés hiányában) a koraszülötteknél alacsonyabb volt a pgdh mRNS szintje a kifejlett, választható szekciójú betegekhez képest. Más kutatók megfigyelték a pgdh növekedését a munkaerő kezdete körül (70). Így a magzati membránok nagy kapacitással rendelkeznek az endogén kontraktilis agonisták elpusztítására a terhesség alatt, de nem világos, hogy a PGDH csökkenése időben megkönnyíti-e a munkát.

a kulcsfontosságú PG-szintetizáló enzim, a ciklooxigenáz-2 expressziója a terhesség korai szakaszában alacsony, majd patkányokban, juhokban és emberekben az amnionban nagyon indukálódik. A humán amnionban egy tanulmány 100:1 arányt becsült a ciklooxigenáz-2-re, szemben a ciklooxigenáz-1 mRNS-vel (74). Így, a rendelkezésre álló kontraktilis agonisták a méhben lehet tartani egy subthreshold szinten keresztül csökkentett szintézis előtt távon, valamint az aktív katabolizmus.

az ioncsatornák terhességgel történő szabályozása

mRNS a VOC típusú Ca2+ csatornákhoz (polimeráz láncreakcióval mérve) növekszik a ciklus előtt, valamint antiprogeszteron által indukált koraszüléssel patkányban, de az mRNS szintje csökken a munka során (75).

Na+ csatornák (gyors Típus) vannak jelen a myometriumban, és látszólagos koncentrációjuk (az áramsűrűségből levezetve) patkányoknál rövid távon növekszik (76). Továbbá, egy feltételezett feszültségszabályozott Na+ csatorna, erősen kifejezett emberi szív és méh (77), azonosított molekuláris klónozás analízis (78), már lokalizált méh idegek és myometrium egerekben. Terhesség alatt a Na+ csatorna neuronális expressziója eltűnt, míg a myometrialis expresszió megjelent, elérve a maximális időtartamot; a Na + csatorna C43-mal (79) együtt lokalizálódott. Ez a szabályozási minta szerepet játszik a szülésben, a C43-mal való együttes lokalizáció funkcionális szerepet jelezhet a csomóponti átvitelben (elektromos kapcsolás). A fent említett (30) szokatlan feszültségű k+ csatornát a terhesség is szabályozza; magasabb szinten fejezik ki az egér méhében, és ez a kifejezés jelentősen csökken a születés után (80), ami arra utal, hogy szerepet játszik a szülésben.

aktiválás/stimuláció

méhstimuláló agonisták receptorai. Számos tanulmány dokumentálta az OT receptorok alacsony szintjét a myometriumban és a decidua-ban a szülés előtt, és jelentős növekedést közvetlenül a szülés előtt (vagy alatt). Az OT, az acetilkolin, a norepinefrin és az ETs receptorai a hét transzmembrán doménreceptor szerkezeti családjának tagjai, amelyek heterotrimer Gqaßy révén hatnak a PLCß aktiválására és az IP3-diacilglicerin jelátviteli rendszer elindítására (2.ábra). 4). A PG receptorok ugyanannak a G fehérjéhez kapcsolt receptorcsaládnak a tagjai . A molekuláris klónozási vizsgálatok négy különböző receptort azonosítottak az E-típusú PGs-hez (82-85), és mindegyik az F típusú PG receptorhoz, az I-típusú (prostaciklin) (86) és a D-típusú PGs-hez. Az E-típusú PG receptor 3 receptorcsalád több altípusból áll, amelyek alternatív mRNS splicingből (87) származnak, amelyek mindegyike párok különböző effektor útvonalakra (88). A jelátvitel ilyen sokfélesége megmagyarázhatja a méhben lévő prosztanoidokra adott biokémiai válasz ellentmondó megfigyeléseit. Az I-típusú PG (prosztaciklin) receptorok jelenlétét a méhben még nem jelentették, bár meg kell jegyezni, hogy a prosztaciklin hatékony az E-típusú PG receptorokon, valamint az I-típusú PG (prostaciklin) receptorokon.

