Comme mentionné ci-dessus, les ARS agissent comme régulateurs et molécules de signalisation dans le développement des cellules immunitaires. Il n’est pas difficile d’imaginer que les SRA fonctionnent également comme des molécules pléiotropes qui régulent divers processus biologiques dans les maladies immunitaires telles que les maladies auto-immunes, les maladies infectieuses et l’immunité tumorale.
ARSS et maladies auto-immunes
Il est bien connu que les ARSS sont souvent impliqués dans le développement de la TASS en tant qu’autoantigènes spécifiques. Cette maladie est un groupe hétérogène de maladies auto-immunes caractérisées par une maladie pulmonaire interstitielle (ILD), une myosite, des mains de mécanicien, un phénomène de Raynaud et une arthritise61. Jusqu’à présent, il existe principalement huit auto-anticorps anti-ARS, dont l’anti-histidyle (anti-Jo-1), l’anti-alanyle (anti-PL-12), l’anti-thréonyle (anti-PL-7), l’anti-asparaginyle (anti-KS), l’anti-glycyle (anti-EJ), l’anti-phénylalanyle (anti-Zo), l’anti-tyrosyle (anti-Ha) et l’anti-isoleucyle (anti-OJ) dans ASSD62,63. Parmi eux, l’anticorps anti-Jo-1 est le plus courant. Une étude antérieure de Stone et al.64 ont constaté que les niveaux d’autoanticorps anti-Jo-1 étaient modestement corrélés avec l’activité de la myopathie inflammatoire idiopathique. De manière frappante, la spécificité de l’autoanticorps anti-ARS était liée aux caractéristiques cliniques, à la gravité de la maladie et même à la survie des patients ASSD65,66, 67, 68. Hamaguchi et coll.69 a découvert que les auto-anticorps anti-ARS s’excluaient généralement mutuellement, ce qui signifie que deux anticorps ou plus apparaissaient rarement chez le même patient ASSD. Plus important encore, ils ont constaté que le diagnostic clinique de l’anti-Jo-1, de l’anti-EJ et de l’anti-PL-7 était principalement une polymyosite ou une dermatomyosite; le diagnostic clinique de l’anti-PL-12 était principalement une dermatomyosite amyopathique ou une ILD; et le diagnostic clinique d’anti-KS et d’anti-OJ était principalement ILD. Pendant ce temps, les patients avec des auto-anticorps anti-PL-7, anti-EJ et anti-Jo-1 développeraient une myosite plus tard s’ils ne présentaient une ILD qu’au moment de l’apparition. Par rapport aux patients sans anti-PL-7, les patients chinois avec anti-PL-7 étaient plus susceptibles de développer une ILD rapidement progressive et leur taux de survie diminuait plus rapidement au stade précoce du suivi à long terme70. De plus, en analysant le test de rang log et le rapport de risques proportionnels de Cox, les chercheurs ont démontré que les patients auto-anticorps non-Jo-1 avaient une survie plus mauvaise que les patients positifs à Jo-171.
En effet, des recherches successives ont tenté de définir la relation entre les autoantigènes de l’ARS et les réponses immunitaires innées et adaptatives (Fig. 2). Howard et coll. a révélé que l’histidyl-ARNt synthétase (HISR) et les ASNR pouvaient agir comme chimioattracteurs pour les leucocytes, alors que d’autres SRA sans activité antigénique n’avaient pas d’activité chimiotactique similaire72. Plus précisément, ces deux myosite autoantigènes induisent sélectivement la migration des lymphocytes, des monocytes activés et des CD immatures. De plus, les HISR ont induit la migration des cellules transfectées par le récepteur de la chimiokine CC 5 (CCR5), tandis que les ASNR ont induit la migration des cellules transfectées par le CCR3. Récemment, il a été démontré que le domaine d’extension N-terminal unique des ASNR humains est associé à l’activité chimiotactique médiée par CCR373. Fernandez et coll.74 ont observé que les RIS recombinants provoquaient une myosite chez la souris par l’intermédiaire de TLR dépendantes du gène de réponse primaire à différenciation myéloïde multiple 88 (MyD88). C’est-à-dire que les souris TLR2 et TLR4 à double knockout stimulées par HisRS ont montré une réduction significative de l’inflammation musculaire, tandis que les souris TLR2 et TLR4 à simple knockout présentaient toujours une infiltration lymphocytaire du tissu musculaire. Les cellules tueuses naturelles (NK) de patients atteints de TSA présentaient une caractérisation phénotypique anormale, telle qu’une expression accrue du récepteur inhibiteur Ig-like transcript 2 (ILT2) et du récepteur CD57 lié à la différenciation, ainsi qu’une diminution de l’expression du récepteur activateur NKp3075. Pendant ce temps, la synthèse de l’IFN-γ dans les cellules NK stimulantes de l’IL-12 et de l’IL-18 était significativement altérée, indiquant que la fonction cellulaire était également anormale. Notamment, les infiltrations de cellules NK dans les tissus pulmonaires des patients ASSD étaient denses et diffuses. Ces résultats suggèrent que les cellules NK peuvent contribuer au développement et à la progression de la TSA.
