Examen de l’anatomie rénale et des Systèmes de transport rénal
Étant donné que la connaissance de l’anatomie rénale et des systèmes de transport des cellules épithéliales rénales est une condition préalable à la compréhension de la façon dont les médicaments affectent la fonction excrétrice rénale, il est utile d’examiner ces aspects de la physiologie rénale avant d’aborder le sujet de la pharmacologie rénale. Pour plus d’informations sur la biologie rénale de base, veuillez consulter les articles Circulation rénale; Barrière de Filtration glomérulaire: De la Biologie Moléculaire aux Mécanismes de Régulation; La Base moléculaire de l’excrétion rénale de potassium.
Pour une substance donnée, la capacité de faire correspondre la consommation et le taux de production avec le taux d’élimination est essentielle pour maintenir la composition des fluides corporels dans des limites strictes et, par conséquent, est d’une importance cruciale pour la survie. Le rôle du rein dans cette tâche est primordial. Les filtres rénaux, par un processus appelé filtration glomérulaire, d’énormes quantités d’eau et de solutés dissous, réabsorbent la majeure partie de ce qui est filtré, mais laissent derrière eux et sécrètent dans le compartiment urinaire juste la bonne quantité de chaque substance pour maintenir l’homéostasie. Chez les jeunes adultes en bonne santé, les deux reins produisent ensemble environ 120 ml min-1 de filtrat (qui est le taux de filtration glomérulaire normal (DFG)); cependant, seulement environ 1 ml min-1 d’urine est excrété. Ainsi, plus de 99% du volume de filtrat est réabsorbé. Ce processus est énergivore; en conséquence, malgré le fait que les reins ne représentent que 0,5% du poids corporel, ils consomment 7% de l’apport total en oxygène du corps.
Le sang à traiter par les unités de filtration du rein est délivré à chaque rein par une artère rénale principale qui se ramifie en artères segmentaires qui se ramifient en artères interlobaires. À la frontière de la moelle rénale (partie interne du rein) et du cortex (partie externe du rein), les artères interlobaires se courbent pour former des artères arquées, qui à leur tour poussent des branches perpendiculaires appelées artères interlobulaires. Les artères interlobulaires pénètrent dans le cortex rénal et fournissent du sang aux artérioles afférentes. Le néphron est la structure formant l’urine du rein (un rein humain contient environ un million de néphrons) et se compose d’un corpuscule rénal (contenant le glomérule) relié à une structure tubulaire étendue (Figure 1, panneau central). Une seule artériole afférente pénètre dans chaque glomérule et se ramifie pour former les capillaires glomérulaires (Figure 2). Ces branches se recombinent ensuite pour former l’artériole efférente, qui transporte le sang hors du glomérule (Figure 2). Les artérioles efférentes se ramifient ensuite en capillaires péritubulaires qui entourent les structures tubulaires du cortex rénal ou descendent dans la moelle pour former le vasa recta, qui fournit du sang aux capillaires médullaires.
Figure 1. L’illustration résume les principales structures du néphron et où et comment les diurétiques influencent la fonction du néphron.
Figure 2. Le corpuscule rénal contient un faisceau de capillaires appelé glomérule. Le glomérule reçoit le sang via une artériole afférente et le sang sort du glomérule via l’artériole efférente. L’ultrafiltrat est forcé à travers les capillaires glomérulaires du glomérule dans l’espace de Bowman et pénètre dans le tubule proximal pour un traitement ultime afin de produire de l’urine.
Dans les capillaires glomérulaires, l’eau plasmatique est forcée par une pression hydrostatique à travers un ultrafiltre constitué de trois composants en série – des cellules endothéliales fenêtrées, une membrane basale non cellulaire et des diaphragmes fendus formés par des cellules épithéliales spéciales appelées podocytes qui entourent étroitement les capillaires glomérulaires. Le diamètre moyen « opérationnel » du « pore » glomérulaire est d’environ 4 nm. Par conséquent, les molécules de diamètre effectif > 4 nm sont de plus en plus retenues à mesure que le diamètre effectif de la molécule augmente. Ainsi, les atomes et les molécules de bas poids moléculaire passent avec de l’eau filtrée dans l’espace de Bowman (Figure 2); alors que, dans un rein sain, les éléments cellulaires et les macromolécules de haut poids moléculaire dans le sang sont principalement exclus du compartiment urinaire par le filtre. Ainsi, le fluide filtré est appelé ultrafiltrat.