Receptor-kapcsolt effektorok és myometrialis g fehérjék szintén az ösztrogén és a progeszteron, valamint a terhesség szabályozásának céljai. Az ösztrogén növeli a PLC aktivitását az adrenerg, de nem kolinerg, stimuláció (89) hatására, és csökkenti a GS (90) expresszióját a nyúl méhében. A terhesség előrehaladtával a GS-koncentráció nő (91) az emberi terhes méhben, míg a patkány myometriumban a Gi-koncentráció és a Gq-szint emelkedik (92). Ezek a változások összhangban vannak a terhesség hatásaival a méh nyugalmi állapotának elősegítésében a receptor-effektor kapcsolás változásai révén.

stimuláló agonisták. ET, a myometrialis összehúzódások erős stimulátorát az endometriális stromális sejtek szintetizálják. Az ET receptorokat a patkány méh miocitáira lokalizálták (93), az ösztrogén kezelés pedig növeli a receptor koncentrációját. Az ET-1 a myometriumban is szintetizálódik a korai szülés utáni időszakban (94), ami arra utal, hogy az ET-1 parakrin szerepet játszik a szülésben, mint az OT esetében (lásd alább). Az ET-1 kötődés a labor patkányok myometrialis membránfrakciójában növekszik (95). Az emberi méhben az ET-re adott válaszokat az ETA receptor altípus (96) közvetíti. Az ET-1 A késői terhes emberi méh decidua és myometriumában lokalizálódott, de nem a nem terhes méhben (97). Egy másik vizsgálatban azonban nem sikerült kimutatni az ET-1 immunreaktivitását sem terhes, sem nem terhes humán myometriumban (98). Mind az ETA, mind az ETB receptorokat a humán myometriumban találták, de a receptorszintet a terhesség nem befolyásolta (97). Erős efficacious kontraktilis agonisták, mint az ET és OT valószínűleg szintén hozzájárulnak a vérzés a közvetlen szülés utáni időszakban, valamint megkönnyíti a munkaerő.

a kontraktilitás inhibitorai

a méhösszehúzódásokat gátló szerek alkalmazása volt a korai munkaerő ellenőrzésének fő stratégiája. Sajnos a rendkívül hatékony, méhszelektív gátló szerek azonosítása továbbra is megfoghatatlan. A fő okok 3-szorosak. Először is, a koraszülés pontos diagnosztizálásának nehézségei akadályozták az igazán hatékony szerek azonosítását, ami megnehezíti a klinikai vizsgálatok megtervezését. Másodszor, a rendelkezésre álló ágensek nem rendelkeznek nagyfokú méh szelektivitással, és korlátozott használatúak a szívizomra és az érrendszerre gyakorolt hatásuk miatt, beleértve a magzatot is. Harmadszor, a terhesség jellege, mint a rendkívül redundáns ellenőrzési mechanizmusok által jellemzett folyamat, a rendszerek több összetevőjének egyidejű gátlását igényelheti a méhösszehúzódások biztonságos, hosszan tartó gátlása érdekében.

endogén inhibitorok. Progeszteron blokk. Bár a progeszteron termelése fontos a juhok és rágcsálók vemhességének fenntartásához, a progeszteron termelésének csökkenése, amely a vemhesség végét jelzi, nem mutatható ki főemlősökben. A Csapo (99) progeszteronblokk hipotézise a gesztációs nyugalmi mechanizmusra, a nyulakon végzett megfigyelések alapján, úgy tűnik, hogy az emberek és a nem emberes főemlősök kivételével minden fajban kiemelkedő fontosságú. Ezeknek a progeszteronváltozásoknak az emberben történő megfigyelésének elmulasztása azt a koncepciót eredményezte, hogy a progeszteronválasz antagonizmusa, nem pedig a csökkent termelés, idővel felülbírálja a progeszteron blokkot az emberekben. Transzformáló növekedési faktor-β blokkolja a progeszteron induktív hatását az enkefalináz aktivitás in vitro expressziójára az emberi endometrium stromális sejtekben (100). Ennek a mechanizmusnak a relevanciája a szüléshez, ha van ilyen, még meg kell állapítani. Figyelembe véve az összes rendelkezésre álló adatot, a munkaerő nyilvánvalóan ugyanolyan jól alakul ki progeszteron jelenlétében és hiányában .