Rôles des ARSs dans le développement d’ASSD.
Ascherman et al.76 a soutenu que les cellules présentatrices d’antigènes dérivées de PBMC (APC) et les CD ont médié la prolifération des lymphocytes T du sang périphérique déclenchée par le Jo-1 humain sur toute la longueur, mais que seuls les CD ont soutenu les réponses prolifératives au fragment Jo-176. Plus profondément, cette prolifération de lymphocytes T s’est avérée être dépendante du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II, indiquant la présence de réponses de lymphocytes T spécifiques à Jo-1 chez les patients atteints de polymyosite positive à Jo-1. En analysant les réponses anticorps précoces induites par le Jo-1 humain ou murin, les chercheurs ont constaté que les réponses des lymphocytes B et des lymphocytes T à l’immunisation du Jo-1 présentaient des caractéristiques significatives en fonction de l’espèce77. Il est à noter que le Jo-1 murin a induit des lymphocytes B et T autoréactifs ciblant ses propres épitopes, et la propagation de l’épitope s’est produite uniformément 8 semaines après l’immunisation unique, suggérant que l’auto-anticorps Jo-1 était capable de conduire une réponse immunitaire soutenue. Lorsque les PBMC et les cellules du liquide de lavage broncho-alvéolaire (BALF) de patients atteints de TASS ont été stimulées avec des HisRS ou un peptide dérivé d’HisRS (HisRS11-23), l’expression de CD40L dans les cellules T CD4+ des compartiments correspondants a été régulée à la hausse78. Par rapport aux PBMC, les lymphocytes T CD4+ BALF ont montré un phénotype Th1 remarquable après stimulation, tel que la production de plus d’IFN-γ et d’IL-2, indiquant la présence de lymphocytes T CD4 + spécifiques à l’HisRS dans le sang et les poumons des patients atteints de TASS.
En plus de ces réponses auto-immunes possibles, le système immunitaire des patients atteints de TSA présente également d’autres anomalies. Des études récentes ont montré que la fréquence des lymphocytes B mémoire CD19 + CD27 + dans le sang périphérique de patients atteints de TSA avec anti-Jo-1 était diminuée, tandis que la fréquence des lymphocytes B naïfs de CD19 + CD27 était augmentée79. De plus, des lymphocytes B de mémoire CD20 + CD27 + infiltrants étaient présents dans le muscle des patients anti-Jo-1, indiquant que l’homéostasie des lymphocytes B était altérée dans la TASS. Par rapport aux patients Jo-1-négatifs, les patients Jo-1-positifs ont montré un profil Fc-glycane avec des glycanes moins divisés et afucosylés, ce qui a été encore amélioré dans l’IgG80 auto-immune anti-Jo-1. Il est important de noter que les caractéristiques du profil Fc-glycane étaient corrélées avec certaines informations cliniques et diagnostiques des patients, suggérant que les IgG Fc-glycanes spécifiques pourraient être responsables de la pathogénicité des autoanticorps anti-Jo-1.