Une fois formé, l’ultrafiltrat s’écoule dans le tubule proximal (PT), qui est contigu à l’espace de Bowman (Figure 2). Le PT emprunte un chemin alambiqué dans le cortex rénal jusqu’à former finalement une partie droite qui pénètre dans la moelle rénale (Figure 1, panneau du milieu). Le PT est responsable de la majeure partie de la réabsorption, par exemple, environ 65% du Na + filtré est réabsorbé ici; comme le PT est très perméable à l’eau, l’eau est réabsorbée avec les électrolytes.
Ensuite, le PT change de morphologie et forme le membre mince descendant (DTL). Le DTL plonge profondément dans la moelle et fait un virage en épingle à cheveux pour devenir le membre mince ascendant (ATL). Dans la moelle rénale, l’ATL change de morphologie pour devenir le membre ascendant épais (TAL) (Figure 1, panneau du milieu). Ensemble, la partie droite du PT avec le DTL, l’ATL et le TAL forme une structure en forme de U appelée boucle de Henle. Le TAL a une grande capacité de réabsorption et est responsable de la capture d’environ 25% du Na + filtré.
Il est important de noter que le TAL passe entre les artérioles afférentes et efférentes, ce qui positionne idéalement le TAL pour envoyer des signaux chimiques à l’artériole afférente du même néphron (Figures 1 et 2, panneau du milieu). À cet égard, une plaque de cellules épithéliales spécialisées dans la TAL, appelée macula densa, surveille la concentration de NaCl sortant de la boucle de Henle. Si cette concentration dépasse les limites, la macula densa envoie des signaux chimiques à l’artériole afférente. Ces signaux contractent l’artériole afférente, ce qui réduit la pression hydrostatique dans le glomérule correspondant et réduit ainsi la charge d’ultrafiltrat que le néphron doit traiter. Ce mécanisme homéostatique est appelé rétroaction tubuloglomérulaire (TGF). En plus du TGF, la macula densa régule la libération de rénine par les cellules juxtaglomérulaires qui résident dans la paroi des artérioles afférentes (Figure 2). Des augmentations et des diminutions de l’administration de NaCl à la macula densa inhibent et stimulent respectivement la libération de rénine. La rénine agit sur l’angiotensinogène pour générer l’angiotensine I; et l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) transforme l’angiotensine I en angiotensine II. Comme l’angiotensine II a des effets de grande envergure sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux autonome et rénal, le mécanisme de la macula densa peut affecter profondément l’homéostasie.
Juste distal de la macula densa, le tubule change à nouveau de morphologie pour former le tubule alambiqué distal (DCT) (Figure 1, panneau du milieu). Comme pour le TAL, le DCT transporte activement le NaCl mais n’est pas perméable à l’eau. Cela permet à la fois au TAL et au DCT de produire une urine diluée. Les DCT de différents néphrons se vident dans le système de conduit collecteur via des tubules de connexion (Figure 1, panneau central). Grâce à un jeu de mécanismes complexes, les conduits de collecte permettent une modulation précise de la composition et du volume de l’ultrafiltrat. C’est ici que l’aldostérone (un stéroïde surrénalien) et la vasopressine (également appelée hormone antidiurétique) régulent respectivement l’excrétion d’électrolyte et d’eau.