Karalis et al. (102) azt javasolta, hogy a kortizol lehet fiziológiás antagonista progeszteron hatását. Az anyai plazmában a CRH-koncentráció (placenta trofoblasztokból származik) exponenciálisan növekszik a terhesség alatt, elérve a maximális időtartamot. Maga a CRH (103) meghatározhatja a szülés időzítését, mivel a CRH-koncentráció gyorsabban növekszik azokban a nőkben, akiknek terhessége spontán koraszülést eredményezett, mint a postterm-et, a kortizol-termelés pedig csak kismértékben nő a terhesség alatt. Az indukálható NOS expressziót glükokortikoidok szabályozzák; így a feltételezett quiescing szerepe endogén NO lehet társítani a CRH szabályozási mechanizmus. A CRH fontossága az emberi szülésben tisztázásra szorul.

receptorok és jelátviteli folyamatok. Az amnion-chorionból és a csatolt decidua-ból álló magzati membránok olyan anyagot termelnek, amely gátolja a VOC-típusú Ca2 + csatorna aktivitását (104). A magzati membránok gátolják a prosztaglandinok által kiváltott összehúzódásokat is, de nem az OT által, ami szokatlan típusú agonista-szelektivitást javasol erre a hatásra (105). Az OT receptor plc-β aktivációhoz való kapcsolódását gátolja a cAMP-függő protein kináz-mediált foszforiláció (ábra. 4), bár a kináz célértékét (pl. PLC, GQ, Gi vagy receptor) nem azonosították (106). Ezt az ellentétes receptorrendszerek közötti “keresztbeszélést” megerősítették egy feloldott celluláris rendszerben, valamint a HL60 sejtekben, ahol a PLC β2 izoformájának agonista (kemotaktikus peptid) aktiválását gátolta a táborfüggő fehérje kináz-katalizált foszforilációja szerinmaradékainak (107). A gátlást Gißy alegységeken keresztül közvetítették, amelyek a receptor agonista aktiválásakor felszabadulnak a Gia-ból; a gátlás nem fordul elő a GQ-kapcsolt PLC-aktiváló receptorokon keresztül. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a patkány myometrialis PLC OT-re adott válaszának (106,109) megfigyelt pertussis toxinérzékenysége azzal magyarázható, hogy a GI fehérje ezen a cAMP-függő mechanizmuson keresztül hat az OT-válasz gátlására. Ilyen keresztbeszélgetés a receptorrendszerek között (ábra. 4) nyilvánvalóan képes figyelembe venni az ilyen rejtélyes jelenségek mechanizmusát, mint a simaizom tábor által közvetített “relaxációját”. Ennek a koncepciónak a szigorú tesztelése indokolt.

nitrogén-monoxid. A méh nem termel a terhesség alatt, de jelentősen csökken a távon, és ezt a termelést nem nehéz kimutatni a nem terhes méhben (lásd a Sladek et al. (110)). Az indukálható NOS expressziója a terhes patkány myometrialis simaizomsejtjeire és decidual epitheliumára lokalizálódik (65). Bár a NOS mindhárom izoformája különböző körülmények között található a méhben, csak az indukálható NOS expresszió követi a méh nyugalmi szerepével kompatibilis mintát. A kifejezés a gerjesztett NOS, az emberi myometrium esik jelentősen kifejezés vagy koraszülés (111), ami arra utal, hogy NEM lehet fontos eleme az endogén rendszer, amely fenntartja a méh nyugalom, mielőtt kifejezés. Ezeknek a jelátviteli mechanizmusoknak a növelése innovatív megközelítéseket kínálhat a tocolysis számára, bár ezt szigorúan meg kell erősíteni, és mind az anya, mind a magzat biztonságát egyértelműen igazolni kell.

