Mader est née en 1977 à Cambridge, en Angleterre. Elle a travaillé comme mannequin à New York pendant un an, apparaissant dans des publicités pour L’Oréal, Colgate et Wella Hair. Elle a commencé sa carrière à la télévision dans les feuilletons de jour d’ABC All My Children en tant que Morgan Gordon et One Life to Live en tant que Margaret Cochran. Elle est également apparue dans le feuilleton Guiding Light en 2003.
Mader a fait de nombreuses apparitions dans des émissions de télévision. En 2006, elle a eu un rôle régulier de la série de l’éphémère drame juridique Fox Justice. En 2008, Mader a commencé à jouer le rôle de l’anthropologue Charlotte Lewis dans la série Lost sur ABC. Elle est apparue dans la série de 2008 à 2009 et dans deux épisodes en 2010. En 2011, elle a eu un rôle récurrent dans No Ordinary Family, et en 2012, elle a fait une apparition dans la série de science-fiction Fringe de la Fox en tant que Jessica Holt. Toujours en 2012, Mader a joué dans la série comique de courte durée d’ABC Work It.
En juin 2013, Mader fait ses débuts sur scène dans le rôle de Barrie dans la comédie en un acte The Third Date au Hollywood Fringe Festival.
En décembre 2013, Mader a été choisie pour incarner la Méchante Sorcière de l’Ouest, un nouvel antagoniste pour la deuxième moitié de la troisième saison de Once Upon a Time. Elle a également fait des apparitions pendant la seconde moitié de la quatrième saison et a ensuite été promue régulière de la série pour les cinquième et sixième saisons. En mai 2017, Mader a annoncé qu’elle ne reviendrait pas pour la septième saison de l’émission en raison d’une décision créative des showrunners. Cependant, en septembre 2017, il a été annoncé que Mader reprendrait son rôle de Zelena à titre récurrent pour la seconde moitié de la septième saison. En tout, elle a fait sept apparitions dans la septième saison, y compris la finale de la série « Leaving Storybrooke ».
En mai 2020, pendant le confinement lié à la COVID-19 en Californie, Mader a créé la série d’interviews » At Home with Sean and Bex » sur YouTube avec Sean Maguire, co-star de Once Upon a Time.