Il est intéressant de noter que les SRA étaient également déréglées dans d’autres maladies auto-immunes, notamment la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, la thrombocytopénie immunitaire et le lupus érythémateux disséminé 81,82,83,84. Par exemple, Narasimhan et al.85 a tenté de prédire l’expression génique synoviale en analysant les caractéristiques des profils métabolomiques sériques des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Ils ont observé que le métabolisme sérine/glycine et la biosynthèse de l’aminoacyl-ARNt étaient liés aux signatures des cellules TNF-α / CD3E et B / plasma, indiquant que ces voies pourraient être impliquées dans la régulation des fonctions lymphocytaires dans la synovie rhumatoïde. En général, l’indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) et la WRS sont responsables du métabolisme et de l’utilisation du tryptophane, respectivement, et jouent un rôle important dans la régulation immunitaire86. Le rapport entre la kynurénine sérique et le tryptophane a été augmenté chez les patients atteints de la maladie de Graves par rapport aux témoins sains87. D’autres études ont montré que l’expression de l’IDO dans les lymphocytes B et les CD était plus élevée que celle des témoins sains, mais pas dans les lymphocytes T CD4 +. En revanche, l’expression de WRS dans les lymphocytes T CD4+ était plus élevée que dans les témoins sains, mais pas dans les lymphocytes B et les CD. Les niveaux élevés de SMR dans les cellules T CD4+ ont aboli l’immunosuppression induite par l’IDO des CD, qui pourrait être liée à la pathogenèse de la maladie de Graves.
SRAS et maladies infectieuses
SRAS dans l’infection virale
Il est intéressant de noter que les SRAS sont devenues des acteurs importants dans diverses infections virales (Fig. 3). Le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) est un défaut acquis de l’immunité cellulaire associé à une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Bien que cette maladie puisse être traitée, elle n’a aucun remède et a un impact majeur sur la santé. Par conséquent, la prévention de l’infection par le VIH est très importante88. Au cours de l’assemblage du VIH-1, la cellule hôte tRNALys,3 en tant qu’amorce pour la transcription inverse a été conditionnée sélectivement dans le virion par une interaction spécifique avec le KRS humain, ainsi que la polyprotéine virale de Gag et le précurseur de gagpol89,90, 91, 92 (Fig. 3 bis). Il est frappant de constater que d’autres SRA n’ont pas été détectées dans le VIH-1, ce qui suggère que les KRS pourraient être spécifiquement incorporés dans les particules virales89,93. Récemment, Duchon et coll.94 a observé que l’infection par le VIH-1 déclenchait la libération de KRS par le MSC pour former un pool libre de KRS, ce qui pourrait être dû à la phosphorylation spécifique de S207 dans le KRS (Fig. 3 bis). Dans le même temps, les chercheurs ont constaté que le KRS libéré était partiellement transporté vers le noyau. Fait intéressant, le blocage de cette voie par l’ajout d’un inhibiteur MAPK / kinases régulées par les signaux extracellulaires (MEK) dans les cellules productrices de VIH-1 pourrait réduire l’infectiosité des virions de descendance, suggérant que le VIH-1 utilisait un MSC dynamique pour améliorer sa propre réplication.
une infection par le VIH-1 déclenche la libération de KRS par le MSC pour former un pool libre de KRS, puis le KRS libéré est partiellement transporté vers le noyau. Le blocage de cette voie par l’ajout d’inhibiteur de MEK réduit l’infectiosité des virions descendants. En outre, KRS se lie à un élément de type ARNt situé près du site de liaison de l’amorce dans l’ARN génomique du VIH-1, facilitant ainsi le recuit efficace de tRNALys, 3 en ARN viral avant la transcription inverse. De plus, la cellule hôte tRNALys interagit avec le KRS humain, la polyprotéine de Gag et le précurseur de GagPol pour former un complexe d’emballage lors de l’assemblage du VIH-1. b L’infection virale induit spécifiquement la phosphorylation des EPE à Ser990, ce qui conduit par la suite à la dissociation des EPE du MSC. Les EPR dissociés interagissent avec le PCBP2 et bloquent l’ubiquitination des MAVS médiés par le PCBP2, ce qui inhibe la réplication virale.
