Pharmacologie: Le Tramadol est un composé analgésique à action centrale. Au moins 2 mécanismes complémentaires semblent applicables, la liaison du métabolite parent et du métabolite M1 aux récepteurs mu-opioïdes et une faible inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine.
Le paracétamol est un autre analgésique à action centrale. Le site exact et le mécanisme de son action analgésique ne sont pas clairement définis.
Lorsqu’elle est évaluée dans un modèle animal standard, la combinaison du tramadol et du paracétamol a montré un effet synergique.
Pharmacocinétique: Généralités: Le tramadol est administré sous forme de racémate et les formes (-) et (+) du tramadol et du M1 sont détectées dans la circulation. La pharmacocinétique du tramadol plasmatique et du paracétamol après administration orale de 1 comprimé d’Ultracet est présentée dans le tableau. Le tramadol a une absorption plus lente et une demi-vie plus longue par rapport au paracétamol. (Voir tableau.)
Après une dose orale unique de 1 comprimé combiné tramadol / paracétamol (37,5 mg / 325 mg), les concentrations plasmatiques maximales de 64,3 / 55,5 ng / mL et de 4,2 mcg / mL (paracétamol) sont atteintes après 1,8 heure et 0.9 heures (paracétamol), respectivement. Les demi-vies moyennes d’élimination (t½) sont de 5,1/4,7 heures et de 2,5 heures (paracétamol).
Les études pharmacocinétiques à dose unique et multiple d’Ultracet chez des volontaires n’ont montré aucune interaction médicamenteuse significative entre le tramadol et le paracétamol.
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Absorption: Le Tramadol HCl a une biodisponibilité absolue moyenne d’environ 75% après administration d’une dose orale unique de 100 mg de comprimés de tramadol. La concentration plasmatique maximale moyenne de tramadol racémique et de M1 après administration de 2 comprimés d’Ultracet se produit environ 2 et 3 heures, respectivement, après la dose chez les adultes en bonne santé.
L’absorption orale du paracétamol après administration d’Ultracet est rapide et presque complète et se produit principalement dans l’intestin grêle. Les concentrations plasmatiques maximales de paracétamol se produisent dans les 1 heure et ne sont pas affectées par la co-administration avec le tramadol.
Effets alimentaires: L’administration orale d’Ultracet avec de la nourriture n’a aucun effet significatif sur la concentration plasmatique maximale ou l’étendue de l’absorption du tramadol ou du paracétamol, de sorte qu’Ultracet peut être pris indépendamment de l’heure des repas.
Distribution: Le volume de distribution du tramadol était de 2,6 et 2,9 L / kg chez les sujets masculins et féminins, respectivement, après une dose IV de 100 mg. La liaison du tramadol aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 20%.
Le paracétamol semble être largement distribué dans la plupart des tissus corporels, à l’exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d’environ 0,9 L/kg.
Une portion relativement faible (~20%) de paracétamol est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme: Les profils de concentration plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 mesurés après l’administration d’Ultracet chez des volontaires n’ont montré aucun changement significatif par rapport à l’administration du tramadol seul.
Environ 30% de la dose est excrétée dans l’urine sous forme inchangée, tandis que 60% de la dose est excrétée sous forme de métabolites. Les principales voies métaboliques semblent être la déméthylation N et O et la glucuronidation ou la sulfatation dans le foie. Le tramadol est largement métabolisé par un certain nombre de voies, y compris le CYP2D6.
Le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie par une cinétique du premier ordre et implique 3 voies distinctes principales: La conjugaison avec le glucuronide; la conjugaison avec le sulfate; et l’oxydation via la voie enzymatique du cytochrome P-450.
Élimination: Le tramadol et ses métabolites sont éliminés principalement par le rein. Les demi-vies d’élimination plasmatique du tramadol racémique et du M1 sont respectivement d’environ 6 et 7 heures. La demi-vie d’élimination plasmatique du tramadol racémique est passée d’environ 6 à 7 heures après administration multiple d’Ultracet.
La demi-vie du paracétamol est d’environ 2 à 3 heures chez l’adulte. Il est un peu plus court chez les enfants et un peu plus long chez les nouveau-nés et chez les patients cirrhotiques. Le paracétamol est éliminé du corps principalement par la formation de conjugués glucuronide et sulfate d’une manière dose-dépendante. Moins de 9% du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans l’urine.
Toxicologie: Données de sécurité précliniques: Association Tramadol / Paracétamol: Il n’y a pas d’études animales ou de laboratoire sur le produit combiné (tramadol et paracétamol) pour évaluer la carcinogenèse, la mutagénèse ou l’altération de la fertilité.
Aucun effet tératogène lié au médicament n’a été observé chez la descendance de rats traités par voie orale avec l’association de tramadol et de paracétamol. L’association tramadol/paracétamol s’est avérée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat à une dose toxique pour la mère (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol) 8,3 fois la dose maximale chez l’humain, mais n’était pas tératogène à ce niveau de dose. La toxicité embryonnaire et fœtale consistait en une diminution du poids fœtal et une augmentation des côtes surnuméraires. Des doses plus faibles et moins sévères de toxicité maternelle (10/87 et 25/217 mg / kg de tramadol / paracétamol) n’ont pas produit de toxicité embryonnaire ou fœtale.
Cancérogénicité / Mutagénicité: Tramadol HCl: Une augmentation légère mais statistiquement significative de 2 tumeurs murines courantes, pulmonaires et hépatiques, a été observée dans une étude de cancérogénicité chez la souris, en particulier chez des souris âgées (administration orale jusqu’à 30 mg / kg pendant environ 2 ans, bien que l’étude n’ait pas été réalisée avec la dose maximale tolérée). On ne croit pas que cette découverte suggère un risque chez l’homme. Une étude de cancérogénicité chez le rat n’a pas permis de trouver une telle conclusion.
Le tramadol n’était pas mutagène dans les essais suivants: Test d’activation microsomale d’Ames Salmonella, test de cellules de mammifères CHO/ HPRT, test de lymphome de souris (en l’absence d’activation métabolique), tests de mutation létale dominante chez la souris, test d’aberration chromosomique chez le hamster chinois et tests de micronoyaux de moelle osseuse chez la souris et le hamster chinois.
Des résultats faiblement mutagènes se sont produits en présence d’une activation métabolique dans le test de lymphome de souris et le test du micronoyau chez le rat. Dans l’ensemble, le poids des preuves de ces tests indique que le tramadol ne présente pas de risque génotoxique pour l’homme.
Altération de la fertilité / Effet sur la reproduction: Aucun effet sur la fertilité n’a été observé pour le tramadol à des doses orales allant jusqu’à 50 mg / kg chez les rats mâles et 75 mg / kg chez les rats femelles.
Le tramadol a été évalué dans des études péri- et postnatales chez le rat. La descendance des mères recevant des doses orales (gavage) de ≥50 mg/kg avait une diminution de poids et la survie des petits était diminuée au début de la lactation à 80 mg/ kg (6 à 10 fois la dose maximale chez l’homme). Aucune toxicité n’a été observée pour la descendance des mères recevant 8, 10, 20, 25 ou 40 mg/kg. La toxicité maternelle a été observée à toutes les doses de tramadol dans cette étude, mais les effets sur la descendance n’ont été évidents qu’à des doses plus élevées où la toxicité maternelle était plus sévère.