bár a sejtforrások ismeretlenek, mindhárom NOS izoformát a méhnyakban fejezik ki. A cervicalis indukálható NOS-e a labor patkányokban (112) up-szabályozott, ami arra utal, hogy szerepet játszik a szüléshez szükséges fokozott nyaki distenibilitásban. Összehasonlítva a D 19 kifejezést, a legnagyobb változás az indukálható NOS kifejezés volt, amely azonban kevesebb, mint 10% – kal nőtt. Ennek a szerény változásnak a fiziológiai jelentősége továbbra sem tisztázott.

exogén inhibitorok (tocolyticus szerek). A méhösszehúzódások gátlásának egyik klinikai megközelítése a koraszülött munka során olyan tokolitikus szerek, mint például a nifedipin alkalmazása, amelyek csökkentik az intracelluláris Ca2+ ion koncentrációkat a VOC típusú Ca2+ csatornák gátlásával. Ezek az ágensek azonban nem rendelkeznek a méh szelektivitásával, és kardiovaszkuláris mellékhatásokat okoznak, mint például a méh és a köldökzsinór véráramának csökkenése (113). β-Adrenoreceptor agonisták (pl. ritodrin és terbutalin) csökkenti az intracelluláris Ca2 + ion koncentrációt a cAMP jelátviteli kaszkádon keresztül. Ezek a szerek fontosak, de az anyai tüdőödéma kialakulása és a β-adrenoreceptor down-regulációja által jelzett tachyphylaxis (113) korlátozza őket. Bár a cAMP a relaxációt is befolyásolhatja az MLC kináz Ca2 + – ra való érzékenységének csökkentésével, ez a mechanizmus nem bizonyított. A magnézium-szulfát a Ca2+ beáramlás gátlásával hat, valószínűleg a VOC típusú Ca2+ csatornák citoplazmatikus arcával való kölcsönhatással (114).

egyéb tocolytic stratégiák Az OT vagy a PGF2a blokkolására szolgáló receptor antagonisták alkalmazása volt. Bár elméletileg hangzik, ezek a megközelítések korlátozott sikerrel jártak. A magas endogén agonista koncentráció korlátozhatja a Kompetitív OT antagonisták hatékonyságát. Egy random, kettős-vak klinikai vizsgálatban 112 koraszülött, egy ilyen agonista, atozibán, csökkent összehúzódás gyakorisága körülbelül 2-szer nagyobb, mint a placebo (115). Újabban egy 62 betegből álló, nem randomizált vizsgálat 70% – os sikerességi arányt mutatott a kézbesítés késleltetésére, több mint 48 órával, ami megegyezik a ritodrin hatásával,de kevesebb mellékhatással (116). Bár a szülés 48 órás késése nem tűnik nyilvánvaló fontosságúnak egy olyan magzat számára, amely hónapokkal idő előtt születik, valójában kritikus a túléléshez. Még egy 24 órás késleltetés is lehetővé teszi a tüdőérett glükokortikoidok, például a betametazon beadását, amelyek bekapcsolják a felületaktív anyagok termelését és az alveoláris II típusú sejtek szekrécióját. Bár a felülvizsgálat hatályán kívül esik, a felületaktív anyag kritikusan fontos abban, hogy elegendő alveoláris felületi feszültséget biztosítson az alveoláris légzsák tágulásának megkönnyítése érdekében, hogy gázcsere történjen, és a légzési distressz szindróma megelőzhető legyen. Így a szülés bármely késése lehetőséget ad arra, hogy felkészítse a tüdőt gázcsere szervként betöltött szerepére a szülés után, és alapvető fontosságú a koraszülöttek túléléséhez (117).