Les cellules épithéliales tapissant les tubules du néphron ont une membrane apicale (en contact avec le liquide tubulaire) et une membrane basolatérale (en contact avec le liquide interstitiel) (Figure 2). La membrane apicale présente des microvillosités (Figure 2) qui, ensemble, sont appelées « bordure de brosse « .’La bordure en brosse augmente énormément la surface de réabsorption de l’ultrafiltrat. Le processus de réabsorption est initié par la Na+, K+–ATPase (également appelée pompe Na+) dans la membrane basolatérale qui hydrolyse l’adénosine 5′-triphosphate (ATP) et utilise cette énergie chimique pour transporter Na+ dans l’espace interstitiel et simultanément K+ dans la cellule. Cela crée un gradient électrochimique dirigé vers l’intérieur pour le Na + à travers la membrane cellulaire, et la plupart des transports par le rein sont, directement ou indirectement, alimentés par ce gradient. À cet égard, l’énergie dans le gradient Na + est exploitée par divers mécanismes, par exemple par des transporteurs apicaux qui transportent des solutés dans la lumière tubulaire contre leurs gradients électrochimiques dans les cellules épithéliales rénales. Ces cotransporteurs sont appelés symporteurs et le processus s’appelle symport ou cotransport. Des exemples importants incluent les symporteurs qui cotransportent le Na+ avec le glucose, le Na+ avec le H2PO4-, le Na+ avec les acides aminés, le Na+ avec le Cl− et le Na+ avec le K+ et le Cl−. Les symporteurs médient ainsi le mouvement des solutés Na+ et cotransportés hors de la lumière tubulaire dans la cellule. En plus des symporteurs, les membranes apicales peuvent exprimer des contre-transporteurs, appelés anti-transporteurs, qui transportent le Na + dans la cellule tout en déplaçant simultanément les solutés ciblés dans la lumière tubulaire pour l’excrétion (un processus connu sous le nom de contre-transport ou anti-port). Un excellent exemple serait l’échangeur Na+–H+ (NHE), dont il existe plusieurs isoformes. Enfin, le gradient Na+ vers l’intérieur peut être directement exploité par des canaux Na+ épithéliaux apicaux (ENAC), qui permettent la diffusion vers l’intérieur du Na+ luminal dans les cellules épithéliales. Une fois à l’intérieur de la cellule, le Na+ réabsorbé sort de la membrane basolatérale dans l’espace interstitiel. Cela aussi est entraîné principalement par des pompes Na +, mais peut également impliquer d’autres types de systèmes de transport en fonction du segment de néphron; par exemple dans le PT, le cotransporteur basolatéral de bicarbonate de sodium (NBC) participe.
Les symporteurs liés au Na+ dans les membranes apicales augmentent les concentrations intracellulaires de leurs co-substrats dans les cellules épithéliales rénales. Si ces co-substrats sont perméables à la membrane, ils diffusent simplement à travers la membrane basolatérale dans l’espace interstitiel. Si ce n’est pas le cas, leur mouvement dans l’espace interstitiel se produit via un transport médiatisé qui peut impliquer des symporteurs, des antiporteurs, des uniporteurs spécifiques (transporte la substance sans partenaire) ou des canaux.
Au fur et à mesure que le Na+ et d’autres solutés s’accumulent dans l’espace interstitiel, un gradient de pression osmotique se forme à travers la cellule épithéliale et, comme certaines cellules épithéliales sont perméables à l’eau, l’eau peut diffuser à travers la cellule dans le compartiment interstitiel (voie transcellulaire). À cet égard, l’eau se déplace à travers des canaux d’eau spécifiques (aquaporines – dont il existe de nombreux types) situés à la fois dans les membranes cellulaires apicales et basolatérales. De plus, dans certains segments de néphron, l’eau peut diffuser entre les cellules épithéliales (voie paracellulaire). Lorsque l’eau diffuse de la lumière tubulaire dans le compartiment interstitiel, la concentration d’autres solutés restant dans le fluide tubulaire augmente. Cela fournit alors un gradient pour que ces substances diffusent dans l’espace interstitiel. Encore une fois, cela peut se produire à la fois par les voies transcellulaires (diffusion simple, symporteurs, antiporteurs, uniporteurs et canaux) et paracellulaires; cependant, certains solutés (par exemple, la créatinine) ne peuvent pas négocier les voies transcellulaires ou paracellulaires et sont donc retenus dans la lumière tubulaire et excrétés dans l’urine. Enfin, l’accumulation d’eau et de solutés dans le compartiment interstitiel augmente la pression hydrostatique interstitielle, qui entraîne le matériau réabsorbé dans les capillaires péritubulaires pour être récupéré par le corps. Pour un examen plus détaillé de l’anatomie et de la physiologie rénales, voir Reilly et Jackson (2011).