En fait, l’incorporation de tRNALys dans le virion était étroitement liée à son interaction avec KRS95. Lorsque le KRS dans les cellules infectées a été spécifiquement inhibé, le virus résultant a montré un empaquetage réduit de tRNALys et un recuit de tRNALys,3 en ARN viral. En particulier, l’incorporation de tRNALys dépendait de la capacité de KRS à se lier à tRNALys, plutôt que de sa capacité à aminoacyler tRNALys96. De plus, KRS se lie à un élément de type ARNt situé près du site de liaison de l’amorce dans l’ARN génomique du VIH-1, facilitant ainsi le recuit efficace de tRNALys,3 en ARN viral avant la transcription97,98,99 inverse (Fig. 3 bis). Dans l’ensemble, ces études élucident fortement que le KRS joue un rôle majeur dans l’assemblage du VIH-1.
De plus, Clarke et coll.100 a comparé l’expression des gènes cellulaires après une infection cérébrale par le virus de l’encéphalite japonaise (VJE) et le virus du Nil occidental (VNO) (deux virus responsables de la maladie du système nerveux central) et le réovirus (un virus neurotrope non apparenté) par analyse de microréseaux. Dans les cerveaux infectés par les trois virus, de nombreux gènes étaient régulés à la hausse, tels que les gènes liés à l’inflammation, à la signalisation IFN et au système immunitaire, tandis que les gènes liés à la signalisation du glutamate étaient régulés à la baisse. Notamment, 14 SRA ont été régulées à la hausse dans les cerveaux infectés par le VJE ou le VNO, alors qu’aucune de ces SRA n’a été régulée à la hausse après une infection à réovirus, ce qui suggère que les SRA pourraient être impliquées dans le développement d’une maladie du système nerveux central induite par le VJE ou le VNO. Un motif d’ARN à 32 nucléotides à l’extrémité 3′ du génome du coronavirus de gastro-entérite transmissible (TGEV) interagit avec les EPR de l’hôte et l’arginyl-ARNt synthétase (RRS) 101. Comme ce motif d’ARN présente une homologie élevée avec l’élément inhibiteur de la traduction activé par l’interféron gamma (DÉMARCHE), il peut se lier au complexe de DÉMARCHE et inhiber la traduction d’un ARNm chimérique comprenant le motif d’ARN. Les cellules infectées par le VTG hébergeant des mutations dans le motif d’ARN à 32 nucléotides ont présenté une réponse immunitaire innée plus puissante médiée par la voie du gène 5 associé à la différenciation du mélanome (MDA5), indiquant que ce motif d’ARN inhibait peut-être la réponse immunitaire de l’hôte pendant l’infection par le VTG. Récemment, Lee et coll.102 a démontré que l’infection virale induisait spécifiquement la phosphorylation des EPR au Ser990, ce qui a ensuite conduit à la dissociation des EPR du MSC (Fig. 3b). Les EPR dissociés interagissaient avec la protéine de liaison à la poly (rC) 2 (PCBP2) et bloquaient l’ubiquitination de la protéine de signalisation antivirale mitochondriale médiée par la PCBP2 (MAVS), qui à son tour inhibait la réplication virale. De façon constante, les souris EPRS-haploïdes (Eprs+/−) présentaient une immunodéficience étendue, telle qu’une virémie plus sévère et une clairance virale retardée.
ARSs dans l’infection bactérienne
Des études protéomiques ont révélé que 26 protéines étaient exprimées de manière significativement différente entre les phases aiguë et de convalescence de l’infection par Vibrio cholerae o1103. Grâce à l’analyse de l’ontologie génique (GO), les chercheurs ont démontré que ces protéines exprimées de manière différentielle étaient principalement liées aux réponses immunitaires innées, à l’expression des cytokines et à l’apoptose. Fait intéressant, les niveaux de S100A8 et de WRS étaient plus élevés dans les cellules de la lamina propria au stade aigu du choléra, suggérant que ces deux protéines pourraient jouer un rôle important dans la réponse inflammatoire intestinale au stade précoce du choléra. Récemment, en analysant des ensembles de données intégrés sur le transcriptome et le métabolome, Duffy et al.104 a constaté que la progression de la tuberculose était associée à un profil immunométabolique, y compris les réseaux d’acylation du tryptophane, du cortisol, du glutathion et de l’ARNt. Après infection par divers agents pathogènes, tels que Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus et le virus respiratoire syncytial, les monocytes hôtes sécrètent rapidement WRS105. Les SMR sécrétées ont entraîné la production de cytokines dans les macrophages humains et murins et une augmentation des taux de CD40, CD80 et CD86 à la surface cellulaire, indiquant que les SMR pouvaient activer les macrophages. D’autres études ont montré que les SMR induisaient la production de chimiokines et la phagocytose en se liant au complexe TLR4- facteur de différenciation myéloïde 2 (MD2) sur les macrophages.