a prosztaglandin termelésének szuppresszióját nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, például indometacin alkalmazásával gondosan ellenőrizni kell, különösen a használat időtartamát (113), hogy megakadályozzák a mellékhatásokat, például a ductus arteriosus prenatális összehúzódását, amelynek átjárhatóságát a PGE2 (118) fenntartja. A PG szintáz h indukálható izoformája vagy a ciklooxigenáz-2 nagymértékben felelős a PG termelés növekedéséért (119,120). A ciklooxigenáz-2-specifikus inhibitorok hatásosak lehetnek a tocolyticus szerekre, és mentesek lehetnek a ductus arteriosusra és más magzati szervekre gyakorolt káros hatásoktól.

a tocolysis lehetséges megközelítése a myometrium nem jelző útvonalának manipulálása. Nem a simaizomrelaxánsok, például a nitrozo értágítók (pl. nitroglicerin) hatását közvetítő aktív vegyi anyag. Így a nitroglicerin vagy hasonló donor végül egy másik lehetséges tocolytic ágensnek bizonyulhat. Hasonlóképpen, a cGMP lebontásának gátlása egy specifikus cGMP foszfodiészteráz inhibitorral csökkentheti a méh kontraktilitását.

ATP-érzékeny k+ csatornák és aktivátorok specifikus inhibitorai állnak rendelkezésre; azonban tokolitikus szerekként való alkalmazásuk nem különösebben ígéretes, mivel a terhes myometriumra gyakorolt gátló hatásuk a legjobb esetben részleges (15). A KCA csatornákat aktiváló szerek, mint például a nemrégiben jellemzett afrikai növényi glikozid, a dehidrosoyasaponin I (121), bizonyos tokolitikus potenciált kínálnak, de hiányzik a méh specifitása, ami korlátozhatja klinikai felhasználásukat.

Prepartális terhességi Szabályozás

aktiválás / normál munkaerő. Jelzés és szülés: átalakítás nyugalomról aktiválásra. A munkaerő megközelítése és kezdete a kontraktilis jelzőrendszer számos összetevőjében változásokat jelent. A kontraktilis agonisták helyi termelése nő, a citoarchitektúra szerkezeti változásai pedig növelik az endogén agonisták hatékonyságát. Annak ellenére, hogy évtizedek óta tanulmányozzák, az emberi aktív munka kezdetét jelző mechanizmusok továbbra sem teljesen értettek.

a myometrialis szerkezet és a funkcionális szabályozás időbeli változásai. A myometrialis sejtek szomszédos sejtekkel való kommunikációjának jelentős változása a gap-junctional fehérjék fokozott szintézise, különösen a C43, a terhesség késői szakaszában. Közelebb a kifejezéshez, a rés-csomóponti fehérjék connexonokká vannak összeállítva, amelyek a rés-csomópontokat alkotják. A szomszédos sejtek közötti fokozott elektromos csatlakozás megkönnyíti a myometrialis gerjesztés koordinációját, lehetővé téve a kontrakciót a propulzív erő kifejlesztésében. Nem állapították meg azonban, hogy a kontrakciók összehangolásához connexonok szükségesek.

az OT receptorok mind a myometrialis, mind a decidual sejtekben jelentősen fel vannak szabályozva közvetlenül a munka megkezdése előtt. Leírták a nemrégiben klónozott emberi OT receptor dinamikáját a terhesség alatt. Az OT receptor fehérje a nem terhes myometriumban csökkentett szinten van jelen, ami szüléskor közel 300-szorosára (mRNS-szint) emelkedik (122). A receptorok egyenetlenül oszlanak el a myometriumban, ahelyett, hogy homogén módon expresszálódnának sejtről sejtre. Decidual OT receptorok úgy gondolják, hogy pár OT PG termelés parakrin amplifikációs mechanizmus, hogy fokozza a kontraktilis hatását OT a myometrium. Ellentétben a hátsó hipofízis OT, amely változatlan, helyi termelés OT az amnion, chorion, decidua (123,124) jelentősen növekszik a távon; ez szolgálhat parakrin mechanizmus OT stimuláció összehúzódások . Az ösztrogén növeli a méh OT termelését mind patkányban, mind emberi méhben (123 126 127).

régóta azt állítják, hogy az ösztrogén:a progeszteron Arány szabályozza a méh ingerlékenységét a terhesség alatt,és ennek az aránynak a növekedése a méh aktiválódásának alapja. Az arány növelhető az ösztrogén termelés növelésével a progeszteron megváltoztatása nélkül. A magzati mellékvese szteroid, a DHEAS, amely placenta enzimekkel ösztrogénré alakítható, részt vehet egy olyan szabályozási mechanizmusban, amelyben a placenta ösztrogén visszacsatolása gátolja a magzati mellékvese DHEAS termelését (101). A terhesség késői szakaszában ez a gátlás elveszhet, ami a DHEAS és az anyai ösztrogéntermelés növekedéséhez vezet, amint azt a kifejezés is mutatja. A megnövekedett ösztrogén képes legyőzni az elnyomó hatása progeszteron OT receptor expresszió, valamint növeli OT és prosztaglandin termelés, amelyek mindegyike elősegíti a méh aktiválás és a munkaerő. Bár a DHEAS alkalmazása a főemlős magzatra növeli az anyai ösztrogéntermelést és a méh kontraktilitását, az exogén ösztrogén anyai alkalmazása nem változtatja meg a kontraktilitást. Így a DHEAS szerepe magában foglalhat egy komplex magzati-placenta interakciót, amely más, még nem azonosított mediátorokat is magában foglal.

az ET koncentrációja az emberi magzatvízben magasabb a trimeszter közepén, mint a terminusban (128), nyitva hagyva a magzati membránból származó ET szerepének kérdését a munkafolyamatban (valamint az enkefalináz jelentőségét). PG termelés mind a méh decidua patkányban (119), mind a magzati chorion laeve növekszik a távon, biztosítva a kontraktilis PGs forrását. Az amniotikus rekeszbe kibocsátott PGs vagy ET azonban nem érheti el a myometriumot, amíg a membrán fel nem szakad.

A Knockouts tanulságai

a gén deléció (“knockout”) Az egyik megközelítés a biológiai jelek feltételezett szerepének elemzéséhez. A gének több prominens jelző molekulák már törölt, de az egyetlen jelentett feltételezett méh gátló kapcsolatos törlés a gén a gerjesztett SZÁMOK. Törlése ez a gén nem volt látható hatása a terhesség vagy a szülés (129-131), a különbségek ellenére a fenotípus termelt . Más putatív stimuláló jelek, az OT receptor (133), a ciklooxigenáz-1 (134) és a ciklooxigenáz-2 (135) génjeit szintén törölték, ismét a vemhességre vagy a szülésre gyakorolt nyilvánvaló hatás nélkül. Az egerek ciklooxigenáz – 2 kiütése az ovuláció gátlásához vezetett.

a C43 gén deléciója egy atrioventricularis vezetési blokkot eredményezett, amely megakadályozta az oxigénellátás, a perfúzió és a túlélés fenntartásához szükséges megnövekedett szívteljesítményt (136). A progeszteron receptor gén megzavarása meddőséget és az implantáció támogatásának képtelenségét okozza; ezért a gesztációs változásokat nem lehet tanulmányozni ezekben az egerekben (137). A prolaktin receptor gén deléciója szintén megakadályozta az implantációs TBÁZT, ID: 4223; még nem tették közzé jelentést). A patkányok és a humán myometrium és endometrium az epidermális növekedési faktor kötőhelyeit tartalmazza; az ösztrogén növeli az epidermális növekedési faktor receptor szintjét (13). Az ösztrogénreceptor gén törlése meddőséget is okozott, de az egerek egyébként súlyosan normálisak voltak (138). Megjegyzendő, hogy az ösztrogén receptor gén kiütéses egereknek nem volt uterotróf válaszuk (progeszteron receptor indukció) az epidermális növekedési faktorra (139).