De plus, les toxines Shiga produites par Escherichia coli ont induit des KRS dans des cellules THP-1 différenciées de type macrophage pour se dissocier du MSC et être ensuite sécrétées dans l’espace extracellulaire 106. À leur tour, les KRS sécrétés pourraient favoriser la production de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules THP-1, telles que l’IL-8, l’IL-1β et le TNF-α. À la différence des toxines Shiga, les toxines acétyltransférases produites par Salmonella Enteritidis et Typhimurium ont inhibé la traduction dans les macrophages par acétylation des ARNT-aminoacyl, induisant ainsi la formation de persistance de Salmonella au cours de l’infection107. En conclusion, les SRA hôtes participent non seulement à l’assemblée sur le VIH, mais protègent également contre les infections bactériennes et virales en modulant les réponses immunitaires, ce qui indique que les SRA jouent un rôle important dans les maladies infectieuses.
ARSs et immunité tumorale
De manière frappante, les ARSs sont étroitement liés à l’immunité tumorale (Fig. 4). Les cellules cancéreuses de l’ovaire pouvaient sécréter des ThrRS en réponse au stress cellulaire, et les niveaux de ThrRS dans les échantillons de patients cancéreux étaient corrélés à l’avancement du stade de la maladie et au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) 108. Il était particulièrement intéressant de constater que le ThrRS était surexprimé dans les leucocytes infiltrants, y compris les neutrophiles et les plasmocytes, dans les tumeurs ovariennes. Ces données ont démontré que les THRR pouvaient manipuler le microenvironnement tumoral en régulant l’angiogenèse et les réponses des cellules immunitaires, affectant ainsi la progression tumorale. De manière analogue, une expression élevée de KRS peut être présente dans les cellules cancéreuses gastriques et leurs cellules inflammatoires infiltrantes, telles que les lymphocytes T CD4+, les macrophages / monocytes et / ou les neutrophiles 109. Parmi eux, les patients présentant une expression élevée de KRS dans les cellules cancéreuses étaient associés à une survie globale plus courte du cancer gastrique, tandis que les patients présentant une expression élevée de KRS dans les cellules inflammatoires étaient associés à une survie globale plus longue. De plus, les patients présentant une expression élevée de KRS dans les cellules cancéreuses accompagnée d’une expression faible ou nulle de KRS dans les cellules inflammatoires avaient des taux de survie significativement réduits. Visiblement, Kim et coll.110 a étudié systématiquement le mécanisme de sécrétion du KRS dans les cellules du carcinome colorectal (Fig. 4). Dans les cellules tumorales, un motif de liaison à la PDZ à l’extrémité C du KRS a été exposé en clivant la N-terminale par la caspase-8. Le motif de liaison PDZ exposé se lie à la synténine, ce qui favorise à son tour la dissociation du KRS du MSC et la sécrétion ultérieure dans l’espace extracellulaire sous forme d’exosomes. Les exosomes libérés pourraient induire la migration des macrophages et l’expression de diverses cytokines. Fait intéressant, les exosomes contenant des KRS très faibles avaient une activité immunostimulante plus forte que les KRS nus, et HSP90, un facteur immunostimulateur dans les exosomes, était positivement corrélé avec les KRS, indiquant que les KRS pourraient jouer un rôle synergique avec d’autres facteurs inflammatoires présents dans les exosomes. Les anthracyclines ont induit la translocation de la calréticuline (CRT) à la surface des cellules cancéreuses, entraînant la mort des cellules immunogéniques111. Kepp et coll.112 a constaté que le KRS était également translocalisé à la surface des cellules cancéreuses stimulées par des inducteurs de mort immunogènes et co-localisées avec le tube cathodique dans les radeaux lipidiques. De plus, la déplétion du KRS inhibait l’exposition au CRT, indiquant que le KRS était impliqué dans la translocation du CRT dans la mort des cellules cancéreuses immunogènes.