az ösztrogénreceptor gén túlexpressziója viszont késleltetett szülést és hosszantartó munkát eredményezett (140). Az ösztrogén receptor (kijelölt ösztrogén receptor β) második molekuláris formáját a méhben fejezzük ki, bonyolítva az α knockout fenotípus (141) ösztrogénreceptor értelmezését.

a vemhesség és a szülés során a méh aktivitását egyértelműen redundáns kontrollok komplex hálózata szabályozza, így az egyetlen komponens eltávolítása nem elegendő a mechanizmus kisiklatásához. Ennek az értelmezésnek az a következménye, hogy több gén stratégiai célzására lehet szükség ahhoz, hogy a gesztációs mechanizmusokat eléggé felborítsák, hogy betekintést nyerjenek a szabályozási kölcsönhatásokba.

fertőzés és szülés

jelentős figyelmet fordítottak a fertőzés szerepére és a méhdaganatok és a magzati membránok ebből következő gyulladására a koraszülés etiológiájában. Az intrauterin fertőzést és az azt követő gyulladásos mediátorok (citokinek és növekedési faktorok) termelését a membránok idő előtti felszakadásával járó koraszülésben dokumentálták. A gyulladásos mediátorok IL-1β és tumor nekrózis faktor-α okoznak up-szabályozás ciklooxigenáz-2 patkány endometrium sejtvonalak (119), összhangban a fokozott prosztaglandin termelés a fertőzött méh. Az intenzitás, amellyel a méhen belüli fertőzés stimulálja a szállítást, spekulációhoz vezetett, hogy minden munka fertőzés-szerű folyamat eredménye. Ennek a folyamatnak a kezdeményezőjét azonban nem határozták meg, mert a legtöbb munka a kimutatható fertőzés hiányával jár.

az időzítési mechanizmusok megértése fényt deríthet a koraszüléssel járó változásokra, ezáltal jobb tokolitikus terápiákra utalhat. Aggodalomra ad okot az a képesség, hogy rendezni a hozzájárulás a gyulladásos mediátorok, hogy normális, koraszülés, hogy értem a rejtélyes probléma noninfection, “idiopathiás” koraszülés, ami lehet elszámolni a tömeges a koraszülés, amely tocolytic beavatkozás lehet orvosi érték (azaz, nem bonyolítja túl korán megrepedt membránok) (113). Ha a normál munkaerő nem bakteriális fertőzés következménye, akkor talán csak a hormonális változásokat kell keresni, amelyek a citokin és a növekedési faktor termelésének változásához vezetnek, ami jelentősen szűkíti a célokat. Alternatív megoldásként azt is meg lehet vitatni, hogy a normál munka során a fertőzéssel kapcsolatos jelátviteli molekulákkal (például citokinekkel) szembeni ellenállás csökken, amelyet a terhesség nagy részében fenntartanak.

az intrauterin fertőzés prediktív értéke a koraszülött szállítás során számos közelmúltbeli multicentrikus klinikai vizsgálat tárgyát képezte (142-145). Bár a tanulmányok megerősítik, hogy a magas magzatvíz IL-6 szint (144) egy mutató a korai állam a méhen belüli fertőzés, valamint a bakteriális vaginózis fokozott kockázatával jár, a spontán koraszülés, magasság cervicovaginal magzati fibronectin szinten, egy rövid méhnyak, valamint a korábbi koraszülés találtak (145), hogy erősebb predictors a koraszülés. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a bakteriális vaginosis összefüggésbe hozható a magzati fibronektin szint emelkedésével (146). Így jelenleg az emelkedett nyaki magzati fibronektin szint a koraszülés egyik legerősebb előrejelzője, és szorosan kapcsolódik az intrauterin fertőzés jelenlétéhez.