Dans les cellules tumorales, un motif de liaison PDZ à l’extrémité C du KRS est exposé en clivant la N-terminale par la caspase-8. Le motif de liaison PDZ exposé se lie à la synténine, ce qui favorise à son tour la dissociation du KRS du MSC et la sécrétion ultérieure dans l’espace extracellulaire sous forme d’exosomes. Les exosomes libérés induisent la migration des macrophages et l’expression de diverses cytokines. De plus, lors de la phosphorylation du résidu S207 de KRS dans les cellules cancéreuses du côlon, le KRS se dissocie du MSC et se transloque dans le noyau. Ensuite, le KRS nucléaire favorise la transcription du GAZ6 par MiTF et provoque ainsi la polarisation M2 des macrophages. Les macrophages M2 sécrètent le FGF2, le GROa et le M-CSF, qui peuvent non seulement activer les signaux intracellulaires dans les cellules cancéreuses, mais aussi favoriser la sécrétion de laminine par les CAF, entraînant un remodelage microenvironnmental et des métastases cancéreuses.
Une étude récente d’Adam et al.113 a découvert que les cellules cancéreuses pouvaient réguler à la hausse les SMR de deux manières différentes pour s’adapter au stress nutritionnel causé par la dégradation du tryptophane. D’une part, la déplétion du tryptophane causée par une expression élevée de l’indoléamine-2,3-dioxygénase-1 (IDO1) et de la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO2) dans les cellules du glioblastome LN229 a activé la kinase témoin générale non-dérépressible-2 (GCN2), entraînant la phosphorylation du facteur d’initiation de la traduction eucaryote 2α (eIF2a) et l’activation du facteur de transcription activant 4 ( ATF4), qui a encore régulé l’expression. D’autre part, les lymphocytes T infiltrant des tumeurs induisent conjointement l’expression d’IDO1 et de WRS dans le cancer du sein, le carcinome du côlon et le lymphome à cellules B en sécrétant l’IFN-γ. Lors de la phosphorylation du résidu S207 de KRS dans les cellules cancéreuses du côlon, la molécule KRS se dissocierait de MSC et se translocerait dans le nucléus114 (Fig. 4). Ensuite, le KRS nucléaire a favorisé la transcription 6 (GAS6) spécifique à l’arrêt de croissance par MiTF et a ainsi provoqué la polarisation M2 des macrophages. Les macrophages M2 sécrétaient de multiples facteurs solubles, tels que le facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2), l’oncogène α régulé par la croissance (GROa) et le facteur stimulant les colonies de macrophages, qui activaient non seulement les signaux intracellulaires dans les cellules cancéreuses, mais favorisaient également la sécrétion de laminines par les fibroblastes associés au cancer, entraînant un remodelage microenvironnmental et des métastases cancéreuses. De plus, les cellules tumorales pourraient libérer le SAF, un ligand apoptotique, qui a induit les macrophages à sécréter la glycyl-ARNt synthétase (GRS) 115. À son tour, le GRS sécrété se lie à la cadhérine-6 dans les cellules cancéreuses, améliorant ainsi l’activité de la phosphatase 2A (PP2A). Enfin, le PP2A activé a inhibé la signalisation ERK par déphosphorylation de l’ERK, supprimant ainsi la tumorigénèse. Dans l’ensemble, les ARS sont des participants actifs à l’immunité tumorale. D’une part, les cellules tumorales régulent les fonctions des cellules immunitaires en sécrétant des ARSs. D’autre part, les cellules immunitaires liées à la tumeur peuvent également sécréter des SRA, affectant ainsi le développement tumoral.